藥物臨床試驗期間安全性數(shù)據(jù)快速報告

1、藥物臨床試驗期間安全性數(shù)據(jù)快速報告常見問答版本號： 1.0 )藥品審評中心2019 年 4 月2018 年 1 月 25 日原國家食品藥品監(jiān)督管理總局發(fā)布了 關(guān)于適用國際人用藥品注冊技術(shù)協(xié)調(diào)會二級指導(dǎo)原則的 公告，要求“自 2018 年 5 月 1 日起，藥物臨床研究期間報 告嚴(yán)重且非預(yù)期的藥品不良反應(yīng)適用 E2A: 臨床安全數(shù)據(jù)的 管理：快速報告的定義和標(biāo)準(zhǔn) ：監(jiān)管活動醫(yī)學(xué)詞典 ()和 E2B ( R3 ): 臨床安全數(shù)據(jù)的管理： 個例安全報告?zhèn)鬏數(shù)臄?shù) 據(jù)元素 。”2018 年 4 月 27 日藥品審評中心發(fā)布了 藥物臨床試驗 期間安全性數(shù)據(jù)快速報告的標(biāo)準(zhǔn)和程序 ，進(jìn)一步明確了我 國藥物臨床

2、試驗期間非預(yù)期嚴(yán)重不良反應(yīng) ()快速報告的重 點內(nèi)容和報告途徑。本問答文件是在上述基礎(chǔ)上，對于我國藥物臨床試驗期 間安全性數(shù)據(jù)快速報告實施以來部分共性問題的統(tǒng)一解釋 和澄清，供申請人 / 參考和遵循。隨著快速報告工作的逐步完善，本問答文件后續(xù)也將不 斷進(jìn)行增補和更新， 在使用過程中， 需注意采用最新的版本目錄 快速報告的范圍 3 快速報告的時限 6 提 交 方式.7 關(guān) 于 購 買 第 三 方 服務(wù) 8 賬 戶申請 及 測試8 申 請 人 之 窗 與 格 式 文件9 E2B 數(shù) 據(jù) 元 素 相 關(guān) 要求 11 破 盲 與 陽 性 對 照 藥 、 安 慰 劑 報 告 問題 11 受 理 號 填寫

3、13詞典 14其它潛在嚴(yán)重安全性風(fēng)險信息 14咨詢途徑和方法 15快速報告的范圍Q1. 藥物臨床試驗期間安全性數(shù)據(jù)快速報告的標(biāo)準(zhǔn)和程序 （以下簡稱標(biāo)準(zhǔn) 和程序）中第一條“申請人獲準(zhǔn)開展藥物 （包括中藥、化藥及生物制品 ）臨床 試驗后，對于臨床試驗期間發(fā)生的所有與試驗藥物肯定相關(guān)或可疑的非預(yù) 期且嚴(yán)重的不良反應(yīng)都應(yīng)向國家藥品審評機構(gòu)進(jìn)行快速報告”。此處的藥物 包含范圍是什么？疫苗是否包含在內(nèi)？A1. 此處的藥物包含與注冊申請有關(guān)的中藥、化藥、生物制品。疫苗包含于生 物制品中，因此，疫苗臨床試驗也需按照上述標(biāo)準(zhǔn)與程序進(jìn)行可疑且 非預(yù)期嚴(yán)重不良反應(yīng)的快速報告。Q2. 疫苗臨床試驗，是否可以按照 20

4、14 年發(fā)布的疫苗臨床試驗嚴(yán)重不良事 件報告管理規(guī)定（試行） ，而不必執(zhí)行藥物臨床試驗期間安全性數(shù)據(jù)快 速報告的標(biāo)準(zhǔn)與程序？A2. 疫苗臨床試驗應(yīng)該執(zhí)行藥物臨床試驗期間安全性數(shù)據(jù)快速報告的標(biāo)準(zhǔn)與 程序。2014 年發(fā)布疫苗臨床試驗嚴(yán)重不良事件報告管理規(guī)定（試行） 時，我 國尚未加入，而目前我國已加入并成為管委會成員。 2018 年 1 月 25日原國家食品藥品監(jiān)督管理總局發(fā)布關(guān)于適用國際人用藥品注冊技術(shù)協(xié)調(diào)會二級指導(dǎo)原則的公告 （2018 年第 10 號）第二條明確規(guī)定，自 2018年5 月 1 日起，藥物臨床研究期間報告嚴(yán)重且非預(yù)期的藥品不良反應(yīng)適用E2A、M1、E2B （ R3）。E2A、

5、E2B相關(guān)技術(shù)要求，是目前通行的國際標(biāo) 準(zhǔn)化格式和要求，按照 E2A、 E2B 技術(shù)要求進(jìn)行快速報告，有利于安全性 信息在申請人與監(jiān)管機構(gòu)、監(jiān)管機構(gòu)與監(jiān)管機構(gòu)之間進(jìn)行更快速、高效的傳 遞，以便更加及時、有效地進(jìn)行風(fēng)險控制，保護(hù)受試者安全。Q3. “申請人獲準(zhǔn)開展藥物 （ 包括中藥、化藥及生物制品 ） 臨床試驗后，對于 臨床試驗期間發(fā)生的所有與試驗藥物肯定相關(guān)或可疑的非預(yù)期且嚴(yán)重的 不良反應(yīng)都應(yīng)向國家藥品審評機構(gòu)進(jìn)行快速報告”。此處的臨床試驗包含 范圍是什么？A3. 此處的臨床試驗包含與新藥（中藥、化藥、生物制品）注冊申請有關(guān)的I、U、川期臨床試驗，批件中有特別要求的W期臨床試驗，承諾性臨床試

6、驗，需要開展臨床試驗的已上市產(chǎn)品申請增加新的人群或新的適應(yīng)癥，以 及需要開展臨床試驗的已上市產(chǎn)品的重大改變 （如，新劑型， 新給藥途徑， 新生產(chǎn)工藝），等。批件中無特別要求的W期臨床試驗不按此要求報告，可按上市后相關(guān)要求 進(jìn)行報告。以上臨床試驗期間，申請人從其它來源獲得的與試驗藥物相關(guān)的非預(yù)期嚴(yán) 重不良反應(yīng)及其他潛在嚴(yán)重安全性風(fēng)險的信息也應(yīng)當(dāng)向國家藥品審評機構(gòu) 進(jìn)行快速報告。Q4. 2018 年 5 月 1 日前獲得臨床試驗批件，但目前尚未進(jìn)行的臨床試驗，是 否應(yīng)按標(biāo)準(zhǔn)與程序執(zhí)行？A4. 2018 年 5 月 1 日前獲得臨床試驗批件， 尚未開展臨床試驗或已開展部分臨 床試驗的，對于目前準(zhǔn)備進(jìn)

7、行、尚未實施的臨床試驗，均應(yīng)按此標(biāo)準(zhǔn)與 程序執(zhí)行。實施的標(biāo)志為首例受試者簽署知情同意書。Q5. 對于國際多中心臨床研究， “臨床試驗期間”快速報告是指從何時 開始到何時結(jié)束？是否從第一例中國受試者簽署知情同意書開始到最后 一例中國受試者隨訪結(jié)束？A5. 對于國際多中心臨床研究， “臨床試驗期間”快速報告是指從臨床試 驗批準(zhǔn)日期 /國家藥品審評機構(gòu)默示許可開始日期開始， 至全球最后一例受 試者隨訪結(jié)束日期。Q6. 根據(jù)藥物臨床試驗期間安全性數(shù)據(jù)快速報告標(biāo)準(zhǔn)和程序第十四條“申 請人從其它來源獲得的與試驗藥物相關(guān)的非預(yù)期嚴(yán)重不良反應(yīng)及其他潛 在嚴(yán)重安全性風(fēng)險的信息也應(yīng)當(dāng)向國家藥品審評機構(gòu)進(jìn)行快速報告

8、” 。 “從其它來源獲得的”是否包括自發(fā)報告？A6. 來源于自發(fā)報告的，可按上市后藥品相關(guān)要求進(jìn)行快速報告。Q7. 同一試驗藥物的不同臨床試驗，是否要進(jìn)行交叉報告？A7. 境內(nèi)同時開展不同臨床試驗，或者境內(nèi)外同時開展不同臨床試驗，其中出 現(xiàn)，均需要快速報告，但只需要報告一次，填寫清楚所有的受理號即可， 并將本病例所屬臨床試驗的受理號排列在第一位。Q8. 同一藥物的不同用法（如藥物劑量、劑型、給藥途徑）或用途（如適應(yīng)癥或適用人群），是否要進(jìn)行交叉報告？A8. 需要報告， 且只需要報告一次， 填寫清楚所有的受理號， 并將本病例所屬 臨床試驗的受理號排列在第一位。Q9. 因果關(guān)系為“無法評價”或者“

9、未知”的病例，是否需要按照快速報告？A9. “無法評價”、“未知”表述不規(guī)范，但均無法除外相關(guān)性，需要按照 快速報告。Q10. 臨床試驗結(jié)束之后、獲得審批結(jié)論之前發(fā)生的非預(yù)期嚴(yán)重不良反應(yīng)，申 請人應(yīng)通過何途徑上報藥監(jiān)部門？與試驗結(jié)束之前的快速報告方式一致 么？A10. 與試驗結(jié)束之前的快速報告方式一致?？焖賵蟾娴臅r限Q1. 通過申請人之窗以文件方式提交時， 是否也會返回？對于 7/15 天的時限界 定，是以企業(yè)上傳申請人之窗的日期還是以導(dǎo)入系統(tǒng)的日期為準(zhǔn)？A1. 在申請人之窗上傳文件后，不會自動返回。 上傳至申請人之窗的文件，需要工作人員人工導(dǎo)入的藥物警戒系統(tǒng)，如果 文件不符合要求、發(fā)生導(dǎo)入失

10、敗，工作人員將會通過電子郵箱向申請人反 饋，申請人根據(jù)的提示，修改、完善文件后重新上傳。文件提交方式下，對于 7/15 天的時限界定，一般以申請人將文 件上傳申請人之窗的日期為準(zhǔn)。但是，如果文件有錯誤、導(dǎo)入系 統(tǒng)時失敗，工作人員再通過電子郵箱將發(fā)送回申請人， （上述人 工操作過程一般需要 2 個工作日完成）。申請人修改后再次上報， 上述過程 造成的時間延誤責(zé)任應(yīng)歸為申請人。因此，建議申請人及相關(guān)專業(yè)人員加 強對報告質(zhì)量的管理，不斷降低報告錯誤率，以確保在規(guī)定期限內(nèi)提交成 功。提交方式Q1. 目前兩種傳輸方式（方式和文件方式）是二選一嗎？如果隨著公司系統(tǒng)的 開發(fā)和業(yè)務(wù)的變更，是否可以中途變更提交

11、方式？A1. 申請人可以根據(jù)自身情況自行選擇上述任一種傳輸方式；根據(jù)情況變化， 中途可以變更提交方式。推薦以方式傳輸。Q2. 公司尚未建立藥物警戒系統(tǒng)，目前尚不具備條件通過或者文件方式提交臨床期間個例報告，可否通過其他方式進(jìn)行報告， 比如通過郵件 /紙質(zhì)/或其他方式遞交表？A2. 快速報告?zhèn)鬏敺绞侥壳皟H限于方式和文件方式， 不接受以郵件 /紙質(zhì) /或其他方式遞交表等其他方式。對于尚未建立藥物警戒系統(tǒng)、目前尚不具備條件通過或者文件方式提交個 例報告的申請人，可以采用購買第三方（如公司）服務(wù)的方式，以幫助實 現(xiàn)或文件方式提交。關(guān)于購買第三方服務(wù)Q1. 公司尚未建立藥物警戒系統(tǒng)，不具備進(jìn)行或者文件方

12、式提交的條件，目前 擬采取與公司簽訂合同， 完全由 公司全權(quán)代理提交臨床期間個例報告。 請 問是否可以？A1. 申請人可以與公司簽訂服務(wù)合同， 由 公司協(xié)助提交臨床期間個例報告， 但 是，作為藥物研發(fā)及注冊申辦方，申請人仍然是臨床期間安全性監(jiān)管及報 告的責(zé)任主體。賬戶申請及測試Q1. 如果申請人擬采取購買第三方服務(wù)方式，由公司協(xié)助提交臨床期間個例報告，那么，賬號是由申請人來申請，還是使用公司自己申請的賬號？A1. 如果申請人缺少專業(yè)人員， 可以由公司協(xié)助申請電子傳輸賬戶， 但企業(yè)識 別必須為申請人的識別，而非公司的識別。Q2. 電子傳輸賬戶申請表中要求填寫“在電子傳輸信息中企業(yè)的識別”，請 問

13、識別是否有編制規(guī)范？A2. 企業(yè)識別無嚴(yán)格的編制規(guī)范， 如可使用單位名稱的英文名稱或縮寫、 漢語 拼音或縮寫等作為識別 。Q3. 電子傳輸賬戶申請表要求填寫“對所傳輸?shù)膱蟾孢M(jìn)行數(shù)字簽名和加密的 數(shù)字證書信息（在郵件中以附件的形式提交電子數(shù)字證書，例如后綴為的 證書）”，請問對于提供 /生成數(shù)字證書的機構(gòu)是否有資質(zhì)或者是其他要求？A3. 可以是自簽名證書或通過第三方機構(gòu)購買的證書， 對提供 /生成數(shù)字證書的 機構(gòu)無資質(zhì)或者其他特殊要求，只要是后綴為或 7b 的證書即可，導(dǎo)出時 需提供完整的證書鏈。”Q4. 電子傳輸賬戶申請表要求填寫“發(fā)送測試報告的，以及收到電子回執(zhí)的 地址”，請問對于這兩個地址

14、有何要求？是否兩個地址都必須是端口為 4080 的公網(wǎng)地址？A4. 這兩個地址為 2 ，兩個地址都必須是端口為 4080 的公網(wǎng)地址。申請人之窗與格式文件Q1. 公司的注冊部門已經(jīng)有一個申請人之窗賬號，現(xiàn)公司想再申請一個賬號用 于上報，請問是否可行？如果不行，應(yīng)該如何操作，以實現(xiàn)通過申請人之 窗來報告呢？A1. 根據(jù)目前申請人之窗賬號注冊規(guī)定， 一個法人實體只能注冊一個申請人之 窗主賬號； 主賬號下可分設(shè)不同的子賬號， 以滿足同一公司內(nèi)部不同部門 或不同事務(wù)的需求。Q2. 公司可以在申請人之窗注冊賬號代替申請人提交藥物臨床試驗期間個例 報告嗎？A2. 不可以。申請人可以委托協(xié)助在申請人之窗遞交

15、報告， 但須通過申請人為 法人的申請人之窗賬號進(jìn)行遞交。報告責(zé)任主體仍然為申請人。Q3. 申辦方為外籍公司，目前在中國沒有實體或辦事機構(gòu)，也沒有企業(yè)統(tǒng)一社 會信用代碼， 無法申請申請人之窗賬號， 也無法填寫電子傳輸賬號申請表。 請問應(yīng)如何遞交報告？A3. 此種情況涉及的外籍公司數(shù)量不多，情況較為特殊。目前的解決方法是可 以由代理機構(gòu)代理申請申請人之窗帳號，然后選擇方式或文件方式提交報 告。但電子傳輸賬戶申請表中企業(yè)識別以及文件中企業(yè)識別均必須為 申請人的識別，而非代理機構(gòu) / 公司的識別。Q4. 通過申請人之窗上傳 文件的方式遞交報告，是否需要提前測試，還是可以無需測試直接登陸上傳格式的報告？

16、A4. 通過申請人之窗上傳文件遞交報告，申請人需先提交測試報告，測試通過 后再遞交正式報告。Q5. 如果通過“申請人之窗”提交格式文件，請問格式文件是通過何種途徑生成 的？A5 可擴展標(biāo)記語言()是一種標(biāo)記語言，它定義了一組規(guī)則，用于以人類可 讀和機器可讀的格式編碼文檔。 符合 E2B 要求的格式文件必須通過專業(yè)的 電子系統(tǒng)生成。E2B 數(shù)據(jù)元素相關(guān)要求Q1. E2B (R2 )中 B.4.2.1 (), E2B (R3 )中 22 (),以上數(shù)據(jù)元素中如涉及多個藥物，應(yīng)如何排列順序？A1. 為方便后續(xù)統(tǒng)一管理，應(yīng)將試驗藥物填寫在第一位，其余藥物按照可疑程 度由高到低的順序依次排列。破盲與陽性

17、對照藥、安慰劑報告問題Q1. 快速報告時，可以仍然保持盲態(tài)而不明確使用的是試驗藥物、陽性對照藥 還是安慰劑嗎？是否需要破盲？A1. 發(fā)生嚴(yán)重不良事件時，應(yīng)進(jìn)行因果關(guān)系分析，與試驗藥物相關(guān)或可疑的、非預(yù)期的嚴(yán)重不良反應(yīng)才需要按照藥物臨床試驗期間安全性數(shù)據(jù)快速報告的標(biāo)準(zhǔn)和程序向藥品審評中心進(jìn)行快速報告。盲法試驗中發(fā)生非預(yù)期嚴(yán)重不良事件時，為便于判斷嚴(yán)重不良事件與試驗 藥物的相關(guān)性，申請人可只對個例進(jìn)行“破盲”。在此過程中，僅由個別專門 人員進(jìn)行相關(guān)個例破盲，而對療效結(jié)果進(jìn)行分析和闡述的人員仍應(yīng)保持“盲 態(tài)”。通過合理的臨床試驗設(shè)計與管理，個別病例的破盲通常不會影響臨床 試驗的實施或最終結(jié)果的分析。

18、如保持“盲態(tài)，”而不進(jìn)行個別病例“破盲”，不能及時明確試驗藥、對照藥還 是安慰劑，將不利于藥物臨床試驗中的風(fēng)險控制與受試者保護(hù)。因此，需 要進(jìn)行個例破盲，符合標(biāo)準(zhǔn)與程序規(guī)定的方可按照進(jìn)行快速報告。Q2. 陽性對照藥組發(fā)生的嚴(yán)重不良反應(yīng)如何報告？是否需要向藥品審評中心 進(jìn)行快速報告？A2. 陽性對照藥組發(fā)生的嚴(yán)重不良反應(yīng)不需要向藥品審評中心進(jìn)行快速報告。 陽性對照藥組發(fā)生的嚴(yán)重不良反應(yīng)， 應(yīng)向陽性對照藥的生產(chǎn)商和 /或由臨床 機構(gòu)直接向國家藥品評價中心進(jìn)行報告。Q3. 安慰劑組發(fā)生的嚴(yán)重不良事件是否需要快速報告？A3. 安慰劑組發(fā)生的嚴(yán)重不良事件不需要快速報告。受理號填寫Q1. 標(biāo)準(zhǔn)與程序第十六

19、條中“個例不良反應(yīng)快速報告中，申請臨床試驗的受 理號填寫在數(shù)據(jù)元素 .3.1 批準(zhǔn)號 /許可號（.3.1 / ）項下”。為什么要填寫 受理號？具體如何填寫？A1. 此處的受理號特指在中國獲準(zhǔn)進(jìn)行臨床試驗的相關(guān)申請的受理號。受理號 是中國藥監(jiān)機構(gòu)在藥物注冊審評審批過程中對于藥物身份及關(guān)聯(lián)資料信息 識別的最重要代碼。因此，填寫受理號有利于后續(xù)對于的識別和審核。 I、u、川期臨床試驗填寫申請臨床試驗的受理號。批件中特別要求的W期臨床試驗、承諾性臨床試驗可填寫申請生產(chǎn)上市的 受理號。補充申請的臨床試驗可填寫補充申請受理號。Q2. 同一藥物，不同的受理號，是否可以只提交一次報告？A2. 同一藥物，不同的受理號，只提交一次報告，但應(yīng)在其中列出所有的受理 號。 如果涉及多個受理號，應(yīng)將本病例所屬臨床試驗的受理號排列在第一位。Q3.按照E2B（ R3）格式申報的，要求受理號填寫在數(shù)據(jù)元素 31批準(zhǔn)號/許 可號（.3.1/ ）項下。如果涉及的受理號太多，該項下字符數(shù)無法滿足，如何處理？A3 . 如果涉及的受理號太多， .3.1 項下字符數(shù)無法滿足，可填寫在數(shù)據(jù)元素H.1 (）項下。Q4.按照E2B (R2)格式申報的，是否需要填寫受理號？如何填寫？A4 .按照E2