膠囊研制平臺(tái)從配方設(shè)計(jì)到產(chǎn)品中試

1、軟膠囊研制平臺(tái)(從配方設(shè)計(jì)到產(chǎn)品中試)一、難 溶 于 水 的 藥 物 1 在 胃 液 和 腸 液 中 不 溶 解2 藥 物 溶 出 率 低3 藥 物 在 胃 腸 道 的 吸 收 不 恒 定4 藥 物 的 生 物 利 用 度 差5 藥 物 口 服 后 療 效 不 明 顯二、軟 膠 囊 的 優(yōu) 點(diǎn)1 適 用 于 水 不 溶 性 藥 物 的 給 藥2 藥 物 的 均 勻 性 優(yōu) 于 硬 膠 囊 和 片 劑3 改 善 易 于 氧 化 的 藥 物 的 穩(wěn) 定 性4 掩 蓋 不 良 氣 味5 減 少 藥 物 的 刺 激 性6 易 于 將 藥 物 加 工 成 不 同 的 劑 量 濃 度7 便 于 服 用8

2、易 于 藥 物 吸 收， 從 而 提 高 藥 物 的 生 物 利 用 度9 可 使 用 不 同 的 顏 色， 使 產(chǎn) 品 易 于 鑒 別10 產(chǎn) 品 的 多 樣 化：A 一 般 口 服 軟 膠 囊B 腸 溶 軟 膠 囊C 緩 釋 軟 膠 囊D 眼 用 軟 膠 囊E 直 腸 用 軟 膠 囊 栓 劑 （黏 度 低， 藥 物 易 于 并 利 于 吸 收）F 陰 道 用 軟 膠 囊 G 咀 嚼 軟 膠 囊 （適 用 于 老 人 和 兒 童， 并 用 于 水 溶 性 藥 物 給 藥）H 化 妝 品三、通 過(guò) 軟 膠 囊 提 高 生 物 利 用 度 的 例 子1 氫 氯 塞 嗪， 異 維 A 酸， 輝 黃

3、 霉 素 等 溶 解 在 脂 肪 酸 單 或 二 甘 油 酯 中， 其 生 物 利 用 度 明 顯 增 加。2 布 洛 酚 制 成 軟 膠 囊 后， 與 片 劑 比 較 Cmax 增 加 及 tmax縮 短， 生 物 利 用 度 增 加。3 環(huán) 包 菌 素 作 成 軟 膠 囊 后， 藥 物 的 血 濃 度 可 達(dá) 到 治 療 水 平， 而 片 劑 則 不 能。4 降 血 糖 藥 格 列 吡 嗪 制 成 軟 膠 囊 后， 其 生 物 利 用 度 大 大 高 于 其 片 劑。四、軟 膠 囊 的 市 場(chǎng) 潛 力1 初 部 計(jì) 算 大 約 至 少 有 83 種 年 銷 售 額 超 過(guò) 1 億 美 元

4、的 水 難 溶 性 藥 物， 其 總 銷 售 額 約 為 450 億 美 元。2 在 83 種 藥 物 中， 有 26 個(gè) 品 種 最 適 合 于 制 成 軟 膠 囊。 這 26 個(gè) 品 種 制 成 軟 膠 囊 后， 其 銷 售 額 將 達(dá) 到 80 億 美 元。五、具 有 制 成 軟 膠 囊 潛 力 的 藥 物1 抗 組 胺 藥：氯 碼 斯 丁， 氯 苯 那 敏， 右 氯 苯 那 敏， 阿 司 米 唑，氯 雷 他 定2 減 沖 血 劑： 右 美 沙 酚， 偽 麻 黃 減3 解 熱 鎮(zhèn) 痛 藥：布 洛 酚，撲 爾 息 痛， 酮 洛 酚， 奈 普 生， 4 抗 抑 郁 藥：氟 西 丁， Busp

5、irone (Buspar)5 止 吐， 抗 暈 藥：Compazine, 氯 丙 嗪， 奮 乃 靜6 食 欲 抑 制 藥：芬 特 明， 馬 吲 哚7 多 巴 胺 拮 抗 藥： 溴 隱 停， 阿 撲 嗎 啡， 司 來(lái) 吉 蘭， 阿 米 替 林8 心 血 管 系 統(tǒng) 藥 物：硝 酸 甘 油， ACE 抑 制 劑， 鈣 拮 抗 劑， b 受 體 阻 斷 劑9 肽 類， 蛋 白 質(zhì) 和 生 物 制 劑： 環(huán) 包 菌 素， 夷 島 素， 降 鈣 素 等10 鎮(zhèn) 靜 藥： 巴 比 托 類， 安 定 類11 激 素 藥 物： 睪 丸 酮， 雌 二 醇， 孕 酮12 抗 癌 藥： 紫 杉 醇13中 藥 提

6、取 物口 服 藥 物 劑 型 設(shè) 計(jì)1 藥 物 和 輔 料 的 理 化 性 質(zhì)2 藥 物 的 藥 動(dòng) 學(xué) 和 藥 效 學(xué)3 生 產(chǎn) 的 可 能 性4 價(jià) 格 的 可 接 受 性5 易 于 注 冊(cè)6處 方 前 研 究文 獻(xiàn) 檢 所1 有 關(guān) 藥 典2 Physicans Desk Reference3 Martindale4 Merck Index5 Florey6 Vidal7 Patent evaluation軟 膠 囊 填 沖 液 （藥 液） 的 類 型 1 藥 物 與 水 不 相 溶 的 植 物 油， 脂 肪 酸， 及 脂 肪 酸 甘 油 酯 等 制 成 澄 明 溶 液2 藥 物 與 水

7、 溶 性 的 不 揮 發(fā) 性 的 液 體 如 聚 乙 二 醇 和 非 立 子 表 面 活 性 劑 制 成 澄 明 液 體3 藥 物 與 植 物 油 或 植 物 油 加 非 離 子 表 面 活 性 劑 或 聚 乙 二 醇 400 加 表 面 活 性 劑 制 成 混 懸 劑， 但 藥 物 的 粒 度 應(yīng) 小 于 80 目軟 膠 囊 配 方 設(shè) 計(jì) 時(shí) 的 關(guān) 鍵 參 數(shù)1 最 大 載 藥 量2 藥 液 的 分 散 性3 藥 液 中 的 油 質(zhì) 的 性 質(zhì) 和 用 量4 表 面 活 性 劑 的 性 質(zhì)5 藥 物 的 釋 放 速 率分 析 方 法 的 建 立1 UV：只 適 用 于 藥 物 的 水 溶

8、 液 和 溶 出 速 率 的 測(cè)定。2 HPLC：觀 查 藥 物 在 水， 弱 酸， 弱 鹼， 緩 沖 液， 乙 醇， 甲 醇， 乙 晴，異 丙 醇， 氯 仿 及 其 它 有 機(jī) 溶 媒 中 的 溶 解 度， 并 以 此 作 為 藥 物 提 取 溶 媒 和 配 備 流 動(dòng) 相 的 依 據(jù)。實(shí) 例阿 維 菌 素 的 HPLC 方 法 的 建 立阿 維 菌 素 的 溶 解 度：水： 10 mg/l丙 酮： 100mg/ml正 丁 醇： 10 mg/ml氯 仿: 25 mg/ml環(huán) 己 烷： 6 mg/ml乙 醇： 20 mg/ml異 丙 醇: 70 mg/ml甲 醇： 19.5 mg/ml甲 苯：

9、 350 mg/ml藥 液 配 方： 1 阿 維 菌 素10 苯 甲 醇89 豆 油HPLC 方 法：C18 柱， 4。6 x 250 mm, 5 micron檢 測(cè) 波 長(zhǎng)： 246nm柱 溫： 30 度進(jìn) 樣 容 積： 20 微 升流 動(dòng) 相：50:50 （乙 腈 : 水）保 留 時(shí) 間： 阿 維 菌 素 B1a 10.5 min 阿 維 菌 素 B1b 13.5 min問(wèn) 題： 如 何 建 立 阿 維 菌 素 的 提 取 方 法？藥 物 的 物 理 特 性1 藥 物 的 溶 解 度 在 植 物 油 中 的 溶 解 度 在 礦 物 油 中 的 溶 解 度 在 中 鏈 甘 油 三 酯 中 的

10、 溶 解 度 在 聚 乙 二 醇 (PEG 400 600) 中 的 溶 解 度 在 非 甘 油 三 酯 的 有 機(jī) 溶 媒 中 的 溶 解 度 在 0。1 N HCl (pH 12) 和 緩 沖 液 (pH 4.5, 5.5, 6.5 和 7.5) 中 的 溶 解 度 在 助 溶 劑 中 的 溶 解 度測(cè) 定 藥 物 溶 解 度 的 溫 度： 4 度 所 得 到 的 飽 和 濃 度 是 藥 物 物 理 穩(wěn) 定 性 的 依 據(jù) 37 度 所 得 到 的 數(shù) 據(jù) 是 藥 物 在 體 內(nèi) 溶 解 吸 收 的 依 據(jù) 室 溫 （20 25 度） 分 析 測(cè) 定 的 依 據(jù) 2 藥 物 的 多 晶 型

11、3 粒 度 分 布4 梳 松 密 度 和 壓 緊 密 度5 溶 點(diǎn)6 晶 型7 分 配 系 數(shù)8 解 離 常 數(shù) (pKa)9 潮 解 性10 揮 發(fā) 性化 學(xué) 特 性1 藥 物 的 鑒 別： 紅 外； 紫 外； TLC； 熱 分 析 （DSC）； 折 光 系 數(shù)2 含 量 測(cè) 定 （UV 和 HPLC）3 異 構(gòu) 體 測(cè) 定4 雜 質(zhì) 分 析破 壞 性 實(shí) 驗(yàn) （固 態(tài) 和 液 態(tài)）1 溫 度2 酸 （HCL）3 堿 （NaOH）4 光 (UV)5 濕 度6 氧 (H2O2)藥 物 的 生 物 藥 劑 學(xué) 和 毒 理 學(xué) 數(shù) 據(jù)1 目 前 市 場(chǎng) 上 常 用 的 劑 型2 藥 動(dòng) 學(xué) 參 數(shù)

12、3 LD50 和 ED504 預(yù) 想 劑 量軟 膠 囊 油 質(zhì) 藥 液 的 成 分 組 成1 脂 溶 性 藥 物2 油 類 （植 物 油 或 脂 肪 酸）3 助 溶 劑4 表 面 活 性 劑5 抗 氧 化 劑6 防 腐 劑溶 解 度 實(shí) 驗(yàn)1 常 規(guī) 法 將 過(guò) 量 的 藥 物 粉 末 加 到 含 有 250 毫 升 溶 液 的 500毫 升 的 燒 瓶 中， 于 37 度 下連 續(xù) 攪 拌 或 震 搖， 每 隔 一 定 時(shí) 間 吸 取 2 毫 升 溶 液 ，過(guò) 濾 后， 必 要 時(shí) 適 當(dāng) 稀 釋， 然 后 進(jìn) 行 含 量 測(cè) 定。 水 溶 液 用 紫 外 法， 而 油 或 有 機(jī) 溶 劑

13、則 用 HPLC。 每 次 取 樣 后， 向 燒 瓶 中 加 入 等 量 的 相 同 溫 度 的 溶 劑 使 溶 液 的 體 積 不 變。 2 減 化 常 規(guī) 法 將 過(guò) 量 的 藥 物 粉 末 加 到 含 有 5 毫 升 油 或 混 合 液 的 試 管 中， 于 室 溫 下 連 續(xù) 震 搖 24 至 48 小 時(shí)， 然 后 離 心， 并 將 上 清 液 過(guò) 濾 進(jìn) 行 含 量 測(cè) 定。 水 溶 液 用 紫 外 法， 而 油 或 有 機(jī) 溶 劑 則 用 HPLC。3 加 速 法 將 過(guò) 量 的 藥 物 粉 末 加 到 含 有 10 毫 升 溶 液 的 容 器中，緩 慢 加 熱 容 器， 直 到

14、 藥 物 全 部 或 大 部 分 溶 解 時(shí)， 停 止 加 熱。 并 使 溶 液 緩 慢 降 溫， 待 液 體 降 到 所 需 要 的 溫 度 時(shí)， 小 心 吸 取 上 清 液，過(guò) 濾 后， 必 要 時(shí) 適 當(dāng) 稀 釋， 然 后 進(jìn) 行 含 量 測(cè) 定。 水 溶 液 用 紫 外 法， 而 油 或 有 機(jī) 溶 劑 則 用 HPLC。4 制 備 飽 和 溶 液 的 旋 轉(zhuǎn) 裝 置軟 膠 囊 中 藥 物 溶 媒 的 選 擇1 常 用 與 水 不 相 溶 的 油 類精 煉 的 植 物 油, 包 擴(kuò) 分 餾 的 可 可 油 (Migylol 812 和 813) 和 純 化 的 花 生 油 中 級(jí) 脂

15、肪 酸 甘 油 酯； 脂 肪 酸； 礦 物 油2 與 水 互 溶 的 溶 媒： 聚 乙 二 醇 （PEG 200 600)； 丙 二 醇 (PG)； 乙 醇 (99.5%)； 甘 油； 非 離 子 表 面 活 性 劑注 意 事 項(xiàng)：1 通 常 藥 物 可 能 吸 水， 往 往 會(huì) 引 起 軟 膠 囊 殼 中 水 分 發(fā) 生 變 化， 若 藥 物 是 親 水 性 的， 應(yīng) 使 藥 物 保 持 5 的 水。 2 藥 液 中 含 水 分 超 過(guò) 20 或 含 低 分 子 量 與 水 互 相 混 溶 的 溶 劑 如 丙 二 醇， 甘 油， 乙 醇， 丙 酮， 胺， 酸 及 酯 類 等， 均 能 使 軟

16、 膠 囊 軟 化 或 溶 解， 因 此 藥 液 若 含 有 大 量 的 以 上 溶 劑， 則 不 宜 制 成 軟 膠 囊。3 藥 物 溶 液 的 pH 應(yīng) 控 制 在 2。5 7。5 之 間， 否 則 軟 膠 囊 在 儲(chǔ) 存 期 間 可 因 明 膠 的 酸 水 解 而 泄 漏。 強(qiáng) 鹼 性 可 使 明 膠 變 性 而 影 響 軟 膠 囊 的 崩 解。4 軟 膠 囊 的 原 料 明 膠 中 鐵 含 量 不 能 超 過(guò) 0.0015， 以 免 對(duì) 鐵 敏 感 的 藥 物 產(chǎn) 生 變 質(zhì)。5 在 使 用 PEG 作 為 藥 物 溶 媒 時(shí)， 由 于 PEG 吸 收 軟 膠 囊 殼 中 的 水 分 而

17、 使 軟 膠 囊 變 硬。 但 在 PEG 溶 液 中 加 入 5 10 的 甘 油 或 丙 二 醇可 使 PEG 對(duì) 膠 殼 的 吸 水 作 用 得 到 改 善。在 制 備 硝 苯 地 平 軟 膠 囊 時(shí)，若 只 用 PEG 400 為 溶 媒。 軟 膠 囊 殼 在 儲(chǔ) 存 時(shí) 會(huì) 縮 水 而 塑 化， 很 難 崩 解。 若 加 如 少 量 的 甘 油 或 丙 二 醇， 則 膠 殼 的 塑 化 得 到 改 善， 其 崩 解 時(shí) 間 符 合 要 求。 6 難 溶 于 水 的 藥 物 用 油 溶解 后， 加 入 表 面 活 性 劑 制 成 軟 膠 囊。 其 中 的 藥 物 是 以 分 子 狀 態(tài)

18、 溶 于 油 中， 在 體 內(nèi) 油 相 因 表 面 活 性 劑 的 作 用， 自 發(fā) 行 成 乳 劑， 經(jīng) 淋 巴 進(jìn) 入 血 液， 不 受 首 過(guò) 效 應(yīng) 的 影 響， 因 而 產(chǎn) 生 較 高 的 生 物 利 用 度。 吐 溫80 等 含 聚 氧 乙 烯 的 表 面 活 性 劑， 有 溶 解 紅 細(xì) 胞 膜 產(chǎn) 生 溶 血 作 用 的 缺 點(diǎn)， 因 此 應(yīng) 控 制 其 濃 度。 或 用 安 全 的 聚 甘 油 酯 或 蔗 糖 酯 等 表 面 活 性 劑。7 藥 物 可 作 成 混 懸 液 后 作 成 軟 膠 囊， 但 藥 物 粉 末 至 少 過(guò) 80 目 篩。 混 懸 液 的 分 散 介 質(zhì)

19、 常 用 植 物 油 或 PEG 400， 還 應(yīng) 加 入 助 懸 劑。 常 用 的 植 物 油1 分 餾 的 可 可 油 (Migylol 812 和 813) 2 純 化 的 花 生 油3 大 豆 油4 玉 米 油5 向 日 葵 子 油6 橄 欖 油7 棕 櫚 油8 菜 子 油9 芝 麻 油10 棉 子 油11 蓖 麻 油12 薄 荷 油 油 的 選 擇 主 要 取 決 于 藥 物 在 油 中 的 溶 解 度大 豆 油 是 常 選 用 的 長(zhǎng) 鏈 脂 肪 酸 三 甘 油 酯 的 油， 而 常 用 的Migylol 812 則 是 中 鏈脂 肪 酸 三 甘 油 酯 的 油。 若 將 長(zhǎng) 鏈

20、和 中 鏈 脂 肪 酸 三 甘 油 酯 的 油 合 用， 有 時(shí) 能 達(dá) 到 很 好 的 效 果。花 生 油 在 10 度 左 右 呈 現(xiàn) 絮 狀， 然 后 凝 固 成 膏 狀。 因 此， 在 選 則 花 生 油 作 為 溶 劑 時(shí)， 應(yīng) 考 慮 這 一 因 素。常 用 的 合 成 油：中 長(zhǎng) 鏈 的 甘 油 三 酯 或 甘 油 二 酯，常 用 的 為 癸 酸 和 辛 酸 的 甘 油 三 酯常 用 的 脂 肪 酸：1 油 酸2 亞 油 酸3 亞 麻 酸4 硬 酯 酸 （18 碳）5 月 桂 酸 （12 碳）6 棕 櫚 酸 （16 碳）7癸酸8 辛 酸常 用 的 脂 肪 酸 首 選 油 酸。共

21、溶 劑1 甘 油 三 乙 酸 酯2 檸 檬 酸 三 乙 酯3 三 油 酸 甘 油 酯4 油 酸 乙 酯5 辛 酸 乙 酯6 苯 甲 醇7 N，N 二 甲 基 乙 酰 胺8 N甲 基 吡 咯 烷 酮9 N羥 乙 基 吡 咯 烷 酮10 聚 乙 烯吡 咯 烷 酮11 聚 乙 二 醇 200 60012 二 甲 基 異 山 梨 醇13 羥 丙 甲 基 纖 維 素14 甘 油15 丙 二 醇16 乙 醇17 Transcutol (Diethyl glycol monoethyl ether)常 用 的 助 溶 劑 為甘 油 三 乙 酸 酯， PEG 400，乙 醇，二 甲 基 異 山 梨 醇，甘 油

22、 和 丙 二 醇。常 用 量 為 5 到 25。實(shí) 驗(yàn) 設(shè) 計(jì) 溶 解 度 篩 選 時(shí)： 25，10，5，1 表 面 活 性 劑為 了 增 加 藥 物 油 溶 液 在 胃 腸 液 中 分 散 性， 常 常 加 入 一 些 表 面 活 性 劑。具 有 低 HLB 值 的 表 面 活 性 劑 是 親 酯 的， 在 油 中 溶 解 度 大。 而 HLB 值 高 的 表 面 活 性 劑 是 親 水 的， 其 在 水 溶 液 中 的 溶 解 度 大。表 面 活 性 劑 能 使 油 類 生 成 微 乳。HLB 1 3： 消 泡 劑HLB 36： W/O 型 乳 化 劑HLB 79：潤(rùn) 濕 劑HLB 8 1

23、8： O/W 乳 化 劑HLB 15 18： 增 溶 劑親 水 性 表 面 活 性 劑： HLB 值 大 于 10大 多 數(shù) 的 親 水 性 表 面 活 性 劑 在 胃 腸 道 內(nèi) 能 有 效 地 抑 制 油 類 的 酯 解， 但 也 有 些親 水 性 表 面 活 性 劑 在 胃 腸 道 內(nèi) 不 能 抑 制 油 類 的 酯 解。親水性表面活性劑雖使油溶液形成乳化， 但 生 成 的 乳 粒 過(guò) 粗 過(guò) 大 而 不 易 被 胃 腸 道 吸 收。親 水 性表 面 活 性 劑 一 般 用 量 在 1 5。 但 增 溶 用 的 表 面 活 性 劑 則 不 受 此 局 限。 使 用 量 取 決 于 藥 物

24、 達(dá) 到 預(yù) 想 的 溶 解 度 和 配 方 穩(wěn) 定。 當(dāng) 藥 物 溶 液 與 胃 腸 道 中 的 消 化 液 接 觸 時(shí)，所 生 成 微 乳 顆 粒 直 徑 應(yīng) 約 為 5 50 毫 微 米。常 用 的 親 水 性 表 面 活 性 劑 1 吐 溫 202 吐 溫 803 聚 氧 乙 烯 蓖 麻 油4 聚 氧 乙 烯 氫 化 蓖 麻 油親 油 性 表 面 活 性 劑： HLB 值 小 于 10親 油 性 表 面 活 性 劑 能 夠 降 低 親 水 性 表 面 活 性 劑 對(duì) 油 類 酯 解 的 抑 制 作 用， 因 此 使 藥 物 的 生 物 利 用 度 提 高。親 油 性 表 面 活 性 劑

25、 在 胃 腸 液 中 能 產(chǎn) 生 細(xì) 膩 和 均 一 的 水 包 油 的 乳 劑，而 促 進(jìn) 藥 物 快 速 和 完 全 的 吸 收。 但 親 油 性 表 面 活 性 劑 本 身 很 難 與 藥 物 的 油 溶 液 相 混 溶。常 用 的親 油 性 表 面 活 性 劑1 司 盤(pán) 202 司 盤(pán) 603 司 盤(pán) 804 Crodet 04 (polyoxyethylene lauric acid)5 Cithrol 2MS (polyoxyethylene stearic acid)6 聚 氧 乙 烯 化 玉 米 油生 物 利 用 度 增 加 劑1 Labrafil M 1944 CS (Ole

26、oyl Macrogol-6 glycerides)2 Labrafil M 2125 CS (Linoleoyl macrogol-6 glycerides)3 Labrasol (Caprylocaproyl macrogol-8 glycerides)4 Lauroglycol 90 (Propylene glycol monolaurate)5 Plurol oleique CC 497 (Polyflyceryl-6 dioleate)以 上 產(chǎn) 品 由 Gattefosse 提 供抗 氧 化 劑：長(zhǎng) 鏈 不 飽 和 脂 肪 酸 極 易 氧 化， 同 時(shí) 與 其 相 溶 的 藥 物

27、也 容 易 被 氧 化， 因 此 在 油 類 混 合 液 中， 應(yīng) 添 加 油 溶 性 的 抗 氧 化 劑。 抗 氧 化 劑 的 常 用 濃 度 為 0.01 1.5。 1 Butylated hydroxyanisole (BHA) 最 大 用 量 0.022 維 生 素 E 用 量 0.001 0.053 Butylated hydroxytolune (BHT) 最 大 用量0.024 培 酸 丙 酯 (Propyl gallate) 用 量 0.01 0.1防 腐 劑：在 配 方 中 除 加 抗 氧 化 劑 外， 還 應(yīng) 加 防 腐 劑 以 抑 制 細(xì) 菌 的 生 長(zhǎng)。常 用 的 防

28、腐 劑1 羥 苯 甲 酸 甲 酯 常 用 量： 0.015 0.22 對(duì) 羥 苯 甲 酸 丙 酯 常 用 量： 0.01 0.023 苯 甲 酸 鈉 常 用 量： 0.02 0.5藥 物 的 油 / 水 分 配 系 數(shù)計(jì) 算 藥 物 的 極 性 或 親 酯 性 的 最 常 用 的 方 法 是 測(cè) 量 藥 物 的油 / 水 分 配 系 數(shù) （Po/w）. Po/w 藥 物 在 油 中 的 濃 度 / 藥 物 在 水 中 的 濃 度測(cè) 定 藥 物 油 / 水 分 配 系 數(shù) 方 法1 搖 瓶 法將 溶 有 一 定 量 藥 物 的 水 相 和 油 相 裝 入 錐 型 瓶 中，震 搖 30 分 鐘 或

29、 至 分 配 平 恒。 靜 置 5分鐘 后， 兩 相 分 層， 分 離 出 水 相。 將 水 相 于 2000 rpm 離 心 15 分 鐘， 然 后 用 適 當(dāng) 方 法 測(cè) 定 藥 物 在 水 相 中 的 濃 度 (Cw). 設(shè) 水 相 中 原 來(lái) 的 藥 物 濃 度 為 ， 則 分 配 平 恒 后 油 相 中 的 濃 度 為C Cw. 分 配 系 數(shù) 為：Po/w = (C Cw)/Cw為 了 減 少 較 高 脂 溶 性 藥 物 P 值 的 誤 查， 可 以 將 油 相 與 水 相 的 比 例 從 1：1 降 至 1：4 或 1：9， 從 而 提 高 藥 物 在 水 相 中 的 溶 解 度

30、。若 油 相 與 水 相 的 比 例 為 1：9， 分 配 系 數(shù) 用 下 式 計(jì) P (10C Cw)/Cw在 測(cè) 定 藥 物 油 / 水 分 配 系 數(shù) 時(shí)， 多 選 用 正 辛 醇 為 油 相。2 HPLC 法由 于 搖 瓶 法 速 度 慢， 重 現(xiàn) 性 差。 因 而 可 選 用 HPLC 法。 HPLC 法 測(cè) 定 油 / 水 分 配 系 數(shù) 的 原 理 為： 藥 物 的 油 / 水 分 配 系 數(shù) （P） 與 容 量 因 子 （k） 呈 線 性 關(guān) 系： log P alogk + c k = (tR t0)/t0 式 中 a 和 c 均 為 常 數(shù)，t0 為 死 時(shí) 間，tR 為

31、藥 物 的 保 留 時(shí) 間。選 一 組 已 知 P 值 的 同 系 物， 測(cè) 定tR ， 計(jì) 算 k, 就 可 以 建 立 log P 與 log k 的 線 性 關(guān) 系 方 程， 從 而 求 得 a 和 c. 優(yōu) 點(diǎn)： 速 度 快， 重 現(xiàn) 性 好， 樣 品 醇 度 要 求 不 高， 樣 品 不 需 要 定 量 分 析。3 TLC 法與 HPLC 法 相 似， 它 是 根 據(jù) 藥 物 的 比 移 值 Rf 與 藥 物 在 該 系 統(tǒng) 中 的 分 配 系 數(shù) P 的 關(guān) 系 來(lái) 測(cè) 定 的。 Log P = Rm + log k Rm = log (1-Rf)/Rf)式 中 k 為 常 數(shù)，

32、Rf 為 比 移 值。 由實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù) 建 立線性方 程 后， 如 測(cè) 得 藥 物 的 Rf 值， 就 可 以 求 出 P 值。預(yù) 測(cè) 藥 物 在 混 合 溶 液 中 的 溶 解 度在 處 方 設(shè) 計(jì) 時(shí)， 如 果 藥 物 的 溶 解 度 很 小， 達(dá) 不 到 處 方 要 求， 往 往 要 在 溶 液 中 加 入 共 溶 劑。 對(duì) 于 含 有 體 積 百 分 比 為 f 的 共 溶 劑 體 系：logCs = f logCc + (1-f)logCw = f log(Cc/Cw) + log CwCs = 藥 物 在 混 合 溶 液 中 的 溶 解 度f(wàn) = 共 溶 劑 的 容 量 百 分 比Cc

33、 = 藥 物 在 共 溶 劑 中 的 溶 解 度Cw = 藥 物 在 水 中 的 溶 解 度根 據(jù) 藥 物 的 溶 解 度，由 該 方 程 可以 得 到 一 系 列 理 論 配 比 處 方， 這 就 加 快 了 處 方 的 篩 選 進(jìn) 程。 但 理 論 處 方 還 要 由 實(shí) 驗(yàn) 來(lái) 證 明。 如 果 共 溶 劑 含 量 很 高 或 藥 物 的 P 值 較 小 時(shí)， 以 上 方 程 的 計(jì) 算 結(jié) 果 有 較 大 的 偏 差， 因 此 還 可 利 用 文 獻(xiàn) 中 的 P 值 來(lái) 預(yù) 測(cè) 藥 物 在 混 合 液 中 的 溶 解 度：logCs = logCw + f(0.89logP + 0.0

34、3) 配 方 中 溶 劑 和 助 溶 劑 配 比 的 優(yōu) 化若 溶 劑 體 系 中 含 有 兩 個(gè) 以 上 的 溶 劑， 則 用 下 式：經(jīng) 驗(yàn) 公 式： log Cs = log Cw + S fn*log(Ccn/Cw)/100 Cs = 藥 物 的 預(yù) 想 劑 量 (mg/ml) Cw 藥 物 在 水 中 的 溶 解 度 f = 不 同 共 溶 劑 在 配 方 中 的 百 分 比 n = 共 溶 劑 的 數(shù) 目 Cc 藥 物 在 共 溶 劑 中 的 溶 解 度實(shí) 例 撲 爾 息 痛 醑 劑(mg/ml)溶 劑 溶 劑 在 醑 劑 中 的 藥 物 的 溶 解 度 計(jì) 算log Cs = l

35、og 11.1 + 11.8*log(125.0/11.1) /100+ 10*log(111.1/11.1)/100 + 0.1*log(20/11.1)/100 +47.5*log(20/11.1)/100 = 1.0453 + 11.8*0.0105 + 10*0.01 + Cs = 24.6mg/ml (預(yù) 想 劑 量 = 24mg/ml)二 次 方 程 模 型Log S = b1X1 + b 2X2 + b3X3 + b4X4 + b5X5 b6X6 aS = 藥 物 在 混 合 液 中 的 溶 解 度X1 溶 劑 1 的 溶 積 百 分 比X2 溶 劑 2 的 溶 積 百 分 比X

36、3 溶 劑 3的 溶 積 百 分 比X4 溶 劑 1 和 溶 劑 2 的 相 互 作 用X5 溶 劑 1 和 溶 劑 3 的 相 互 作 用X6 溶 劑 2 和 溶 劑 3 的 相 互 作 用b = 回 歸 系 數(shù)a = 隨 機(jī) 誤 差計(jì) 算： 用 軟 件 包 SAS 進(jìn) 行 逐 級(jí) 回 歸 法 計(jì) 算實(shí) 例水 不 溶 性 藥 物 ABC 在 混 合 溶 液 中 的 溶 解 度 的 測(cè) 定將 一 定 量 的 ABC 加 入 含 10 毫 升 混 合 液 的 帶 蓋 試 管 中，每 個(gè) 混 合 液 配 制 兩 份。 試 管 在 25 度 水 浴 中 以 100rpm 震 動(dòng) 三 天。 將 上 清

37、 液 用 0.45 mm 的 濾 膜 過(guò) 濾。濾 液 用 50 甲 醇 和 水 稀 釋， 用 HPLC 測(cè) 定 其 含 量， 并 計(jì) 算 其 溶 解 度(mg/ml)。溶 液 系 統(tǒng) 的 成 分 組 成配 方 乙 醇 丙 二 醇 水 實(shí) 測(cè) 溶 解 度 計(jì) 算溶 解 度 1 0.000 0.506 0.494 14.51 14.99 4 0.498 0.000 0.502 600.26 600假 設(shè) 乙 醇 的 百 分 比 為 X1，丙 二 醇 的 百 分 比 為 X2，水 的 百 分 比 為 X3。用 SAS 軟 件 包 對(duì) 數(shù) 據(jù) 進(jìn) 行 回 歸 處 理 后， X6 因 無(wú) 顯 著 差 異

38、， 固 舍 去。 最 后 得 到 一 線 性 方 程， R2 0。9999。 Log S = 16.21X1 + 10.52X2 5.37X3 2.14X4 + 4.07X5用 以 上 公 式 計(jì) 算 溶 液 系 統(tǒng) 的 溶 解 度 (mg/ml)與 實(shí) 驗(yàn) 值 的 比 較配 方 乙 醇 丙 二 醇 水 實(shí) 測(cè) 溶 解 度 計(jì) 算溶 解 度 油 溶 液 的 選 則1 長(zhǎng) 鏈 脂 肪 酸（C16 C18) 及 其 甘 油 酯 在 腸 道 淋 巴 管 吸 收。 除 脂 溶 性 很 高 的 藥 物 (logP > 5) 外， 大 多 數(shù) 中 等 脂 溶 性 藥 物 (log P < 4)

39、首 先 從 長(zhǎng) 鏈 脂 肪 酸 甘 油 酯 中 釋 放 出 來(lái)， 然 后 經(jīng) 胃 腸 道 吸 收， 而 不 是 由 淋 巴 管 吸 收。2 中 長(zhǎng) 鏈 脂 肪 酸 （C8 C12) 及 其 甘 油 酯 在 肝 門(mén) 吸 收 入 血。 因 此 藥 物 以 中 長(zhǎng) 鏈 脂 肪 酸 及 其 甘 油 酯 為 溶 液 其 生 物 利 用 度 高 于 用 長(zhǎng) 鏈 脂 肪 酸 系 統(tǒng) 為 溶 液。這 可 能 與 中 長(zhǎng) 鏈 脂 肪 酸 的 極 性 和 通 透 性 高 于長(zhǎng) 鏈 脂 肪 酸 有 關(guān)。 因 為 脂 類 的 高 極 性 會(huì) 導(dǎo) 至 其 油 /水 分 配 系 數(shù) 降 低。油 /水 分 配 系 數(shù) 降

40、低 則 加 速 藥 物 釋 放 至 胃 腸 液 中 而 被 吸 收 入 血。3 油 類 的 在 胃 腸 道 內(nèi) 的 可 消 化 性 與 藥 物 的 生 物 利 用 度 有 關(guān)。 任 何 可 消 化 的 油 類 系 統(tǒng) 最 終 都 能 生 成 乳 滴 而 加 速 藥 物 的 吸 收。若 用 脂 肪 酸 作 為 配 方 中 的 藥 物 溶 劑， 碳 鏈 越 長(zhǎng)， 則 對(duì) 藥 物 生 物 利 用 度 增 加 的 程 度 就 越 大， 即 C18 > C8-10 > C4 > C0.4 將 長(zhǎng) 鏈 脂 肪 酸 油 和 中 鏈 脂 肪 酸 油 混 合 使 用 有 時(shí) 會(huì) 對(duì) 藥 物 溶

41、 解 度 和 生 物 利 用 度 產(chǎn) 生 明 顯 的 增 加 效 果。 5 酯 類 在 胃 腸 道 酯 解 太 快 有 時(shí) 會(huì) 引 起 藥 物 的 沉 淀， 這 是 因 為 在 藥 物 溶 解 前 酯 解 的 產(chǎn) 物 已 被 吸 收。 因 此 在 配 方 中 應(yīng) 選 則 適 當(dāng) 的 表 面 活 性 劑 和 油 酯 來(lái) 控 制 酯 解 的 速 率。 例 如， 中 鏈 脂 肪 酸 甘 油 三 酯 本 身， 以 及 混 合 小 量 的 長(zhǎng) 鏈 脂 肪 酸 甘 油 三 酯 將 會(huì) 加 速 酯 解。 當(dāng) 混 合 中 長(zhǎng) 鏈 脂 肪 酸 甘 油 酯 的 濃 度 增 加 時(shí)， 酯 解 速 率 下 降， 可

42、見(jiàn)， 長(zhǎng) 鏈 脂 肪 酸 三 甘 油 酯 具 有 降 低 酯 水 解 的 性 質(zhì)。6 濁 度 點(diǎn) 應(yīng) 小 于 0 度， 無(wú) 色 無(wú) 味， 對(duì) 氧 化 高 度 穩(wěn) 定。7 植 物 油 所 含 脂 肪 酸 百 分 比 的 比 較油 類 C18.2 C18.3 C20花 生 油 實(shí) 例：水 難 溶 性 藥 物 PenclomedinePenclomedine 在 不 同 介 質(zhì) 中 的 溶 解 度介 質(zhì) 溶 解 度 (mg/ml)水 < 1乙 酸 緩 沖 液 (pH 4) < 1碳 酸 緩 沖 液 (pH 9) < 10.1 N HCl < 10.1 N NaOH <

43、1三 丁 酸 甘 油 酯 289分 餾 的 柯 柯 油 224橄 欖 油 163豆 油 177豆 油 和 1% 吐 溫 80 172玉 米 油 174花 生 油 165葵 花 油 177Safflower 油 186長(zhǎng) 鏈 脂 肪 酸 三 甘 油 酯 230(Trioctanoin)Penclomedine 在 不 同 劑 型 中 的 生 物 利 用 度1 水 混 懸 液生 物 利 用 度： 132 長(zhǎng) 鏈 脂 肪 酸： 56 豆 油 和 44 三 油 酸 甘 油 酯生 物 利 用 度： 693 中 長(zhǎng) 鏈 脂 肪 酸 甘 油 酯： 分 餾 的 柯 柯 油生 物 利 用 度： 704 非 消

44、化 的 礦 物 油生 物 利 用 度： 405 短 鏈 脂 肪 酸 三 甘 油 酯： 三 丁 酸 甘 油 酯生 物 利 用 度： 21這 是 由 于 三 丁 酸 甘 油 酯 的 水 溶 性 消 化 產(chǎn) 物 迅 速 從 乳 滴 分 散 到 周 圍 的 水 介 質(zhì) 中， 而 導(dǎo) 至 藥 物 的 沉 淀。油 類 和 表 面 活 性 劑 在 配 方 中 的 常 用 濃 度成 分 一 般 適 用 比 較 適 用 最 適 用能 消 化 的 油 1090, 2060 25-45親 水 表 面 活 性 劑 1060, 2560 3045親 油 表 面 活 性 劑 560 1045 2040這 一 配 方 組

45、成 對(duì) log P 大 于 2 的 水 難 溶 性 藥 物 效 果 很 好。 因 為 親 油 性 表 面 活 性 劑 能 降 低 或 消 除 親 水 性 表 面 活 性 劑 在 體 內(nèi) 對(duì) 植 物 油 酯 解 的 抑 制 作 用。 或 者 選 用 對(duì) 對(duì) 酯 解 沒(méi) 有 抑 制 作 用 的 親 水 性 表 面 活 性 劑 也 能 增 加 藥 物 的 生 物 利 用 度。因 此 在 配 方 設(shè) 計(jì) 時(shí) 應(yīng) 考 慮 油 和 表 面 活 性 劑 本 身 以 及 混 合 液 的 性 質(zhì)， 組 成， 對(duì) 生 物 利 用 度 的 影 響 和 生 產(chǎn) 成 本。配 方 中 其 它 的 溶 劑為 了 使 藥 物

46、 分 散 均 勻， 通 常 在 油 基 質(zhì) 配 方 中 加 入 一 個(gè) 親 水 性 溶 劑， 從 而 使 藥 物 在 胃 腸 液 中 均 勻 分 散 和 防 止 油 相 和 水 相 的 分 離。 一 般 使 用 三 醋 酸 甘 油 酯， 丙 二 醇 等。 使 用 量 為 配 方 的5 15。很 少 使 用 乙 醇， 因 為 在 軟 膠 囊 干 燥時(shí) 乙 醇 極 易 從 藥 液 擴(kuò) 散 到 明 膠 殼 上，然 后 揮 發(fā)。 pH 穩(wěn) 定 劑 包 括 檸 檬 酸， 酒 石 酸， 富 馬 酸， 乙 酸， 甘 氨 酸， 精 氨 酸， 賴 氨 酸 和 磷 酸 氫 鉀。 輔 料 選 則 的 標(biāo) 準(zhǔn)1 安

47、全 適 合 于 人 用2 盡 量 選 用 藥 典 輔 料3 每 批 之 間 質(zhì) 量 要 恒 定4 嚴(yán) 格 按 標(biāo) 準(zhǔn) 檢 查5 嚴(yán) 格 控 制 雜 質(zhì)6 易 于 生 產(chǎn) 易 于 放 大6 與 明 膠 的 相 容 性7 問(wèn) 題： 下 例 藥 物 哪個(gè) 可 制 備 軟 膠 囊藥 物 的 溶 解 度 (mg/ml)溶 劑 藥 物 X 藥 物 Y 藥 物 Z (logP=2.5) (logP=4) (logP=7)MCT 油 8 30 110玉 米 油 5 18 80乙 醇 40 40 45PEG 400 25 40 35丙 二 醇 30 45 35吐 溫 80 20 40 40軟 膠 囊 藥 液 的

48、 測(cè) 定1 溶 解 度 測(cè) 定將 配 好 的 藥 液 放 入 0， 5， 25 和 40 度 觀 查 7 天 時(shí) 間， 看 有 無(wú) 沉 淀 和 混 濁 出 現(xiàn)， 并 測(cè) 藥 物 的 含 量 變 化。 2 乳 滴 粒 度將 一 定 量 的 藥 液 加 到 含 有 900 毫 升 人 工 胃 液 和 人 工 腸 液 的 溶 出 速 率 瓶 中， 在 37 度 下， 以 200 rpm 攪 拌 60 分 鐘， 取 樣 測(cè) 定 溶 液 中 油 滴 的 大 小。粒 度 最 佳 范 圍 為 100 250nm. 或 將 10 微 升 的 油 液 加 入 10 毫 升 的 水 中， 然 后 測(cè) 水 溶 液

49、中 油 滴 的 粒 度。3 初 步 的 加 速 穩(wěn) 定 性 實(shí) 驗(yàn)A。 將 藥 液 和 空 白 液 密 封 后 平 行 置 于 60 或 80 度 烤 箱 中， 于 一 周 和 兩 周 時(shí) 取 樣 測(cè) 定 藥 物 含 量 的 變 化 及 空 白 液 的 變 化。B。 將 藥 液 和 空 白 液 平 行 置 于 紫 外 光 下 一 段 時(shí) 間， 然 后 測(cè) 定 藥 物 含 量 及 空 白 液 的 變 化。C。 將 藥 液 和 空 白 液 開(kāi) 口 平 行 放 置 于 40 度 和 75 相 對(duì) 濕 度 的 恒 溫 恒 濕 箱 中， 于 1 周， 2 周， 3 周 和 4 周 取 樣 測(cè) 定 藥 物

50、 含 量 和 空 白 液 的 變 化。 4 藥 物 與 明 膠 的 相 容 性 測(cè) 定A 將 藥 物 和 明 膠 的 混 合 液 密 封 后 置 于 60 或 80 度 烤 箱 中， 于 一 周 和 兩 周 時(shí) 取 樣 測(cè) 定 藥 物 含 量 的 變 化 及 降 解 產(chǎn) 物 變化。B 將 藥 物 和 明 膠 的 混 合 液 密 封 后 置 于 40 度 和 75 RH的 烤 箱 中， 于 一 月 和 三 月 時(shí) 取 樣 測(cè) 定 藥 物 含 量 的 變 化 及 降 解 產(chǎn) 物 變化。油 質(zhì) 填 充 藥 液 的 物 理 性 質(zhì)1 黏 度 不 能 過(guò) 高， 要 保 正 藥 液 在 35 度 時(shí) 易

51、于 流 動(dòng) （生 產(chǎn) 時(shí) 易 泵 出）2 含 水 量 不 能 過(guò) 高 （最 佳 為 3 4%）3 密 度 （用 于 脫 氣 控 制 的 指 標(biāo)）4 pH （范 圍 在 3.0 7.5）4 藥 物 的 均 勻 性5 初 步 的 生 物 利 用 度 或 生 物 等 效 性 測(cè) 定當(dāng) 穩(wěn) 定 的 配 方 篩 選 出 后， 應(yīng) 對(duì) 所 定 配 方 進(jìn) 行 生 物 利 用 度 或 生 物 等 效 性 測(cè) 定， 或 和 現(xiàn) 有 的 藥 物 劑 型 進(jìn) 行 比 較。最 好 應(yīng) 測(cè) 試 三 個(gè) 不 同 的 配 方。1 動(dòng) 物 的 選 擇： 大 鼠， 家 兔 或 狗2 數(shù) 量： 隨 機(jī) 取 樣， 每 組 三 至

52、 六 只3 生 物 等 效 性 比 較 A 與 相 同 的 劑 型 的 對(duì) 照 品 相 比 相 同 的 活 性 成 分 相 同 的 濃 度 相 同 的 劑 型 相 同 的 給 藥 途 經(jīng)B 與 不 同 的 劑 型 的 對(duì) 照 品 相 比 相 同 的 活 性 成 分 不 同 的 濃 度 不 同 的 劑 型 相 同 的 給 藥 途 經(jīng)4 對(duì) 照 品 的 選 則A 若 市 場(chǎng) 上 只 有 一 個(gè) 專 利 藥， 這 個(gè) 專 利 藥 就 是 唯 一 的 對(duì) 照 品。B 若 市 場(chǎng) 上 有 兩 個(gè) 以 上 的 產(chǎn) 品， 則 選 專利 藥 為 對(duì) 照 品。C 若 實(shí) 市場(chǎng) 上 的 產(chǎn) 品 均 為 防 制 藥

53、， 則 選 占 市 場(chǎng) 份 額 最 大 者 為 對(duì) 照 品。5 生 物 利 用 度 的 測(cè) 定若 實(shí)市 場(chǎng) 上 無(wú) 合 適 的 劑 型 進(jìn) 行 比 較， 則 給 對(duì) 照 組 動(dòng) 物 靜 脈 給 藥， 而 實(shí) 驗(yàn) 組 動(dòng) 物 口 服 給 藥， 用 兩 個(gè) 血 藥 濃 度 面 積 之 比， 計(jì) 酸 藥 物 的 生 物 利 用 度。F = (口 服AUC / 靜 注 AUC) x (靜 注 劑 量 / 口 服 劑 量) x 1006 取 樣 間 隔 和 時(shí) 限A 在 血 藥 濃 度 上 升 期 即 藥 物 的 吸 收 相 要 有 足 夠 的 時(shí) 間 點(diǎn)B 在 預(yù) 期 的 最 大 血 藥 濃 度 (C

54、max) 范 圍 有 足 夠 的 時(shí) 間 點(diǎn) C 在 藥 物 的 消 除 相 有 足 夠 的 時(shí) 間 點(diǎn)D 取 樣 時(shí) 間 應(yīng) 至 少 為 藥 物 或 藥 物 代 謝 產(chǎn) 物 半 衰 期 的 三 倍7 樣 品 的 處 理， 儲(chǔ) 存 和 分 析血 樣 采 集 后， 應(yīng) 立 既 離 心 分 離 出 血 漿， 并 將 血 漿 在 干 冰 中 速 凍， 并 運(yùn) 送 到 實(shí) 驗(yàn) 室 在 80 度 以 下 保 存。 血 樣 分 析 前 應(yīng) 在 室 溫 下 解 凍， 然 后 用 HPLC 方 法 分 析 藥 物 及 其 代 謝 產(chǎn) 物。8 生 物 測(cè) 定 方 法 的 認(rèn) 證 A 精 確 性 B 準(zhǔn) 確 性 C 線 性 范 圍 D 特 異 性 E 敏 感 度 F 回 收 率 G 穩(wěn) 定 性9 實(shí) 驗(yàn) 數(shù) 據(jù) 處 理 A 對(duì) 數(shù) 轉(zhuǎn) 換 B 方 差 分 析 C 所 試 藥 液 與 對(duì) 照 品 的 平 均