抗腫瘤藥物終點(diǎn)療效指標(biāo)的探討

1、在腫瘤學(xué)中，生存期是臨床獲益的金標(biāo)準(zhǔn)，但實(shí)際上FDA也認(rèn)可采用別的腫 瘤終點(diǎn)指標(biāo)來批準(zhǔn)藥物上市。在上個(gè)世紀(jì)70年代，F(xiàn)DA通常是基于客觀應(yīng)答率 (objective response rate, ORR)來決定是否批準(zhǔn)一個(gè)抗腫瘤藥物。到了 80 年代早期'經(jīng)腫瘤藥物咨詢委員會(Oncologic Drugs Advisory Committee ODAC)討論后，F(xiàn)DA認(rèn)為應(yīng)基于更直接的臨床獲益證據(jù)，如改善生存期或患者的 生存質(zhì)量(Quality Of Life, QOL)、改善身體功能或改善腫瘤相關(guān)癥狀，其臨 床獲益并非一直通過客觀應(yīng)答率(0RR)來反映。此后的10多年，無病生存期

2、(Dsease-Free Srvivab DFS)和持續(xù)的完全應(yīng)答作為終點(diǎn)指標(biāo)被認(rèn)可。本指 導(dǎo)原則(草案)所涉及的主要終點(diǎn)指標(biāo)討論包括整體生存期(Overall Survival). 基于腫瘤評價(jià)的終點(diǎn)指標(biāo)(如無病生存期、客觀應(yīng)答率、進(jìn)展時(shí)間、無進(jìn)展生存 期、治療失敗時(shí)間)以及基于癥狀評價(jià)的終點(diǎn)指標(biāo)。具體見下表：表1 重要的腫瘤公認(rèn)終點(diǎn)指標(biāo)比較終點(diǎn)指證據(jù)的評價(jià)優(yōu)點(diǎn)缺點(diǎn)適用性整體生臨床受-需要隨要求更大樣本的存期(OS)機(jī)研究受的直接反映研究盲法并臨床受益的指要求更長時(shí)期的非必須-容易觀受到交叉治療的潸在影響最佳指不能捕獲到癥狀受益包括了非腫瘤死無病生(DFS)客觀應(yīng)答率(ORR)完全應(yīng)答率(C

3、R)加速通過或常規(guī)通過的替代指加速通過或常規(guī)通過的替代指加速通過或常規(guī)通過的替代指隨機(jī)研究需要首選盲法研究常選用單臂或隨機(jī)研-在比較研究中需首選盲法常用單臂或隨機(jī)研究在比較研究中需首選盲法 一定程度上考慮到臨床受益-相對于要更少的樣本和較短的研究在單臂研究中可以作出評價(jià)條件下，持久的CR代表明顯的獲益在單臂研究中可被評多數(shù)情況下不是證實(shí)生存期的替代指標(biāo)不能保持觀察的中立，易產(chǎn)生評價(jià)偏倚存在不同定義不是一個(gè)臨床獲益的直接指標(biāo)通常在少量人群中即可反映藥物活性與生存期相比數(shù)據(jù)稍顯復(fù)雜幾乎沒有一個(gè)藥可產(chǎn)生高完全應(yīng)餐率與生存期相比數(shù)據(jù)稍顯復(fù)雜無進(jìn)展生存期(PFS)癥狀終點(diǎn)指標(biāo)(SymptomEn dpo

4、ints)加速通過或常規(guī)通過的瞽代指臨床獲-需要進(jìn)行隨機(jī)研究首選盲通過觀察腫瘤的應(yīng)答和穩(wěn)定來反映存在不同的定義不是臨床獲益的直接指標(biāo)推薦盲法復(fù)審?fù)ǔＰ枰S機(jī)盲法研究（除非終點(diǎn)掲標(biāo)有一個(gè)客觀成份，且效藥物活性-在治療中通常評價(jià)先于變化與癥狀終點(diǎn)指標(biāo)相比缺失值較少-與生存期比較可用于評價(jià)更早和小樣本的研究臨床受益的直接觀察指標(biāo)不是一個(gè)經(jīng)證實(shí)的生存期替代指標(biāo)與生存期相比不能被精確觀測易產(chǎn)生評價(jià)偏倚需要進(jìn)行頻繁的敗射研究與生存期相比數(shù)據(jù)龐大且復(fù)雜在腫瘤臨床試驗(yàn)中盲法實(shí)施困難缺失值常見沒有1個(gè)專門用于觀測腫瘤具體癥狀的應(yīng)明顯一見正文)設(shè)備據(jù)龐大且復(fù)雜與生存期相比數(shù)K整體生存期(Overall Survi

5、val)整體生存期定義為隨機(jī)選擇的時(shí)間直 到死干各種原因?yàn)橹梗m用于對意向性治療人群(Intent To Treat , ITT)進(jìn) 行觀察。生存期是最可靠的腫瘤終點(diǎn)指標(biāo)，當(dāng)研究能充分評價(jià)生存期時(shí)，它就是 最佳的終點(diǎn)指標(biāo)。生存期的改善毫無疑問反映臨床受益。一旦記錄有死亡時(shí)間, 這個(gè)終點(diǎn)指標(biāo)是精確的且容易觀察。作為主要終點(diǎn)指標(biāo)的生存期關(guān)鍵不是S疑 一個(gè)經(jīng)證實(shí)了的生存期獲益價(jià)值，而是難在采用大樣本和足夠長時(shí)間來研究生存 期的改善,并由于后續(xù)的抗腫瘤治療效應(yīng)摻雜其中而難于肯定受試藥對生存期的 影響，或者擔(dān)心藥物可能對接受過治療的人群僅有小部分有效，而難于觀察出對 整個(gè)受試人群的生存期療效。2、基于腫

6、瘤評價(jià)的終點(diǎn)指標(biāo)基干腫瘤評價(jià)的終點(diǎn)指標(biāo)精確性和臨床意義 可因腫瘤不同而不同。例如，在惡性間皮瘤和胰腺癌中的應(yīng)答率結(jié)果是不可信的, 因?yàn)槟壳翱捎玫挠跋駥W(xué)檢查從形態(tài)特征上說很難測量這些腫瘤大小。當(dāng)批準(zhǔn)藥 物的主要研究終點(diǎn)指標(biāo)是基干腫瘤大小時(shí)(如無進(jìn)展生存期或ORR),特別是 當(dāng)研究本身不能做到盲法時(shí)，建議腫瘤終點(diǎn)指標(biāo)的評價(jià)通常由不知道研究治療如 何分配的主要復(fù)審者亍以核實(shí)。21、無病生存期(DiseaseFree Survival, DFS) 無病生存期(DFS) 通常定義為隨機(jī)選擇某個(gè)時(shí)間直到腫瘤復(fù)發(fā)或因各種原因出現(xiàn)死亡。一個(gè)重要的考慮是DFS延長是否意味著本質(zhì)上的獲益或僅僅是生存期延長的一個(gè)潛

7、在替代 指標(biāo)。2003年12月，ODAC 致認(rèn)為DFS延長代表著臨床獲益，但是這個(gè) 利益的大小應(yīng)當(dāng)與輔助治療的毒性仔細(xì)權(quán)衡比較，特別應(yīng)注意對患者功能的影響。2004年5月，ODAC建議如果某些條件能被滿足的話，DFS應(yīng)被認(rèn)為是手術(shù) 輔助條件下抗結(jié)腸癌藥物的一個(gè)可接受的終點(diǎn)指標(biāo)。我們建議方案應(yīng)就DFS 定義和研究、訪視的時(shí)間作出具體的規(guī)定。因?yàn)樵S多原因（包括腫瘤相關(guān)癥狀.藥物尊性、焦慮）可不按時(shí)間表評價(jià)，由于不按時(shí)間表評價(jià)在其頻率或原因方面 的組間差異可能產(chǎn)生偏倚。如果可行，這個(gè)潛在的偏倚可以采用受試者和研究者 對治療分配的雙盲來將其最小化。由于未按時(shí)間表評價(jià)所導(dǎo)致的偏倚潛在效應(yīng)可 以采用比較兩

8、治療組間的訪視頻率并通過對從不按時(shí)間訪視到下一個(gè)預(yù)定訪視 的分配事件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析來給予評價(jià)。DFS定義的另一個(gè)問題是之前沒有腫瘤 進(jìn)展發(fā)生死亡能否記為DFS事件（疾病復(fù)發(fā)）或應(yīng)在統(tǒng)計(jì)分析中進(jìn)行審査。所 有關(guān)于死亡的統(tǒng)計(jì)分析方法均有一定局限性?？此戚^小產(chǎn)生偏倚的方法是將所有 死亡均認(rèn)為由疾病復(fù)發(fā)所致。這個(gè)方法的局限性在于潛在地削減了研究中的統(tǒng)計(jì) 作用（沖淡了非腫瘤死亡的«癥相關(guān)事件）和潛在地不真實(shí)地延長了長期無人 觀察死亡恵者的DFS評價(jià)。如果各研究組長期訪視的頻率不同或者如果因藥物 專性的非隨機(jī)脫落，后者可能產(chǎn)生偏倚。一些分析將腫瘤相關(guān)死亡認(rèn)為是DFS 事件和審查非腫瘤死亡。這個(gè)方法

9、在死亡原因明確之后可能存在偏倚。而且，任 何一個(gè)審查患者的方法，無論是死亡還是最后一次訪視，均假定經(jīng)審查的患者與 未經(jīng)審查的患者有同樣的復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)。這個(gè)關(guān)鍵的假設(shè)需在任何可能的死因上進(jìn)行 仔細(xì)檢査。由于除了«癥之外的死因普遍存在（如研究早期轉(zhuǎn)移的前列腺癌患者）, 故審査死因是適當(dāng)?shù)摹?2.客觀應(yīng)答率(Objective Response Rate, ORR) ORR是指瘤體縮 小達(dá)到預(yù)計(jì)值并能持續(xù)到預(yù)計(jì)的最低時(shí)限要求的患者比例。應(yīng)答期通常是指從最 初應(yīng)答開始直至證實(shí)出現(xiàn)腫瘤進(jìn)展這段時(shí)間。FDA 般定義ORR為完全應(yīng)答 加上部分應(yīng)答之和。一些申請人已經(jīng)提議將疾病穩(wěn)定作為ORR的一個(gè)組成部

10、 分。而疾病穩(wěn)定作為一個(gè)獨(dú)立的觀察指標(biāo)被提出來，實(shí)際表現(xiàn)為進(jìn)展時(shí)間或無進(jìn) 展生存期的一個(gè)組成部分。決定ORR臨床和調(diào)整意義的重要觀點(diǎn)包括應(yīng)答期.完全應(yīng)答百分比、治療毒性以及有關(guān)腫瘤相關(guān)癥狀的改善。23.進(jìn)展時(shí)間（Time to Progression, TTP）和無進(jìn)展生存期（Progression-Free Survival, PFS）過去，進(jìn)展時(shí)間和無進(jìn)展生存期很少用 作藥物批準(zhǔn)的主要終點(diǎn)指標(biāo)?？梢郧逦胤从吵雠R床獲益的癥狀進(jìn)展時(shí)間很少被 評價(jià)，但是在良好設(shè)計(jì)（通常是盲法）的試驗(yàn)中是一個(gè)可信的終點(diǎn)指標(biāo)。2003 年12月，ODAC討論了 TTP和PFS在抗癌藥批準(zhǔn)中潛在角色，相對于TTP

11、而言委員會更傾向于PFS。ODAC建議依靠這些終點(diǎn)指標(biāo)來選擇臨床定位，例 如完全應(yīng)答率很低的疾病或當(dāng)在臨床試驗(yàn)中證明生存期獲益很困難時(shí)。多數(shù)患者 有明顯的癥狀時(shí)，ODAC傾向于觀察腫瘤應(yīng)答和癥狀獲益。腫瘤進(jìn)展的定義變 化相差較大，所以重要的是應(yīng)在方案中加以詳細(xì)地具體說明。2.3.1. PFS作為支持藥物上市的終點(diǎn)指標(biāo)PFS作為支持抗腫瘤藥上市的 一個(gè)終點(diǎn)指標(biāo)，其優(yōu)缺點(diǎn)在表1中已列出。PFS的優(yōu)點(diǎn)在于它能反映腫瘤的生 長（這個(gè)現(xiàn)象可能反映了腫瘤相關(guān)疾病或死亡的因果聯(lián)系），可以于生存獲益證 實(shí)前被評價(jià)，不會受到后續(xù)治療的潛在的易混淆的影響（除非血液標(biāo)記物的惡化 導(dǎo)致先于進(jìn)展改變治療）。而且，PFS

12、的結(jié)果比生存期結(jié)果出現(xiàn)得更早，因此 一個(gè)特定的優(yōu)勢，說3個(gè)月的平均改善代表一個(gè)比稍后發(fā)生的3個(gè)月平均生存獲益更大的（因而更易被發(fā)現(xiàn)）風(fēng)險(xiǎn)比改善。但是，PFS作為許多不同惡性腫 瘤的生存期瞽代指標(biāo)很難正式確認(rèn)。數(shù)據(jù)通常對生存期和PFS結(jié)果的關(guān)聯(lián)性不 能充分進(jìn)行有力評價(jià)。腫瘤試驗(yàn)規(guī)模常常偏小，證實(shí)現(xiàn)有藥物的生存獲益通常有 限。PFS作為支持藥品上市許可的終點(diǎn)指標(biāo)角色隨不同腫瘤而變化。在一些情 況下，PFS延長可能是一個(gè)支持藥品常規(guī)批準(zhǔn)的可接受的臨床獲益替代終點(diǎn)指 標(biāo)，在其它情況下，它可能作為加快通過的反映臨床獲益的瞽代指標(biāo)。需重點(diǎn)考 慮的是治療效應(yīng)大小治療中的毒性方面臨床獲益以及可利用治療的毒性。

13、這 些觀點(diǎn)將結(jié)合具體瘤種在以后的指導(dǎo)原則中加以討論。232、PFS試驗(yàn)設(shè)計(jì)問題 關(guān)于在方案和統(tǒng)計(jì)分析計(jì)劃中加以細(xì)化PFS 的評價(jià)、觀察和分析等方法學(xué)是重要的。在方案中仔細(xì)定義腫瘤進(jìn)展標(biāo)準(zhǔn)也非常 重要。這里沒有定義進(jìn)展的權(quán)威的常規(guī)標(biāo)準(zhǔn)。申請人用過許多不同的標(biāo)準(zhǔn)，包括RECIST標(biāo)準(zhǔn)。在絕大多數(shù)已公開出版的PFS標(biāo)準(zhǔn)中提及的主要綱要應(yīng)在方案 和統(tǒng)計(jì)分析計(jì)劃中用其它細(xì)節(jié)加以補(bǔ)充。為防止出現(xiàn)偏倚，訪視和放射性評價(jià)應(yīng) 注意組間均衡性非常重要。研究應(yīng)盡可能采用盲法。當(dāng)患者或研究者的評價(jià)作為 進(jìn)展終點(diǎn)的組成部分時(shí)，盲法研究尤為重要。FDA和申請人就方案.CRF表上 數(shù)據(jù)記錄、統(tǒng)計(jì)分析計(jì)劃（包括缺失值分析和方

14、法審查）以及如可適用的一個(gè)獨(dú) 立的終點(diǎn)指標(biāo)復(fù)審委員會操作流程（附錄4有相關(guān)討論）等預(yù)先達(dá)成一致是很 重要的。反復(fù)訪視頻率的結(jié)果已爭論過。頻繁定期的評價(jià)取決于腫瘤分期分型, 以保證多數(shù)進(jìn)展事件能通過放射掃描檢查出來，而不是癥狀事件。這種方法增加 了研究的費(fèi)用和難度，也包括增加了研究者數(shù)據(jù)收集負(fù)擔(dān)和患者的掃描數(shù)量，而 且不能反映臨床操作標(biāo)準(zhǔn)。234將來評價(jià)進(jìn)展的方法將來，其它進(jìn)展評價(jià)方法應(yīng)作為常規(guī)批準(zhǔn)或加 快批準(zhǔn)的替代終點(diǎn)指標(biāo)。其中一個(gè)提議的方法是（不用日期）單獨(dú)的時(shí)間點(diǎn)評價(jià), 有助干降低進(jìn)展評價(jià)的復(fù)雜性和消除時(shí)間依賴性評價(jià)偏倚。在單獨(dú)的時(shí)間點(diǎn)分析 中，進(jìn)展將在基線和隨機(jī)確定的預(yù)先時(shí)間進(jìn)行評價(jià)。如

15、果患者先于這個(gè)具體時(shí)間 出現(xiàn)進(jìn)展，且經(jīng)放射性掃描證實(shí)，患者應(yīng)從研究中被剔除。所有其他患者應(yīng)在預(yù) 定的隨訪時(shí)間中進(jìn)行詳細(xì)的放射性評估。統(tǒng)計(jì)分析應(yīng)比較每個(gè)研究組隨機(jī)化后預(yù) 期或提前出現(xiàn)進(jìn)展的患者比例。這個(gè)方法的潛在問題是削弱了統(tǒng)計(jì)作用，與之前 確定時(shí)間的不同在于同時(shí)丟失了小部分獲益,缺乏有關(guān)單個(gè)時(shí)間點(diǎn)分析和為人孰 知的如無進(jìn)展生存期以及整體生存期等終點(diǎn)指標(biāo)的相關(guān)倍恩。雖然這種方法有一 些優(yōu)點(diǎn)并減少了評價(jià)偏倚，先于進(jìn)展的脫落研究與代瞽所有的進(jìn)展終點(diǎn)指標(biāo)一樣 困難。這個(gè)方法的未來評價(jià)看似合理的地方在于預(yù)測一個(gè)重要且持續(xù)的無進(jìn)展生 存期結(jié)果，和完整的無進(jìn)展生存期數(shù)據(jù)收集不可能或不切實(shí)際。24.治療失敗時(shí)

16、間(Time to Treatment Failure , TTF) 治療失敗時(shí) 間（TTF）是一個(gè)復(fù)合的終點(diǎn)指標(biāo)，即隨機(jī)選擇某個(gè)時(shí)間直到無論何種原因終止 治療為止（包括因疾病進(jìn)展，治療毒性和死亡）。根據(jù)其定義，TTF不推薦為 藥物批準(zhǔn)的終點(diǎn)指標(biāo)，因其包括有有效性和毒性指標(biāo)。例如，假設(shè)一個(gè)標(biāo)準(zhǔn)的對 照藥（A藥），其生存獲益是已知的，但是是以相當(dāng)大的毒性為代價(jià)，許多患者 因其毒性過大而無法繼續(xù)治療。一個(gè)非毒性的受試藥（E藥）可能較A藥明顯 延長TTF,因其毒性較小很少引起脫落。這些單獨(dú)的數(shù)據(jù)不能支持藥物批準(zhǔn), 因?yàn)樗鼈儾荒茏C明B藥的有效性。藥物批準(zhǔn)應(yīng)要求證實(shí)B藥的有效性，如生存 期改善或其他臨床

17、獲益。3.包括癥狀評價(jià)的終點(diǎn)指標(biāo)癥狀改善一直被認(rèn)為是臨床獲益，許多FDA 批準(zhǔn)的抗腫瘤藥采用患者癥狀進(jìn)行評價(jià)和/或認(rèn)為能反映癥狀改善的體征（如體 征增加、減少滲出）作為有效性的主要證據(jù)。目前，用得更廣的健康相關(guān)生活質(zhì) 量（Health-Related Quality of Life , HRQL量表）已不再扮演這個(gè)角色。HRQL在一個(gè)關(guān)于患者報(bào)吿結(jié)果（patient-reported outcomes, PRO）的獨(dú) 立的FDA指導(dǎo)原則草案中會被討論。FDA依靠癥狀得分.體征以及反映明顯獲 益的癥狀進(jìn)行評價(jià)（如減輕食道阻塞癥狀.更少的骨折發(fā)生、減小皮損的面積和 數(shù)量、醫(yī)療行為為適應(yīng)骨轉(zhuǎn)移疼痛需

18、要放射治療h醫(yī)生對體力狀況的評價(jià)以及 恵者報(bào)吿的對癥狀程度的評價(jià)）。如果所要求的生存期獲益已被證明，F(xiàn)DA可 以基干臨床獲益證據(jù)更早批準(zhǔn)抗腫瘤藥上市。不H而喻，多數(shù)案例中的腫瘤患者 是決定影響患者癥狀的最佳來源，因此PRO量表看來非常合適。正式的PRO 量表被設(shè)計(jì)為集中在一些特別的癥狀（如疼痛程度）或一個(gè)廣泛的身體、情緒和 活動觀察。將體征和癥狀改善或QOL評價(jià)用作批準(zhǔn)抗腫瘤藥的主要終點(diǎn)指標(biāo) 時(shí)要求區(qū)別腫瘤癥狀和藥物毒性,特別是當(dāng)基于與有毒的陽性藥對照比較的證據(jù)。這會引起普通HRQL量表的一些特別問題，根據(jù)定義除了身體問題外，這個(gè)量 表包括別的內(nèi)容，是個(gè)多維量表。一個(gè)藥物優(yōu)于另一個(gè)經(jīng)全球HRQ

19、L方法所觀 察的藥物具有明顯的有效性優(yōu)勢，可能僅僅提示該制劑或其用法相對于另一藥物 表現(xiàn)出更低的毒性，這才是問題的關(guān)鍵，但它不是一個(gè)有效性觀察指標(biāo)。為批準(zhǔn) 抗腫瘤藥目前所用的反映疾病狀態(tài)的終點(diǎn)指標(biāo)（Morbidity Endpoints）表面上 雖具有有效性（例如，基于功能評價(jià)的終點(diǎn)指標(biāo)如吞咽固體、液體能力或無法吞 咽對干患者和醫(yī)生而H具有明顯的價(jià)值），但未觀察相同程度下的獲益和毒性。3.K特殊癥狀終點(diǎn)FDA給申請人建議的一個(gè)終點(diǎn)指標(biāo)是腫瘤癥狀進(jìn)展時(shí) 間，一個(gè)類似與進(jìn)展時(shí)間的終點(diǎn)指標(biāo)。這個(gè)終點(diǎn)指標(biāo)將直接觀察臨床獲益而不是 作為一個(gè)潛在的瞽代指標(biāo)。申請人用這個(gè)方法時(shí)曾經(jīng)遇到過幾個(gè)問題。第一.由

20、于很少的腫瘤試驗(yàn)采用盲法，因而評價(jià)帶有偏倚且不可靠。第二.腫瘤進(jìn)展和出 現(xiàn)腫瘤癥狀通常是延遲的。通常在達(dá)到癥狀終點(diǎn)前，治療出現(xiàn)調(diào)整,混淆了結(jié)果。許多腫瘤試驗(yàn)中采用的是未使用化療的患者，此類患者幾乎沒有明顯的腫瘤癥狀。第三、區(qū)分腫瘤癥狀和藥物毒性有時(shí)非常困難，這在討論治療失敗時(shí)間和HRQL 提及過。在采用盲法治療、多數(shù)進(jìn)展的患者有明顯的癥狀、目前缺乏有效的治療 以及很少放療隨訪的條件下，采用癥狀進(jìn)展時(shí)間和癥狀出現(xiàn)時(shí)間作為合理的終點(diǎn) 指標(biāo)是合適的。根據(jù)方案中規(guī)定的時(shí)間采用有效手段來仔細(xì)收集癥狀數(shù)據(jù)。當(dāng) 一個(gè)藥物的益處是多方面時(shí)，復(fù)合的癥狀終點(diǎn)指標(biāo)是合適的。重要的是構(gòu)成終點(diǎn) 指標(biāo)的成份具有關(guān)聯(lián)性且一

21、般具有相同的臨床重要性。已獲批準(zhǔn)治療腫瘤骨轉(zhuǎn)移 的藥物是基于一個(gè)或更多骨相關(guān)事件(skeletabrelated event, SRE)所組成 的獲益終點(diǎn)指標(biāo)，而骨相關(guān)事件(SRE)被認(rèn)為與疼痛或身體其它不適相聯(lián)系。SRE被定義為病理性骨折.骨的放射性治療及手術(shù)治療.以及椎骨壓縮。臨床 獲益的應(yīng)答，復(fù)合的終點(diǎn)指標(biāo)包括有由患者報(bào)吿的疼痛和鎮(zhèn)痛劑的用量、由醫(yī)生 報(bào)吿的體力狀況，可部分支持抗胰腺癌藥物的批準(zhǔn)。研究中選擇怡當(dāng)?shù)难芯咳?群是證明癥狀獲益的關(guān)鍵?；€時(shí)的患者癥狀可以和一個(gè)絕對的癥狀應(yīng)答分析一 起被評價(jià)。這個(gè)方法對于像肺癌這類疾病是餡當(dāng)?shù)?，多?shù)患者在診斷時(shí)即有癥狀。無癥狀的患者應(yīng)用最初癥狀發(fā)生時(shí)間進(jìn)行分析。即使患者終止服用受試藥或開始 服用一個(gè)新的藥物，如果隨訪到證實(shí)最初癥狀出現(xiàn)為止，癥狀進(jìn)展仍可被評價(jià)。這個(gè)方法值得考慮，但很少被采用。3.2、癥狀數(shù)據(jù)所面臨的問題 遞交FDA的癥狀數(shù)據(jù)分析中遇到許多問題。腫瘤學(xué)方面的最重要的問題是很少有試驗(yàn)采用盲法，以至于觀察者可能的偏倚很 難被排除。缺失值很普遍，以至于質(zhì)疑研究結(jié)論。至關(guān)重要的是頻繁的評價(jià)使得 長期未被觀察到的差距最小化。另外，癥狀的嚴(yán)重度應(yīng)被關(guān)注，而不是只有“有” 和“無”兩種選擇。因?yàn)槎拘曰蚰[瘤進(jìn)展而終止治療是癥狀數(shù)據(jù)缺失的一個(gè)原