慢性排斥反應(yīng)的病因與病理學(xué)分析

1、    慢性排斥反應(yīng)的病因與病理學(xué)分析         摘要為探討慢性排斥(CR)的病因與病理學(xué)，對1 141例尸腎移植者中59例接受治療的CR病例進行回顧分析。結(jié)果：(1)CR占總病例的，平均發(fā)生于術(shù)后23個月，有急性排斥(AR)史者，免疫抑制藥物服用不足者，余為不明原因者。免疫抑制不足者中患者擅自減少劑量者，經(jīng)抗排斥治療及增加藥物劑量后腎功正常或穩(wěn)定者占。(2)CR表現(xiàn)為間質(zhì)纖維增殖、小淋巴細胞和漿細胞散在浸潤；腎小球基底膜增厚，透明樣變，血管內(nèi)膜增厚。結(jié)論：(1)AR是

2、CR發(fā)生的基礎(chǔ)；(2)抗排斥與調(diào)整免疫抑制藥量可挽救部分CR；(3)雷公藤、百令膠囊治療CR有一定療效；(4)CR患者中，淋巴細胞毒性低者腎功能更可能得到控制；(5)長期免疫抑制不足是CR發(fā)生的重要原因，按時按量服藥可降低CR發(fā)生率。關(guān)鍵詞腎移植病因/病理學(xué)     Chronic cadaveric renal allograft rejectionRen Jizhong,Min Zhilian，Zhu Youhua, et al .The Renal Transplantation Center,Urological Center of PLA, S

3、hanghai Changzheng Hospital,Shanghai 200003Abstract(16/59).In 15,insufficient immunosuppressives seemed to be the cause of CR due to reduction of the dosage by the patient himself.On antirejection treatment and increase of the immunosuppressives and/or triptergium willfordii and corbin capsules,graf

4、t function recovered in 5 cases and the serum creatinine has been stabilized without further rising in 6 while all the others progressed to uremia.The main pathological manifestations of CR was interstitial fiber proliferation and scattered infiltration of small lymphocytes and plasmocytes with base

5、ment membrane thickening,hyalinosis and vasular intima thickening of glomeruli.It was claimed that CR was an important predisposing factor of CR occurrence wich might be overcome in some cases by antirejection treatment and the readjustment of immunosuppressive dosage.The typical pathologic manifest

6、ation of CR was smooth muscle proliferation of the graft vessels. Key wordsKidneyTransplantationEtiology/pathology     我們對1 141例次尸腎移植患者術(shù)后59例因慢性排斥反應(yīng)(CR)入院接受治療的患者進行回顧性研究，探討CR的病因與病理學(xué)并介紹其診斷、治療和預(yù)后情況。資料與方法同種異體尸腎移植1 141例次，其中男性850例次，女性291例次，平均年齡歲。術(shù)前淋巴細胞毒性試驗平均為，術(shù)后腎功能恢復(fù)時間平均天。術(shù)后共出現(xiàn)185例248次急

7、性排斥反應(yīng)(AR)，占。術(shù)后3個月內(nèi)，因各種原因?qū)е乱浦材I失功或移植腎無功能共215例次，其中男性138例次，女性67例次，平均年齡歲。在術(shù)后不同時間內(nèi)有59例因CR而再次入院接受治療，其中男性40例，女性19例，平均年齡歲。術(shù)前平均淋巴細胞毒性試驗(n=47例)，術(shù)后腎功能平均恢復(fù)時間天。16例患者有AR史)，出現(xiàn)時間為術(shù)后10天2年半。多數(shù)患者在術(shù)后2年左右出現(xiàn)CR(3個月7年9個月)，平均23個月。臨床表現(xiàn)為血肌酐緩慢升高，尿蛋白陽性，尿量減少或減少不明顯，但無AR之臨床癥狀與體證。入院后經(jīng)詢問病史，15例有明確病因，44例病因不明。15例已知病因中，1例為感冒后血肌酐逐漸升高，1例為血

8、白細胞總數(shù)過低停用硫唑嘌呤(Aza)而未相應(yīng)增加其它免疫抑制藥物，2例因嚴重的肝毒性而停用CsA，其他11例均因擅自減少或停用免疫抑制藥所引起。44例未確定病因者中，患者的免疫抑制藥劑量是否足夠，由于目前缺乏有效而可靠的檢測方法而不能判定。CR患者入院后均經(jīng)移植腎穿刺活檢或切除移植腎病理檢查確診。其病理表現(xiàn)有：血管內(nèi)膜增生、壞死，基質(zhì)退行性變并增生，在腎小球中見到基底膜增厚，小葉毛細血管及系膜物質(zhì)增加；血管壁、腎小球及腎間質(zhì)內(nèi)有單核細胞、巨噬細胞聚集；免疫熒光檢查可見沉積物，以免疫球蛋白與補體為主。大體標(biāo)本觀察可見腎體積縮小，腎包膜增厚，腎切面可見腎皮質(zhì)變薄，皮髓質(zhì)交界不清，色質(zhì)深淺不一，呈斑

9、片狀瘢痕改變，腎盞變形增厚。入院后治療方法包括增加免疫抑制藥物劑量，甲基潑尼松龍沖擊治療，環(huán)磷酰胺間歇靜脈推注，ATG、ALG或OKT3、OKT4710天短程使用，服用雷公藤、百令膠囊、尿毒清等。統(tǒng)計學(xué)方法采用2檢驗，Student-t檢驗。結(jié)果經(jīng)治療后有5例腎功能逆轉(zhuǎn)，血肌酐正?；蚪咏＃?，6例腎功能穩(wěn)定或好轉(zhuǎn)，占，總顯效率。另外48例腎功能未能得到控制，經(jīng)過1個月3年(平均個月)時間后，腎功能完全喪失而恢復(fù)透析狀態(tài)。11例移植腎未失功者中，男性7例、女性4例，3例術(shù)前未做淋巴細胞毒性試驗，所有病例均于術(shù)后7天內(nèi)腎功能恢復(fù)正常。2例有明確的減藥、停藥史，9例病因不明，3例有AR史。2例在

10、不改變原用藥量基礎(chǔ)上增加雷公藤、尿毒清或百令膠囊，腎功能1例恢復(fù)、1例穩(wěn)定；2例在單純調(diào)整藥物劑量、7例為調(diào)整藥物劑量加激素沖擊和(或)環(huán)磷酰胺治療后腎功得到控制或逆轉(zhuǎn)。CR患者與未發(fā)生CR者之間在性別、年齡、腎功能恢復(fù)時間、淋巴細胞毒性方面比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P0.005)，但CR組中AR發(fā)生率顯著高于未出現(xiàn)CR組(P0.01)；CR患者中，失功者與未失功者之間性別、年齡、腎功能恢復(fù)時間、AR發(fā)生率、CR出現(xiàn)時間方面無顯著性差異(P0.05)，但未失功者淋巴細胞毒性值顯著低于失功者(P0.01)。討論目前認為發(fā)生CR的根本原因仍是免疫學(xué)問題，供受者之間HLA不配合的程度與遠期移植腎功能衰竭

11、有關(guān)。如果HLA不配合程度輕，進行性CR發(fā)展即趨于緩和。研究發(fā)現(xiàn)，CR既有體液介導(dǎo)，又有細胞介導(dǎo)，以細胞介導(dǎo)的免疫反應(yīng)為主。由于長期反復(fù)免疫反應(yīng)，移植物刺激機體產(chǎn)生抗體，能結(jié)合補體的抗體一旦和靶抗原結(jié)合，激活補體，引起血管內(nèi)皮損傷，膠原暴露，激活和誘導(dǎo)血小板粘附、聚集和釋放反應(yīng)，可引起血管平滑肌細胞移動和增殖，從而導(dǎo)致移植腎血管收縮，動脈內(nèi)膜增厚，管腔狹窄及微血栓形成。臨床觀察發(fā)現(xiàn)，器官移植后，AR發(fā)生率及嚴重程度較高者，其后CR的發(fā)病率及進展速度也相應(yīng)升高。文獻報道198例尸體腎移植中，108例未發(fā)現(xiàn)AR者無一例發(fā)生CR。其余90例曾發(fā)生一次以上AR者，其中30例發(fā)生CR。在2個月內(nèi)發(fā)生AR

12、者，CR發(fā)生率為28，2個月以上發(fā)生AR者，CR發(fā)生率高達53。說明了急性排斥反應(yīng)出現(xiàn)時間及其嚴重程度與CR發(fā)生率有著內(nèi)在聯(lián)系1。本組結(jié)果表明，CR患者中AR發(fā)生率顯著高于未發(fā)生CR者，而年齡、性別、淋巴細胞毒性試驗值、術(shù)后腎功能恢復(fù)時間等，發(fā)生CR者與未發(fā)生CR者間無顯著差異。表明術(shù)后需加強AR的預(yù)防與治療，掌握常規(guī)免疫抑制藥物的使用方法與使用技巧，降低AR的發(fā)生率。CR組內(nèi)，腎功能得到控制者與失功者之間在年齡、性別、腎功能恢復(fù)時間、AR發(fā)生率、CR出現(xiàn)時間等方面相似，僅淋巴細胞毒性試驗值差異顯著，顯示CR患者中，術(shù)前淋巴細胞毒性值低者，發(fā)生CR后腎功能獲得控制的可能性較大。這從理論上尚不能

13、作出解釋，文獻中亦未見類似報道。本組病例中，15例CR患者的病因基本明確，占。1例感冒后血肌酐逐漸升高，推測可能為感冒后產(chǎn)生免疫復(fù)合物沉積于移植腎，使其出現(xiàn)慢性腎炎，故應(yīng)術(shù)后注意預(yù)防感冒，避免感染及移植腎腎炎并發(fā)癥出現(xiàn)。其余14例皆為各種原因減少或停止某種免疫抑制藥，病人長期處于免疫抑制不足狀態(tài)，亦即移植腎長期有輕度排斥反應(yīng)存在，當(dāng)移植腎實質(zhì)受損至一定程度時，腎功能即開始惡化。此類病人若能得到及早處理，腎功能可望得到糾正，甚至完全恢復(fù)正常。CR病理表現(xiàn)為增生性血管變化，包括腎小球毛細血管袢皺縮，基底膜增厚硬化，血管內(nèi)膜及平滑肌增生；間質(zhì)纖維化，腎小管萎縮，最終發(fā)生硬化性改變，血管腔狹窄，嚴重影

14、響腎臟血液供應(yīng)，而導(dǎo)致多發(fā)性腎梗死。其最重要、最顯著的改變是內(nèi)膜平滑肌細胞增生所引起的血管病變，活檢后對這些物質(zhì)行電鏡觀察發(fā)現(xiàn)與抗原抗體復(fù)合物的沉積相吻合1。由于移植腎病理學(xué)發(fā)現(xiàn)存在一定程度免疫活性細胞的損害，因而CR患者初期重要的處理方法為優(yōu)化免疫抑制用藥2，3。本組59例CR處理后11例獲得了滿意療效，占。我們認為，CR進展中，免疫反應(yīng)是其中的一個因素，采用調(diào)整免疫抑制藥物劑量會有療效。這與國外某些觀點相反4。雷公藤用于慢性腎炎的治療早有報道，亦有人將其作為潑尼松或Aza的替代藥而應(yīng)用于腎移植術(shù)后的常規(guī)免疫抑制用藥中，并已有成功的病例。我們將其應(yīng)用于CR的治療，取得了一定效果，其作用機制可

15、能亦是發(fā)揮免疫調(diào)節(jié)作用。百令膠囊是一具有雙向免疫調(diào)節(jié)作用的中成藥，應(yīng)用于CR治療，臨床觀察能降低蛋白尿，并可挽救部分CR患者。本組所有病例在入院后幾乎都進行了免疫抑制藥物種類與劑量的調(diào)節(jié)，部分病員單純經(jīng)過調(diào)整，腎功能即獲得穩(wěn)定。國外一些學(xué)者采用抗凝、抗增生類藥物，如血栓惡烷A2合成酶抑制劑OKY-46治療CR，認為能降低尿中蛋白含量，穩(wěn)定或延緩腎功能惡化，并取得一定療效47。綜合本組資料，我們認為：(1)免疫過程參與CR的進展，抗排斥治療及高速免疫抑制用藥劑量可使部分CR患者的移植腎得到挽救；(2)AR是CR出現(xiàn)的重要基礎(chǔ)；(3)CR的典型病理改變以血管平滑肌細胞增生為主；(4)雷公藤、百令膠

16、囊對于CR有一定療效；(5)CR患者中，術(shù)前淋巴細胞毒性值低者腎功能有可能得到控制；(6)長期免疫抑制不足是CR發(fā)生的重要原因，按時按量服藥是降低CR發(fā)生率的重要環(huán)節(jié)。參考文獻1何長民，石炳毅主編.器官移植免疫學(xué).北京：人民軍醫(yī)出版社.1995，222-229，314-317.2Fellstrom BL,Larsson E.Pathogenesis and treatment perspectives of chronic graft rejection (CVR).Immunol Rev,1993,13483-98.3Reinke P,Fietze E,Docke WD,et al.Late

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