CTD格式申報資料撰寫要求制劑

1、CTD格式申報資料撰寫要求（制劑）一、目 錄3.2.P.1 劑型及產(chǎn)品組成3.2.P.2 產(chǎn)品開發(fā)3.2.P.2.1 處方組成3.2.P.2.1.1 原料藥3.2.P.2.1.2 輔料3.2.P.2.2 制劑3.2.P.2.2.1 處方開發(fā)過程3.2.P.2.2.2 制劑相關(guān)特性3.2.P.2.3 生產(chǎn)工藝的開發(fā)3.2.P.2.4 包裝材料/容器3.2.P.2.5 相容性3.2.P.3 生產(chǎn)3.2.P.3.1 生產(chǎn)商3.2.P.3.2 批處方3.2.P.3.3 生產(chǎn)工藝和工藝控制3.2.P.3.4 關(guān)鍵步驟和中間體的控制3.2.P.3.5 工藝驗證和評價3.2.P.4 原輔料的控制3.2.P.

2、5 制劑的質(zhì)量控制3.2.P.5.1 質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)3.2.P.5.2 分析方法3.2.P.5.3 分析方法的驗證3.2.P.5.4 批檢驗報告3.2.P.5.5 雜質(zhì)分析3.2.P.5.6 質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)制定依據(jù)3.2.P.6 對照品3.2.P.7穩(wěn)定性3.2.P.7.1 穩(wěn)定性總結(jié)3.2.P.7.2 上市后的穩(wěn)定性研究方案及承諾3.2.P.7.3 穩(wěn)定性數(shù)據(jù)二、申報資料正文及撰寫要求3.2.P.1 劑型及產(chǎn)品組成（1）說明具體的劑型，并以表格的方式列出單位劑量產(chǎn)品的處方組成，列明各成分在處方中的作用，執(zhí)行的標(biāo)準(zhǔn)。如有過量加入的情況需給予說明。對于處方中用到但最終需去除的溶劑也應(yīng)列出。成分用量過量加入作

3、用執(zhí)行標(biāo)準(zhǔn)工藝中使用到并最終去除的溶劑（2） 如附帶專用溶劑，參照以上表格方式列出專用溶劑的處方。（3） 說明產(chǎn)品所使用的包裝材料及容器。3.2.P.2 產(chǎn)品開發(fā)提供相關(guān)的研究資料或文獻(xiàn)資料來論證劑型、處方組成、生產(chǎn)工藝、包裝材料選擇和確定的合理性，具體為：3.2.P.2.1 處方組成3.2.P.2.1.1 原料藥 參照化學(xué)藥物制劑研究的技術(shù)指導(dǎo)原則，提供資料說明原料藥和輔料的相容性，分析與制劑生產(chǎn)及制劑性能相關(guān)的原料藥的關(guān)鍵理化特性（如晶型、溶解性、粒度分布等）。3.2.P.2.1.2 輔料說明輔料種類和用量選擇的依據(jù)，分析輔料用量是否在常規(guī)用量范圍內(nèi)，是否適合所用的給藥途徑，并結(jié)合輔料在處

4、方中的作用分析輔料的哪些性質(zhì)會影響制劑特性。3.2.P.2.2 制劑研究3.2.P.2.2.1 處方開發(fā)過程參照化學(xué)藥物制劑研究的技術(shù)指導(dǎo)原則，提供處方的研究開發(fā)過程和確定依據(jù)，包括文獻(xiàn)信息（如對照藥品的處方信息）、研究信息（包括處方設(shè)計，處方篩選和優(yōu)化、處方確定等研究內(nèi)容）以及與對照藥品的質(zhì)量特性對比研究結(jié)果（需說明對照藥品的來源、批次和有效期，自研樣品批次，對比項目、采用方法），并重點說明在藥品開發(fā)階段中處方組成的主要變更、原因以及支持變化的驗證研究。如生產(chǎn)中存在過量投料的問題，應(yīng)說明并分析過量投料的必要性和合理性。3.2.P.2.2.2 制劑相關(guān)特性對與制劑性能相關(guān)的理化性質(zhì)，如pH，離

5、子強度，溶出度，再分散性，復(fù)溶、粒徑分布、聚合、多晶型、流變學(xué)等進(jìn)行分析。提供自研產(chǎn)品與對照藥品在處方開發(fā)過程中進(jìn)行的質(zhì)量特性對比研究結(jié)果，例如有關(guān)物質(zhì)等。如為口服固體制劑，需提供詳細(xì)的自研產(chǎn)品與對照藥品在不同溶出條件下的溶出曲線比較研究結(jié)果，推薦采用f2相似因子的比較方式。3.2.P.2.3 生產(chǎn)工藝的開發(fā)簡述生產(chǎn)工藝的選擇和優(yōu)化過程，重點描述工藝研究的主要變更（包括批量、設(shè)備、工藝參數(shù)等的變化）及相關(guān)的支持性驗證研究。匯總研發(fā)過程中代表性批次（應(yīng)包括但不限于臨床研究批、中試放大批、生產(chǎn)現(xiàn)場檢查批、工藝驗證批等）的樣品情況，包括：批號、生產(chǎn)時間及地點、批規(guī)模、用途（如用于穩(wěn)定性試驗，用于生物

6、等效性試驗等）、分析結(jié)果（例如有關(guān)物質(zhì)、溶出度以及其他主要質(zhì)量指標(biāo)）。示例如下：批分析匯總批號生產(chǎn)日期生產(chǎn)地點規(guī)模收率樣品用途樣品質(zhì)量含量雜質(zhì)其它指標(biāo)3.2.P.2.4 包裝材料/容器（1）包材類型、來源及相關(guān)證明文件：項目包裝容器配件注2包材類型注1包材生產(chǎn)商包材注冊證號包材注冊證有效期包材質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)編號注1：關(guān)于包材類型，需寫明結(jié)構(gòu)材料、規(guī)格等。例如，五層共擠膜輸液袋，規(guī)格為內(nèi)層：改性乙烯/丙烯聚合物，第二層：聚乙烯，第三層：聚乙烯，第四層：乙烯甲基丙烯酸酯聚合物，第五層：多酯共聚物；聚丙烯輸液瓶，規(guī)格為250ml；鋁塑泡罩包裝，組成為：3.2.PVC/鋁、3.2.PVC/3.2.PE/3.

7、2.PVDC/鋁、3.2.PVC/3.2.PVDC/鋁；復(fù)合膜袋包裝，組成為：聚酯/鋁/聚乙烯復(fù)合膜袋、聚酯/低密度聚乙烯復(fù)合膜袋。注2：表中的配件一欄應(yīng)包括所有使用的直接接觸藥品的包材配件。如：塑料輸液容器用組合蓋、塑料輸液容器用接口等。提供包材的檢驗報告（可來自包材生產(chǎn)商或供應(yīng)商）。（2）闡述包材的選擇依據(jù)。（3）描述針對所選用包材進(jìn)行的支持性研究。在常規(guī)制劑穩(wěn)定性考察基礎(chǔ)上，需考慮必要的相容性研究，特別是含有有機溶劑的液體制劑或半固體制劑。一方面可以根據(jù)遷移試驗結(jié)果，考察包裝材料中的成分（尤其是包材的添加劑成分）是否會滲出至藥品中，引起產(chǎn)品質(zhì)量的變化；另一方面可以根據(jù)吸附試驗結(jié)果，考察是

8、否會由于包材的吸附/滲出而導(dǎo)致藥品濃度的改變、產(chǎn)生沉淀等，從而引起安全性擔(dān)憂。3.2.P.2.5 相容性提供研究資料說明制劑和附帶溶劑或者給藥裝置的相容性。3.2.P.3 生產(chǎn)3.2.P.3.1生產(chǎn)商生產(chǎn)商的名稱（一定要寫全稱）、地址、電話、傳真以及生產(chǎn)場所的地址、電話、傳真等。3.2.P.3.2批處方以表格的方式列出生產(chǎn)規(guī)模產(chǎn)品的批處方組成，列明各成份執(zhí)行的標(biāo)準(zhǔn)。如有過量加入的情況需給予說明并論證合理性。對于處方中用到但最終需去除的溶劑也應(yīng)列出。成分用量過量加入執(zhí)行標(biāo)準(zhǔn)工藝中使用到并最終去除的溶劑3.2.P.3.3 生產(chǎn)工藝和工藝控制（1）工藝流程圖：以單元操作為依據(jù)，提供完整、直觀、簡潔的

9、工藝流程圖，其中應(yīng)涵蓋工藝步驟，各物料的加入順序，指出關(guān)鍵步驟以及進(jìn)行中間體檢測的環(huán)節(jié)。（2）工藝描述：以注冊批為代表, 按單元操作過程描述工藝（包括包裝步驟），明確操作流程、工藝參數(shù)和范圍。在描述各單元操作時，應(yīng)結(jié)合不同劑型的特點關(guān)注各關(guān)鍵步驟與參數(shù)。如大輸液品種的原輔料的預(yù)處理、直接接觸藥品的內(nèi)包裝材料等的清洗、滅菌、去熱原等；原輔料的投料量（投料比），配液的方式、溫度和時間，各環(huán)節(jié)溶液的pH值范圍；活性炭的處理、用量，吸附時濃度、溫度、攪拌或混合方式、速度和時間；初濾及精濾的濾材種類和孔徑、過濾方式、濾液的溫度與流速；中間體質(zhì)控的檢測項目及限度，藥液允許的放置時間；灌裝時藥液的流速，壓塞

10、的壓力；滅菌溫度、滅菌時間和目標(biāo)F0值。生產(chǎn)工藝表述的詳略程度應(yīng)能使本專業(yè)的技術(shù)人員根據(jù)申報的生產(chǎn)工藝可以完整地重復(fù)生產(chǎn)過程，并制得符合標(biāo)準(zhǔn)的產(chǎn)品。（3）主要的生產(chǎn)設(shè)備：如輸液制劑生產(chǎn)中的滅菌柜型號、生產(chǎn)廠、關(guān)鍵技術(shù)參數(shù)；軋蓋機類型、生產(chǎn)廠、關(guān)鍵技術(shù)參數(shù)；過濾濾器的種類和孔徑；配液、灌裝容器規(guī)格等。（4）擬定的大生產(chǎn)規(guī)模：例如對于口服制劑而言，大生產(chǎn)規(guī)模不得超過注冊批生產(chǎn)規(guī)模的十倍。3.2.P.3.4 關(guān)鍵步驟和中間體的控制列出所有關(guān)鍵步驟及其工藝參數(shù)控制范圍。提供研究結(jié)果支持關(guān)鍵步驟確定的合理性以及工藝參數(shù)控制范圍的合理性。列出中間體的質(zhì)量控制標(biāo)準(zhǔn)，包括項目、方法和限度，并提供必要的方法學(xué)驗

11、證資料。3.2.P.3.5 工藝驗證和評價對無菌制劑和采用特殊工藝的制劑提供工藝驗證資料，包括工藝驗證方案和驗證報告，工藝必須在預(yù)定的參數(shù)范圍內(nèi)進(jìn)行。工藝驗證內(nèi)容包括：批號；批量；設(shè)備的選擇和評估；工藝條件/工藝參數(shù)及工藝參數(shù)的可接受范圍；分析方法；抽樣方法及計劃；工藝步驟的評估；可能影響產(chǎn)品質(zhì)量的工藝步驟及可接受的操作范圍等。研究中可采取挑戰(zhàn)試驗（參數(shù)接近可接受限度）驗證工藝的可行性。其余制劑可提交上述資料，也可在申報時僅提供工藝驗證方案和批生產(chǎn)記錄樣稿，但應(yīng)同時提交上市后對前三批商業(yè)生產(chǎn)批進(jìn)行驗證的承諾書。驗證方案、驗證報告、批生產(chǎn)紀(jì)錄等應(yīng)有編號及版本號，且應(yīng)由合適人員（例如QA、QC、質(zhì)

12、量及生產(chǎn)負(fù)責(zé)人等）簽署。3.2.P.4 原輔料的控制提供原輔料的來源、相關(guān)證明文件以及執(zhí)行標(biāo)準(zhǔn)。成分生產(chǎn)商批準(zhǔn)文號執(zhí)行標(biāo)準(zhǔn)工藝過程中溶劑的使用與去除如所用原輔料系在已上市原輔料基礎(chǔ)上根據(jù)制劑給藥途徑的需要精制而得，例如精制為注射給藥途徑用，需提供精制工藝選擇依據(jù)、詳細(xì)的精制工藝及其驗證資料、精制前后的質(zhì)量對比研究資料、精制產(chǎn)品的注射用內(nèi)控標(biāo)準(zhǔn)及其起草依據(jù)。如制劑生產(chǎn)商對原料藥、輔料制定了內(nèi)控標(biāo)準(zhǔn)，應(yīng)分別提供制劑生產(chǎn)商的內(nèi)控標(biāo)準(zhǔn)以及原料藥/輔料生產(chǎn)商的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)。提供原料藥、輔料生產(chǎn)商的檢驗報告以及制劑生產(chǎn)商對所用原料藥、輔料的檢驗報告。3.2.P.5 制劑的質(zhì)量控制3.2.P.5.1質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn) 按

13、下述表格方式提供質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)。如具有放行標(biāo)準(zhǔn)和貨架期標(biāo)準(zhǔn)，應(yīng)分別進(jìn)行說明。檢查項目方法（列明方法編號）放行標(biāo)準(zhǔn)限度貨架期標(biāo)準(zhǔn)限度性狀鑒別降解產(chǎn)物溶出度含量均勻度/裝量差異殘留溶劑水分粒度分布無菌細(xì)菌內(nèi)毒素其他含量3.2.P.5.2 分析方法 列明質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)中各項目的檢查方法。3.2.P.5.3 分析方法的驗證按照化學(xué)藥物質(zhì)量控制分析方法驗證技術(shù)指導(dǎo)原則、化學(xué)藥物質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)建立的規(guī)范化過程技術(shù)指導(dǎo)原則、化學(xué)藥物雜質(zhì)研究技術(shù)指導(dǎo)原則、化學(xué)藥物殘留溶劑研究技術(shù)指導(dǎo)原則以及現(xiàn)行版中華人民共和國藥典附錄中有關(guān)的指導(dǎo)原則提供方法學(xué)驗證資料，逐項提供，以表格形式整理驗證結(jié)果，并提供相關(guān)驗證數(shù)據(jù)和圖譜。示例如下：有關(guān)

14、物質(zhì)方法學(xué)驗證結(jié)果項目驗證結(jié)果專屬性輔料干擾情況； 已知雜質(zhì)分離；難分離物質(zhì)對分離試驗；強制降解試驗；線性和范圍針對已知雜質(zhì)進(jìn)行定量限、檢測限準(zhǔn)確度針對已知雜質(zhì)進(jìn)行精密度重復(fù)性、中間精密度、重現(xiàn)性等溶液穩(wěn)定性耐用性色譜系統(tǒng)耐用性、萃?。ㄌ崛。┓€(wěn)健性3.2.P.5.4 批檢驗報告提供不少于連續(xù)三批產(chǎn)品的檢驗報告。3.2.P.5.5 雜質(zhì)分析以列表的方式列明產(chǎn)品中可能含有的雜質(zhì)，分析雜質(zhì)的產(chǎn)生來源，結(jié)合相關(guān)指導(dǎo)原則要求，對于已知雜質(zhì)給出化學(xué)結(jié)構(gòu)并提供結(jié)構(gòu)確證資料，并提供控制限度?？梢员砀裥问秸恚纠缦拢弘s質(zhì)情況分析雜質(zhì)名稱雜質(zhì)結(jié)構(gòu)雜質(zhì)來源雜質(zhì)控制限度是否定入質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)對于最終質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)中是否進(jìn)行控

15、制以及控制的限度，應(yīng)提供依據(jù)。3.2.P.5.6 質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)制定依據(jù)說明各項目設(shè)定的考慮，總結(jié)分析各檢查方法選擇以及限度確定的依據(jù)。3.2.P. 6 對照品在藥品研制過程中如果使用了藥典對照品，應(yīng)說明來源并提供說明書和批號。在藥品研制過程中如果使用了自制對照品，應(yīng)提供詳細(xì)的含量和純度標(biāo)定過程。3.2.P.7 穩(wěn)定性3.2.P.7.1穩(wěn)定性總結(jié)總結(jié)所進(jìn)行的穩(wěn)定性研究的樣品情況、考察條件、考察指標(biāo)和考察結(jié)果，并提出貯存條件和有效期。示例如下：（1）試驗樣品批 號規(guī)格原料藥來源及批號生產(chǎn)日期生產(chǎn)地點批量注內(nèi)包裝材料注：穩(wěn)定性研究需采用中試或者中試以上規(guī)模的樣品進(jìn)行研究。（2）研究內(nèi)容常規(guī)穩(wěn)定性考察結(jié)果

16、項目放置條件考察時間考察項目分析方法及其驗證影響因素試驗高溫高濕光照其他結(jié)論加速試驗中間條件試驗長期試驗其他試驗結(jié)論填表說明：）影響因素試驗中，尚需將樣品對光、濕、熱之外的酸、堿、氧化和金屬離子等因素的敏感程度進(jìn)行概述，可根據(jù)分析方法研究中獲得的相關(guān)信息，從產(chǎn)品穩(wěn)定性角度，在影響因素試驗的“其他”項下簡述；影響因素試驗的“結(jié)論”項中需概述樣品對光照、溫度、濕度等哪些因素比較敏感，哪些因素較為穩(wěn)定，作為評價貯藏條件合理性的依據(jù)之一。）穩(wěn)定性研究內(nèi)容包括影響因素試驗、加速試驗和長期試驗，根據(jù)加速試驗的結(jié)果，必要時應(yīng)當(dāng)增加中間條件試驗。建議長期試驗同時采用30±2/65±5%RH

17、的條件進(jìn)行，如長期試驗采用30±2/65±5%RH的條件，則可不再進(jìn)行中間條件試驗。提交申報資料時至少需包括6個月的加速試驗和6個月的長期試驗數(shù)據(jù)，樣品的有效期和貯存條件將根據(jù)長期穩(wěn)定性研究的情況最終確定。 “其他試驗”是指根據(jù)樣品具體特點而進(jìn)行的相關(guān)穩(wěn)定性研究，如液體揮發(fā)油類原料藥進(jìn)行的低溫試驗，注射劑進(jìn)行的容器密封性試驗。）“分析方法及其驗證”項需說明采用的方法是否為已驗證并列入質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的方法。如所用方法和質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)中所列方法不同，或質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)中未包括該項目，應(yīng)在上表中明確方法驗證資料在申報資料中的位置。使用中產(chǎn)品穩(wěn)定性研究結(jié)果項目放置條件考察時間考察項目分析方法及其驗證研

18、究結(jié)果配伍穩(wěn)定性多劑量包裝產(chǎn)品開啟后穩(wěn)定性制劑與用藥器具的相容性試驗其他試驗（3）研究結(jié)論內(nèi)包材貯藏條件有效期對說明書中相關(guān)內(nèi)容的提示3.2.P.7.2上市后的穩(wěn)定性承諾和穩(wěn)定性方案應(yīng)承諾對上市后生產(chǎn)的前三批產(chǎn)品進(jìn)行長期留樣穩(wěn)定性考察，并對每年生產(chǎn)的至少一批產(chǎn)品進(jìn)行長期留樣穩(wěn)定性考察，如有異常情況應(yīng)及時通知管理當(dāng)局。 提供后續(xù)穩(wěn)定性研究方案。3.2.P.7.3 穩(wěn)定性數(shù)據(jù)以表格形式提供穩(wěn)定性研究的具體結(jié)果，并將穩(wěn)定性研究中的相關(guān)圖譜作為附件。（1）影響因素試驗批號：（一批樣品） 批量： 規(guī)格：考察項目限度要求光照試驗4500Lux（天）高溫試驗60（天）高濕試驗90%RH（天）051005100510性狀單一雜質(zhì)A單一雜質(zhì)B總雜質(zhì)含量其他項目（2）加速試驗批號1：（三批樣品） 批量： 規(guī)格： 包裝： 考察條件：考察項目限度要求時間（月）01236性狀單一雜質(zhì)A單一雜質(zhì)B總雜質(zhì)含量其他項目（3）長期試驗批號1：（三批樣品）批量： 規(guī)格： 包裝： 考察條件：考察項目限度要求時間（月）（低/高）036912182436性狀單一雜質(zhì)A單一雜質(zhì)B總雜質(zhì)含量其他項目附：色譜數(shù)據(jù)和圖譜提交要求藥品注冊申報資料所附的色譜