再生障礙性貧血的治療策略

1、再生障礙性貧血的治療策略【關(guān)鍵詞】 再生障礙性貧血1 診斷 原發(fā)性骨髓造血功能低下(骨髓衰竭綜合征)是一大類疾病的總稱,它包括再生障礙性貧血(簡稱再障或AA)，陣發(fā)性睡眠性血紅蛋白尿（簡稱PNH），范可尼貧血（Fanconi貧血，簡稱FA），骨髓增生異常綜合征（簡稱MDS）和急性造血功能停滯及原發(fā)性意義未明的血細(xì)胞減少癥。 當(dāng)前已明確認(rèn)識到再障是一種以骨髓造血組織為靶器官，T細(xì)胞免疫功能亢進(jìn)為特征的自身免疫性疾病。診斷再障既要有形態(tài)學(xué)上骨髓衰竭的證據(jù)，又要有T細(xì)胞免疫功能亢進(jìn)的證據(jù)。 FA系先天性骨髓衰竭，特點是全血細(xì)胞減少，骨髓造血組織減少伴多發(fā)性先天畸形，約3/4有家族史，智力低下，精神不

2、佳，軟弱無力，皮膚棕色色素沉著。/有骨骼畸形，以拇指缺如或畸形，其次為橈骨缺如或畸形，頭顱小，男性生殖器發(fā)育不全等。大多數(shù)發(fā)病年齡在10歲之前，個別也有歲發(fā)病。特征性檢查染色體斷裂法排除，使用外周血淋巴細(xì)胞或真皮成纖維細(xì)胞暴露于雙溴乙啶或絲裂霉素（MMC）檢測排除。 MDS由骨髓細(xì)胞形態(tài)學(xué)/組織學(xué)和細(xì)胞遺傳學(xué)來診斷和排除。 PNH，該病主要異常是骨髓細(xì)胞糖基磷酸化肌醇（GPI）相關(guān)膜蛋白的缺乏，可通過Ham試驗（簡稱酸化血清試驗）和流式細(xì)胞儀檢測，患者紅細(xì)胞和白細(xì)胞CD55，CD59排除。 急性造血功能停滯，發(fā)病前多伴有誘因（感染、射線、藥物、毒物等）引起，且在較短時間內(nèi)（周）病情恢復(fù)正常。多

3、伴是回顧性診斷，但發(fā)病時立即行患者骨髓干/祖細(xì)胞培養(yǎng)可預(yù)見之。 原發(fā)性意義未明的血細(xì)胞減少癥，是Muffti在2006年提出一種新概念，基本定義：病程6個月，且無法診斷為任何一種已知的血細(xì)胞減少癥的血細(xì)胞減少。 再障病情的嚴(yán)重性與中性粒細(xì)胞絕對值（PMN）有關(guān)。非重型再障（NSAA）PMN .109L，重型再障（SAA）PMN.109/，極重型再障（VSAA ） PMN0.2109/L。 2 治療策略 2.1 支持治療 SAA最好居住在無菌環(huán)境（無菌層流室或無菌層流罩）。當(dāng)再障患者Hb50g/L，且貧血癥狀明顯，適當(dāng)輸注紅細(xì)胞，糾正貧血引起的癥狀和體征。如血小板減少1.0，且有明顯出血癥狀和體

4、征，給予輸注血小板10U，應(yīng)用止血藥物，糾正出血。再障患者易患感冒，但不宜用含影響造血系統(tǒng)的解熱藥及其制劑。遇有感染情況，應(yīng)根據(jù)感染部位及性質(zhì)，及早使用適宜抗生素治療。有條件者可使用胸腺肽、小劑量丙球，當(dāng)遇上VSAA可輸獻(xiàn)血員的白細(xì)胞等手段，提高患者非特異性免疫功能殺滅體內(nèi)病毒及微生物，控制感染。 2.2 免疫抑制劑治療 (1)馬和兔的抗胸腺細(xì)胞球蛋白(ATG)及豬抗淋巴細(xì)胞球蛋白(ALG)：目前使用馬ATG加環(huán)孢菌素（CSA），兔ATG加CSA，豬ALG加CSA，均可作為治療重型再障的一線用藥。在世紀(jì)70年代Mathe首次應(yīng)用TG治療再障，現(xiàn)已成為再障主要免疫抑制治療手段，其作用機(jī)制是抑制或

5、破壞T淋巴細(xì)胞。法國馬ATG劑量是1015mg/(kg?d), 法國兔ATG 35mg/(kg?d), ALG 2535 mg/(kg?d),療程均為5d。三種ATG任選一種對治療再障的療效幾乎相近。 使用ATG前應(yīng)做過敏試驗，陰性者方可使用。并且要求血小板計數(shù)維持在0，應(yīng)在無菌環(huán)境病房。使用ATG前及使用同時均應(yīng)使用皮質(zhì)激素。用藥1周后可能出現(xiàn)血清病反應(yīng)，如發(fā)熱、皮疹或同時有關(guān)節(jié)酸痛，甚至出現(xiàn)胸悶氣急，喉頭水腫等，均使用皮質(zhì)激素處理。(2)環(huán)孢菌素A：因ATG/ ALG大多不單獨使用，均與CSA，雄激素，造血刺激因子聯(lián)用。在20世紀(jì)80年代末及90年代初開始應(yīng)用一種免疫抑制劑，它的作用機(jī)制是

6、抑制輔助細(xì)胞中的Th1亞群（也抑制Th2亞群）故也可用于淋巴細(xì)胞功能亢進(jìn)的自身免疫性溶血性貧血，免疫性血小板減少癥等，CSA能減少IL2產(chǎn)生，阻斷T抑制細(xì)胞的激活。CSA有針劑、口服液、膠囊3種劑型。再障患者主要用后2種，常規(guī)劑量mg(kg?d),該藥的血濃度應(yīng)維持在200ng /l，小劑量維持年不等。表1 免疫抑制劑(ATG加環(huán)孢菌素A)治療重型再障 . 大劑量靜脈免疫球蛋白（HDIVIG） 針對肝炎相關(guān)性再障或伴肝腎功能損害的再障，合并感染者，而且血小板計數(shù)10109/，或輸注血小板無效者。均可應(yīng)用HDIVIG，其作用機(jī)制是封閉巨噬細(xì)胞膜上FC受體，抑制自身抗體產(chǎn)生，調(diào)整淋巴細(xì)胞亞群平衡等

7、。用法：靜脈輸注，400mg/(kg?d)。療程d或1000mg(kg?d)，療程d，1次/d，每個月1個療程，共用3個月。該藥有過敏反應(yīng)，傳播疾病等。百事通 .4 腎上腺皮質(zhì)激素對再障的治療 單用療效有限。因為腎上腺皮質(zhì)激素?zé)o刺激多能干細(xì)胞的作用，但有抑制淋巴細(xì)胞的功能，特別是對再障患者有明顯出血者。該藥對粘膜毛細(xì)血管出血有止血效果。聯(lián)用CSA、雄性激素對再障是有一定療效，使用劑量不宜過大，時間不應(yīng)超過1個月。 2.5 雄性激素 男性激素有刺激紅細(xì)胞生成作用，或促進(jìn)骨髓中多能干細(xì)胞有絲分裂，促進(jìn)造血。制劑有丙酸睪丸酮100mg， 肌注，1次/2d；十一酸睪丸素針0.5，肌注，1次/15d；安

8、雄膠囊 80mg，23次/d；康力龍mg，23次/d。上述男性激素可任選一種。 2.6 造血生長因子 使用粒細(xì)胞集落刺激因子(CSF)g(kg?d)聯(lián)合ATG、CSA作為一線治療，用CSF的優(yōu)勢在于可更快恢復(fù)中性粒細(xì)胞，如使用個月無血細(xì)胞數(shù)升高者，再障的治療失敗率為，死亡風(fēng)險84，因此使用-CSF可預(yù)測再障的治療效果。反之，可早期被確診并接受骨髓移植。再障患者也可選用粒單細(xì)胞集落刺激因子(GMCSF)，劑量同-CSF。 2.7 造血干細(xì)胞移植(HSCT) (1)人類白細(xì)胞抗原(HLA)相同的同胞供者的異基因骨髓移植 相合同胞的骨髓供者異基因骨髓移植治愈了絕大多數(shù)的患者。如表2所示，最近一組研究

9、在IBMTR顯示，年生存率為77。兒童，在進(jìn)行移植和那些僅接受很少次數(shù)輸血的患者，約有8090生存率。表2 異基因骨髓移植治療重型再障 有一組81例SAA，以環(huán)磷酰酶(CTX)ATG的預(yù)處理方案，持久的移植物成功率達(dá)96%。CTX 氟達(dá)拉賓(Flu)聯(lián)合與不聯(lián)合ATG方案，已經(jīng)取得了移植高成功率和生存率。即使患者移植前需要經(jīng)常輸血而且對免疫抑制耐藥者，行異基因外周血干細(xì)胞移植同樣有效。IBMTR對于老年患者移植物抗主病(GVHD)仍然是嚴(yán)重問題。即使常規(guī)應(yīng)用CSA預(yù)防，嚴(yán)重GVHD的發(fā)病率是兒童的倍。（20歲，1520，20歲，4050），在西雅圖cGVHD在移植后存活年以上的的患者中發(fā)病率為

10、41。 在美國圣路易斯醫(yī)院，從1978年月至2001年12月，133例SAA接受相合的異基因骨髓移植，方案CYTAI100例（胸腹照射）CYATG33例，隨訪13.6年，10年生存率64，其中種因素與生存率有關(guān)：老年患者，胸腹照射者。移植前使用雄激素或免疫抑制劑者，伴有 GVHD者。其中胸腹照射者是唯一引起急性GVHD者。年齡大者及移植前使用CSA免疫抑制者，累計15年。獲得腫瘤病者占10.9。認(rèn)為有使用CYATG對SAA有90達(dá)到治愈效果。 (2)相合的無關(guān)供者移植 因為在國外HLA相合同胞供者，在所有病例中僅有20%30%。在我國推行獨生子女政策后，供者極少。表3中IBMTR 2006年對

11、318例,其中非血緣相合供者181例及非血緣不相合供者86例,血緣部分相合供者51例。骨髓移植相合的無關(guān)供者排異率15%，級GVHD發(fā)生率48%，5年生存率為39%，即使是受者主要是年輕人，病死率也為相合同胞的骨髓移植的2倍。表3 無關(guān)供者干細(xì)胞移植治療重型再障 日本作者研究了154例SAA進(jìn)行無關(guān)供者移植，11%排斥，20%經(jīng)歷了急性GVHD，并30%為cGVHD有64%存活。存活率不利因素有：年齡20歲，未行ATG治療，從診斷到移植，間隔時間年。歐洲骨髓移植登記組在研究方案預(yù)處理與日本很相似，F(xiàn)lu+CYATG和低劑量FBI（2GY）。 (3)其他的干細(xì)胞來源 臍血移植可更好的耐受HLA不相合，在理論上講應(yīng)廣泛的利用，有關(guān)把臍血移植應(yīng)用于骨髓衰竭的資料很少，單個臍血干細(xì)胞量少，因此所有受者均為兒童。有報道，19例受者中成功植入少于一半，幾乎所有患者死于移植相關(guān)原因或由于自體重建或2次移植而存活。表明不成熟，需要繼續(xù)努力。 (4)再障患者家庭成員對患者來說，大部分可獲得干細(xì)胞來源，但單倍體相合移植成活率低。近期有3例患兒接受半相合移植，1例排斥，2例有混合的嵌合狀態(tài)，需進(jìn)一步免疫治療及供者淋巴細(xì)胞輸注。2007年美國血液病年會上選文，臍帶血將是老年患者獲得干細(xì)胞一個可行的來源。 3 小結(jié) 面對重型再障的患者，要遵守循證醫(yī)學(xué)規(guī)范化和個體化原則，選擇最佳的治療方案