在急性呼吸窘迫綜合癥治療中亞低溫的應用分析

1、在急性呼吸窘迫綜合癥治療中亞低溫的應用分析         08-11-28 08:50:00     作者：佚名    編輯：cw2112549摘要：自1967年Ashbaugh首次描述急性呼吸窘迫綜合征（ARDS）以來，國內 外對其流行病學和發(fā)病機制的研究取得了很大的進展。由于ARDS病因多樣，發(fā)病機制尚未完 全闡明，病理生理變化廣泛而復雜，因此至今尚無特效的治療方法，只是根據(jù)其病理生理改 變和臨床癥狀

2、進行針對性或支持性的治療。目前認為，多器官功能障礙綜合征（MODS）是全身 炎癥反應綜合征（SIRS）、代償性抗炎反應綜合征（CARS）或混合性抗炎反應綜合征（MARS）發(fā)展 的結果。而ARDS實際上就是MODS在肺部的表現(xiàn)，在此過程中，過度炎癥反應激活大量效應細 胞，并釋放炎性介質參與了肺損傷。 關鍵詞：亞低溫；呼吸窘迫；治療 將亞低溫用于ARDS防治方面的研究還處于起步階段，但已經(jīng)顯示出其可能具有的誘人前景。  1 ARDS病理生理 ARDS發(fā)病機制錯綜復雜，但病變主要分為兩大部分。呼吸功能障礙：ARDS患者肺泡-毛細血管間隙水腫，氣體交換

3、功能障礙，同時殘存的有通氣功能的肺泡大大減少。這 不但造成機體缺氧，而且為了維持必須的氣體交換，還帶來了與呼吸機有關的肺損傷。肺 部的炎癥反應：細胞因子大量釋放，并通過扳機樣作用觸發(fā)炎癥介質的瀑布樣級聯(lián)反 應。巨噬細胞產(chǎn)生氧自由基、溶酶體酶等損傷血管內皮細胞和肺泡上皮細胞，而且還產(chǎn)生 細胞因子，促使大量中性粒細胞（PMN）向肺組織微血管內聚集?；罨腜MN黏附在血管內皮細 胞表面，并引起呼吸爆發(fā)，釋放氧自由基、蛋白溶解酶、花生四烯酸代謝產(chǎn)物等損傷肺血管 內皮細胞，還可通過誘導釋放炎性介質，激活補體、凝血和纖溶系統(tǒng)等。此外，凝血和纖溶&

4、#160;功能紊亂致微栓子形成，通過多種機制引起肺泡毛細血管損傷，肺毛細血管通透性增加，肺 泡上皮細胞和肺血管內皮細胞凋亡也參與ARDS的發(fā)病。 2 亞低溫抗炎機制 亞低溫保護作用并不僅限于降低機體代謝，還通過多種機制減輕缺血-再灌注或 創(chuàng)傷后的繼發(fā)性損傷，如氧供需失衡、氧化反應、細胞凋亡、興奮性氨基酸釋放、腦水腫、 血-腦脊液屏障受損、白三烯生成、顱內高壓、炎性因子釋放以及PMN聚集等 1。目前在低溫保護作用機制方面已經(jīng)進行了大量廣泛而深入的研究，這些成果加 深了我們對低溫保護作用的理解，并為其在臨床上的應用提供了理論基礎和新的思路

5、。 2.1 對PMN功能的影響：很早以前，人們就發(fā)現(xiàn)腦損傷后損傷組織中有大 量PMN聚集。亞低溫可抑制損傷后PMN浸潤從而減輕組織損傷。Maier等2發(fā)現(xiàn)，創(chuàng) 傷后1小時的亞低溫可減少PMN 浸潤達75，2小時后減低程度為72。其可能是通過保持血 -腦脊液屏障的完整性或減少相關炎性因子的釋放來抑制PMN浸潤的。亞低溫不 但減少浸潤PMN數(shù)量，還抑制其功能。PMN釋放氧自由基的能力與溫度密切相關，有報道當溫 度從37 降至33 時，PMN釋放的氧自由基減少4倍3。Mizuno等4的 研究顯示，將P

6、MN孵育在35 時，其吞噬能力顯著提高。作者認為抑制神經(jīng)酰胺的合成可能 是亞低溫提高PMN吞噬能力的機制之一。 2.2 對細胞因子的影響：亞低溫可以顯著地抑制炎癥早期腫瘤壞死因子 -（TNF-）的釋放5和白介素-1 RNA（ IL-1 RNA）表達6。Marion等7發(fā)現(xiàn)在腦創(chuàng)傷后36小 時，亞低溫組IL-1含量明顯低于常溫組，且復溫后差異依然存在。Aibiki等 8證實，亞低溫可以抑制腦損傷后IL-6升高，且作用可延續(xù)到復溫時 和復溫后。低溫降低機體的代謝率，并有可能改變一些酶等蛋白質分子的結

7、構，降低其生物 活性，這可能是低溫抑制機體炎癥因子釋放的機制之一。 2.3 對血管通透性的影響：一般認為血管通透性增高是由于內皮細胞內 鈣離子濃度增高導致內皮細胞收縮所致。另外在病理情況下血管內皮細胞損傷，連接破壞也 可導致通透性增高。近年來發(fā)現(xiàn)內皮細胞凋亡亦是原因之一。 亞低溫可保護腦損傷、腦缺血后血-腦脊液屏障功能，降低血管通透性，減 少血中有害物質進入腦組織。氧自由基，特別是-OH可損傷毛細血管內皮細胞， 增加血-腦脊液屏障通透性。亞低溫可降低腦代謝，抑制所有的酶促反應，從而 減少氧自由基產(chǎn)生9。亞低溫還可顯著減輕腦水

8、腫以及缺血-再灌注 損傷后的腎臟水腫。Maier等2報道，創(chuàng)傷后1小時的亞低溫可減輕腦水腫程 度達85。 2.4 對凋亡的影響：多種生理刺激、物理損傷可誘發(fā)凋亡。如TNF-可直接與靶細胞上其受體結合誘發(fā)凋亡，組織缺血本身也可誘發(fā)凋亡。實驗證實局 部組織60分鐘的低溫（10 ）治療可直接阻斷TNF-誘發(fā)的細胞凋亡，這可能 與低溫治療恢復毛細血管灌流、改善組織缺血有關。當然，也不能排除低溫可干擾TNF-與其受體結合而發(fā)揮保護作用10。Maier等2在大鼠腦缺血 模型中發(fā)現(xiàn)，與正常體溫組比，實驗3日后 1小時和2小時的亞低溫可分別

9、減少腦細胞凋亡達78和99，而30分鐘的亞低溫對細胞凋亡 無明顯影響。有研究證實亞低溫對于壞死的細胞無影響，但顯著減少凋亡的細胞，這提示亞 低溫可特異性地抑制細胞凋亡。雖然在損傷和缺血的同時就可能觸發(fā)凋亡，但其死亡過程將 持續(xù)一段時間，這就為亞低溫阻斷相關的生化反應過程提供了可能11。 2.5 對凝血功能的影響：低溫可增加創(chuàng)傷患者術中失血量，減少血小板 數(shù) 量，抑制其功能，并提高纖溶酶活性。Gubler等12發(fā)現(xiàn)，雖然溫度降至35 時 凝血指標已有明顯變化，但只要維持溫度于33 以上，其對臨床并無顯著影響

10、。許多研究 亦證實亞低溫并不增加出血傾向，凝血指標也接近正常。這些都說明亞低溫對凝血功能影響 并不大。 談到亞低溫對凝血功能影響時，我們總是習慣性地把這當作副作用之一。然而在某些病理情 況下，這反而可能成為益處。膿毒癥是ARDS最常見的誘因和首位的死因。近年來人們認識到 炎性介質可以抑制抗凝物質并激活外源性凝血系統(tǒng)，使膿毒癥早期即處于高凝狀態(tài)而發(fā)生纖 維蛋白沉積乃至彌散性血管內凝血（DIC）。因此抗凝成為膿毒癥治療的重要方面。此外ARDS 本身也伴有凝血功能紊亂，肺部大量微栓子形成。 2.6 其它：Westmann等10發(fā)現(xiàn)

11、局部低溫可阻斷TNF-所致的毛細血管灌流障礙，這可能是低溫抑制PMN聚集，降低毛細血管阻力所致。低溫 還可抑制血栓素生成，促進前列腺素合成從而恢復微血管灌流，保持組織結構完整性。 黏附分子可促進PMN與內皮細胞黏附。多項研究證實亞低溫可抑制黏附分子的功能及其在白細胞和內皮細胞上的表達，從而減少PMN的浸潤13。 從以上我們可以看出，亞低溫主要的益處有兩 方面：增強機體對缺氧的耐受性；抑制過度的 炎癥反應。理論上講，對于那些既有缺血、缺氧病程，又有過度炎癥反應的病變，亞低溫恰 恰可以最大限度地發(fā)揮其保護作用。臨床上這樣的疾病很多，如ARDS、缺血-再 灌注損傷、重癥胰腺炎等。亞低溫在這些疾病中的應用前景如何有待進一步研究。 3&