固體脂質(zhì)納米粒在提高難溶性藥物生物利用度中的應(yīng)用

1、中華中醫(yī)藥學(xué)刊固體脂質(zhì)納米粒在提高難溶性藥物生物利用度中的應(yīng)用胥娜1,鐘文英1,朱丹妮2(1.中國(guó)藥科大學(xué)基礎(chǔ)部分析化學(xué)教研室,江蘇南京210009;2.中國(guó)藥科大學(xué)中藥復(fù)方教研室,江蘇南京210038摘要:固體脂質(zhì)納米粒作為一種新型給藥系統(tǒng),可以提高難溶性藥物生物利用度。就固體脂質(zhì)納米粒提高難溶性藥物生物利用度的機(jī)理及應(yīng)用作一介紹。關(guān)鍵詞:固體脂質(zhì)納米粒;難溶性藥物;生物利用度中圖分類(lèi)號(hào):R284文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼:A 文章編號(hào):1673-7717(200708-1605-03So lid L i p id N anop a rtic l e s f o r Enhanc ing the B i o

2、 a va ilab ility o f Poo rly So lub le D rug sXU Na 1,Z HONG W en 2ying 1,ZHU Dan 2ni2(1.Depart m ent of Analytical Che m istry,China Phar maceutical University ,Nanjing 210009,J iangsu,China;2.Depart m ent of Chinese Prescri p ti on,China Phar maceutical University,Nanjing 210038,J iangsu,China Abs

3、tract:S olid li p id nanoparticles is a ne w drug delivery syste m,which can enhance the bi oavailability of poorly s olubledrugs .This paper revie ws the mechanis m and applicati on of S LN f or enhancing the bi oavailability of poorly s oluble drugs .Ke y wo rd s:s olid li p id nanparticles;poorly

4、 s oluble drugs;bi oavailability 收稿日期:2007-03-12基金項(xiàng)目:國(guó)家自然科學(xué)基金資助項(xiàng)目(30472197作者簡(jiǎn)介:胥娜(1979-,女,山東濟(jì)南人,碩士研究生,研究方向:藥物新劑型的研究與應(yīng)用。通訊作者:鐘文英(1969-,女,湖南桑植人,副教授,碩士研究生導(dǎo)師,博士,研究方向:藥物新劑型的研究與應(yīng)用及生物分析。許多藥物在體外具有良好的藥理活性,但應(yīng)用于人體時(shí)卻因溶解性差、口服難以吸收等原因而導(dǎo)致生物利用度低,限制了其臨床應(yīng)用。近年來(lái)環(huán)糊精包合技術(shù)、固體分散技術(shù)、共研磨技術(shù)、固體脂質(zhì)納米粒技術(shù)等廣泛應(yīng)用于改善難溶性藥物生物利用度,其中固體脂質(zhì)納米粒技

5、術(shù)是近幾年發(fā)展起來(lái)的提高難溶性藥物生物利用度的有效方法。固體脂質(zhì)納米粒(s olid li p id nanoparticles,S LN 發(fā)展于20世紀(jì)90年代初,系指以固態(tài)的天然或合成類(lèi)脂如卵磷脂、三酰甘油等為載體材料,將藥物包裹或內(nèi)嵌于類(lèi)脂核中,制成粒徑約為501000n m 的固體膠粒給藥系統(tǒng)。S LN 采用生理相容性好,毒性低的類(lèi)脂材料為載體,對(duì)人體的毒副作用小1,室溫及體溫下呈固態(tài)粒子2,固體基質(zhì)可以控制藥物從S LN 中的釋放3。本文就其提高難溶性藥物生物利用度中的應(yīng)用作一介紹。1固體脂質(zhì)納米粒的制備1.1高壓勻質(zhì)法高壓乳化法是制備S LN 可靠而有力的技術(shù)。其原理是用高壓(10

6、02000Pa 推動(dòng)液體通過(guò)狹縫(1000Pa 時(shí)只有幾個(gè)微米寬,流體在短距離內(nèi)加速到非常高的速率(大于1000k m h -1,非常高的剪切力和空穴力撕開(kāi)顆粒至亞微米尺度。按工藝的不同又可分為熱-勻質(zhì)法和冷-勻質(zhì)法。熱-勻質(zhì)法是在高于脂質(zhì)熔點(diǎn)溫度以上制備S LN 。載藥熔融脂質(zhì)和相同溫度的水、乳化劑的初乳可以用高剪切混合設(shè)備制備,然后,在脂質(zhì)熔點(diǎn)以上溫度進(jìn)行初乳的高壓乳勻。通常較高的溫度可制得較小的顆粒尺寸。冷-勻質(zhì)法是溶解或分散藥物在脂質(zhì)熔融體中,然后,將含藥熔體快速冷卻(例如用干冰或液氮。高的冷卻速度有利于藥物在脂質(zhì)基材中的均勻分布,再將固態(tài)的含藥脂質(zhì)研磨到微米級(jí)尺寸。熱-勻質(zhì)法制得的S

7、 LN 粒徑小且分布窄但可能導(dǎo)致藥物的降解;冷-勻質(zhì)法適用于對(duì)溫度敏感的藥物,但該法制得的顆粒粒徑大且分布廣。1.2溶劑乳化揮發(fā)法(或沉淀法將脂質(zhì)材料溶解于與水不相混溶的有機(jī)溶劑中(如環(huán)己胺、氯仿、二氯甲烷等,并在水中進(jìn)行乳化,然后揮發(fā)溶劑,通過(guò)脂質(zhì)在水介質(zhì)中的沉淀來(lái)形成固體納米粒。溶劑揮發(fā)法適合實(shí)驗(yàn)室制備,但難以完全除盡有機(jī)溶劑。1.3微乳法制備過(guò)程是脂質(zhì)熔融、水、表面活性劑和助表面活性劑的混合物加熱到與脂質(zhì)相同溫度,并在攪拌下加入脂質(zhì)熔融體中。當(dāng)脂質(zhì)、水、助表面活性劑和表面活性劑以合適的比率混合時(shí),僅在溫和攪拌下就可以獲得透明的、熱力學(xué)穩(wěn)定的微乳體系。最后將微乳液分散于冷水中制得S LN

8、。微乳法制備簡(jiǎn)單,無(wú)需特殊設(shè)備,但若采用有機(jī)溶劑為助乳化劑會(huì)有結(jié)晶析出。2固體脂質(zhì)納米粒提高難溶性藥物生物利用度的機(jī)理藥物的吸收度常受藥物在吸收部位的溶解度所支配,如何提高難溶性(或不溶性藥物的溶解度和溶出速度對(duì)5061中華中醫(yī)藥學(xué)刊于藥物的臨床應(yīng)用極為重要,不溶性或難溶性藥物難以在胃腸道吸收,故口服生物利用度低。提高難溶性藥物在胃腸道的溶解度,是提高其生物利用度的有效方法4。從藥物學(xué)來(lái)說(shuō)藥物的溶出速率還與藥物顆粒的比表面積成正比,而比表面積與粒徑成反比。因此,藥物的粒徑越小則其比表面積越大,接觸周?chē)橘|(zhì)的面積愈大,越有助于藥物有效成分的溶出5。尤其針對(duì)難溶性藥物,溶出過(guò)程往往為吸收過(guò)程的限速

9、過(guò)程,則粒徑與藥物的吸收就存在一定的關(guān)系。目前,固體脂質(zhì)納米粒提高難溶性藥物生物利用度的機(jī)理主要有以下幾種。2.1脂質(zhì)對(duì)藥物的增溶作用對(duì)S LN來(lái)說(shuō),要提高生物利用度,藥物的吸收與脂質(zhì)密切相關(guān),可以用“吸收促進(jìn)效應(yīng)”來(lái)說(shuō)明6?？诜 LN后,脂質(zhì)在消化道經(jīng)酶降解形成單-、雙-甘油酯。隨后,這些降解產(chǎn)物與膽鹽相互作用形成混合膠束,既而促進(jìn)藥物的吸收。此外,胃腸道的蠕動(dòng)以及表面活性物質(zhì)的存在使S LN形成中間態(tài)乳濁液,當(dāng)乳濁液液滴處于納米級(jí)范圍時(shí),有利于中間態(tài)乳濁液液滴的進(jìn)一步降解和隨后對(duì)藥物的增溶。尼群地平溶解度低,首過(guò)效應(yīng)明顯,生物利用度低。Ku mar等對(duì)比了由tri pal m itin制

10、備的尼群地平固體脂質(zhì)納米粒與尼群地平混懸液體內(nèi)藥動(dòng)學(xué)特性。十二指腸給藥后,C max分別為(0.82±0.07、(0.32±0.01gmL-1。T max分別為(1.667±0.058h、2h。AUC0分別為(6.24±0.11、(1.69±0.13gmL-1h-1。尼群地平固體脂質(zhì)納米粒較尼群地平混懸液顯著提高了尼群地平的生物利用度。Manjunath7等考察了脂質(zhì)的化學(xué)組成對(duì)藥物體內(nèi)吸收的影響,分別制備帶不同脂肪酸鏈長(zhǎng)度的脂質(zhì)tri m yris2tin(C14、tri pal m itin(C16、tristearin(C18制備的氯氮平

11、固體脂質(zhì)納米粒與氯氮平混懸液的體內(nèi)藥動(dòng)學(xué)情況。大鼠十二指腸給藥后,Cmax分別為(1.43±0.12、(1.65±0.14、(1.89±0.06、(0.45±0.02gmL-1。T max分別為45、45、45、60m in。AUC0分別為(8.16±1.29、(9.84±1.77、(11.73±0.86、(2.6±0.32gmL-1h-1。說(shuō)明由不同脂肪酸鏈長(zhǎng)度的脂質(zhì)制備的氯氮平固體脂質(zhì)納米粒均改善了氯氮平的生物利用度。脂質(zhì)基質(zhì)的甘油酯脂肪酸鏈越長(zhǎng)降解速度越慢,生物利用度越高8。另一方面含甘油酯脂肪酸的基質(zhì)促進(jìn)S

12、 LN吸收和轉(zhuǎn)運(yùn)到淋巴系統(tǒng)中,脂肪酸鏈越長(zhǎng),進(jìn)入淋巴系統(tǒng)的S LN越多9,生物利用度越高。O lbrich10等研究了表面活性劑對(duì)脂質(zhì)基質(zhì)降解速度的影響,一些表面活性劑(如:膽酸鈉鹽加速脂質(zhì)基質(zhì)降解的速度,將這類(lèi)表面活性劑稱為促降解劑;一些表面活性劑(如:Pol oxa mer407延緩脂質(zhì)基質(zhì)降解的速度,將這類(lèi)表面活性劑稱為阻降解劑。LUO11等在研究大鼠口服長(zhǎng)春乙酯固體脂質(zhì)納米粒及長(zhǎng)春乙酯溶液體外藥物釋放及體內(nèi)藥動(dòng)學(xué)情況的同時(shí),還對(duì)比了長(zhǎng)春乙酯固體脂質(zhì)納米粒分別含1%、1.5%、2%表面活性劑T W een80的體內(nèi)藥動(dòng)學(xué)特性。C max分別為(2.10±0.48、(2.70&#

13、177;0.53、(3.00±0.45gmL-1h-1。T max分別為(1.03±0.19、(0.97±0.17、(0.92±0.21h。AUC0分別為(6.98±1.08、(8.67±1.52、(9.56±1.33gmL-1h-1。隨著表面活性劑T W een80的量的增加,甘油酯脂肪酸鏈降解速度越慢,生物利用度越高。T W een80結(jié)構(gòu)中含有聚氧乙烯鏈,其空間阻礙作用延緩了脂質(zhì)基質(zhì)的降解,使生物利用度增加。2.2降低粒徑增大比表面積與其他劑型一樣,如微乳或亞微乳,粒徑的降低是改善難溶性藥物口服行為的關(guān)鍵因素。在S L

14、N中,粒徑范圍低于100n m,降低粒徑可增大比表面積和藥物飽和溶解度,從而加快載藥S LN體內(nèi)釋放速度。增大飽和溶解度可增加S LN在胃腸道的濃度。當(dāng)藥物在胃腸道中以被動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)的形式吸收時(shí),胃腸道局部藥物濃度的增加,可增加藥物在胃腸道的吸收。何軍12等對(duì)比了水飛薊素固體脂質(zhì)納米粒的粒徑對(duì)水飛薊素體內(nèi)吸收的影響。分別制備粒徑為150、500、1000n m水飛薊素固體脂質(zhì)納米粒,大鼠灌胃后,Cmax分別為(1.83±0.43、(0.94±0.06、(0.76±0.06gmL-1h-1。T max分別為(0.55±0.24、(0.52±0.08、(

15、0.61±0.08h。AUC0分別為(7.11±1.97、(3.41±1.94、(2.80±0.44gmL-1h-1。說(shuō)明降低固體脂質(zhì)納米粒粒徑可以提高水飛薊素的體內(nèi)吸收。2.3增強(qiáng)在胃腸道的附著性納米顆粒具有附著性13。因此,口服納米粒子物質(zhì)(如S LN的吸收增強(qiáng)效應(yīng),還歸因于微粒在胃腸道壁的吸附。藥物在胃腸道釋放后立即被吸收,造成胃腸道壁與血液藥物濃度相差懸殊。從而使更多的藥物進(jìn)入血液中,增加了藥物的生物利用度;納米粒子在胃腸道壁的吸附性也增加了載藥納米粒在胃腸的駐留時(shí)間,促進(jìn)藥物在胃腸道的吸收,從而提高生物利用度。此外,S LN與其他脂質(zhì)相同,也是

16、通過(guò)脂肪酶降解14。粒子比表面積大使降解速度加快。當(dāng)藥物分子擴(kuò)散在固體脂質(zhì)基質(zhì)中時(shí),脂質(zhì)降解為適當(dāng)結(jié)構(gòu)具有表面活性的單-、雙-甘油酯,藥物在甘油酯膠束中被增溶。甘油酯膠束促進(jìn)藥物與脂質(zhì)吸收。LUO11等研究了大鼠口服長(zhǎng)春乙酯固體脂質(zhì)納米粒及長(zhǎng)春乙酯溶液體內(nèi)藥動(dòng)學(xué)情況。長(zhǎng)春乙酯水溶性差,其口服生物利用度差,臨床應(yīng)用受到了限制。將乙酯固體脂質(zhì)納米粒及長(zhǎng)春乙酯溶液口服給藥后,Cmax分別為(2.40±0.62、(0.75±0.13gmL-1h-1。T max分別為(1.33±0.23、(1.01±0.20h。AUC0分別為(3.65±0.58、(2.

17、59±0.32gmL-1h-1。長(zhǎng)春乙酯固體脂質(zhì)納米粒的AUC0是長(zhǎng)春乙酯溶液的AUC0的4.16倍。長(zhǎng)春乙酯固體脂質(zhì)納米粒較長(zhǎng)春乙酯溶液增加了長(zhǎng)春乙酯的生物利用度。原因是長(zhǎng)春乙酯固體脂質(zhì)納米粒較粒徑小,在胃腸道壁的生物附著性強(qiáng),甚至進(jìn)入小腸絨毛之間的空隙從而增加了長(zhǎng)春乙酯固體脂質(zhì)納米粒較在胃腸道的駐留時(shí)間,使藥物被充分吸收,提高了生物利用度。3S LN存在的問(wèn)題3.1載藥量低S LN的載藥量一般只有1%5%,載藥量主要與下列因素有關(guān):藥物在熔融脂質(zhì)中的溶解度,這是6061中華中醫(yī)藥學(xué)刊提高載藥量的前提條件;熔融藥物和熔融脂質(zhì)的混溶性;固體脂質(zhì)基質(zhì)的物理和化學(xué)結(jié)構(gòu);(4脂質(zhì)的多晶型和

18、晶型轉(zhuǎn)變15。采用單一的固體脂質(zhì)作為載體材料時(shí),藥物在其中的溶解能力有限,而且晶格的有序性相對(duì)較高,易將藥物排出,載藥量降低16。使用混合脂質(zhì)作為載體材料時(shí),使藥物的溶解度增加,且降低結(jié)晶度,打破晶格的有序性,可容納更多的藥物分子,提高載藥量,但易形成過(guò)冷態(tài),影響緩釋效果17。而將液態(tài)脂質(zhì)與固態(tài)脂質(zhì)混合使用時(shí),液態(tài)脂質(zhì)對(duì)藥物具有較強(qiáng)的溶解能力,且可插入晶格中取代固態(tài)脂質(zhì)分子,破壞晶格排列,降低結(jié)晶度,提高載藥量18。3.2凝膠化現(xiàn)象S LN 在儲(chǔ)存過(guò)程中由低黏度的S LN 分散體轉(zhuǎn)變成黏度較大的凝膠的過(guò)程稱為凝膠化現(xiàn)象,這一過(guò)程中S LN 喪失了原有的特性。通常凝膠化過(guò)程與S LN 的結(jié)晶過(guò)程

19、有關(guān)。應(yīng)特別關(guān)注脂質(zhì)結(jié)晶程度和脂質(zhì)的晶型轉(zhuǎn)化狀況。熱動(dòng)學(xué)穩(wěn)定性順序?yàn)?晶型<晶型<晶型19。在貯存過(guò)程中不穩(wěn)定晶型向穩(wěn)定晶型轉(zhuǎn)化,晶型結(jié)構(gòu)趨向于單一,導(dǎo)致體系黏度逐漸增大,產(chǎn)生凝膠。Zeta 電位也可以預(yù)測(cè)凝膠化現(xiàn)象的發(fā)生,一般S LN 穩(wěn)定體系的Zeta 電位值為-25mV 左右,當(dāng)Zeta 電位值為-15mV 左右時(shí)體系開(kāi)始發(fā)生凝膠化現(xiàn)象20。加入流動(dòng)性好的混合乳化劑或?qū)悠焚A存在氮?dú)庵?抑制脂質(zhì)水解或低溫避光保存可以延遲或阻止凝膠化現(xiàn)象的發(fā)生。3.3突釋現(xiàn)象在載藥S LN 釋放藥物時(shí),吸附于粒子表面的藥物將發(fā)生突釋。對(duì)于使用高壓勻質(zhì)法制備S LN,S LN 釋放特性取決于制備

20、S LN 時(shí)的工藝參數(shù)(表面活性劑的濃度和制備溫度和脂質(zhì)基質(zhì)的性質(zhì)。通過(guò)控制制備載藥S LN 過(guò)程中制備溫度與表面活性劑的濃度,調(diào)節(jié)藥物在粒子表面和內(nèi)核中的分配比例,可以控制載藥S LN 釋放藥物過(guò)程中發(fā)生藥物突釋的程度21。4展望難溶性藥物的數(shù)量龐大,尤其是天然藥物的有效成分多為難溶性,提高難溶性藥物的溶解度,改善其溶出度,促進(jìn)藥物的人體吸收,已成為當(dāng)代藥物制劑開(kāi)發(fā)的研究重點(diǎn)。S LN 作為新一代亞微粒給藥系統(tǒng),其獨(dú)特而優(yōu)良的性能在新藥制劑中有廣泛的發(fā)展前景,尤其是在提高難溶性藥物的生物利用度中的應(yīng)用。隨著S LN 技術(shù)在提高難溶性藥物的生物利用度中的不斷發(fā)展與進(jìn)步,將逐步過(guò)渡到臨床應(yīng)用。參

21、考文獻(xiàn)1W Mehnert,K .Mader,S olid li p id nanoparticles:pr oducti on,char 2acterizati on and app licati onJ .Adv D rug Del Rev,2001,47(2/3:165-1962C .Sch warz,W Mehner,J S Lucks,et al .S olid li p id nanoparticles(S LN f or contr olled drug deliveryI .Pr oducti on,characterizati on and sterilizati onJ .

22、Contr ol .Release,1994,30:83-963Zur M ühlen A,Sch warz C,Mehnert W ,S olid li p id nanoparticles(S LN f or contr olled drug delivery drug release and release mechanis m J .Eur .J Phar m B i ophar m,1994,45:149-1554白志華,方曉玲.難溶性藥物的口服制劑研究進(jìn)展J .中國(guó)藥學(xué)雜志,2005,40(15:1124-11275曾凡彬.影響難溶性藥物口服固體制劑溶出特性的理化因素-晶

23、型和粒度J .中國(guó)新藥雜志,2002,11(7:507-5096R H M üller,S .Runge,V.Ravelli,O ral bi oavailability of cycl os po 2rine:S olid li p id nanoparticles (S LN versus drug nanocrystals J .I nt .J.Phar m,2006,317:82-897K Manjunath,V Venkates warlu .Phar macokinetics tissue distribu 2ti on and bi oavailability of c

24、l ozapine s olid li p id nanoparticles after intravenous and intraduodenal ad m inistrati on J .J Contr ol Re 2lease,2005,30:215-2288O lbrich C,Kayser O,M üller R H.Enzy matic degradati on of Dy 2nasan 114S LN effect of surfactants and particle size J .J Nanoparticle Res,2002,4:121-1299S M Cali

25、 ph,W N Char man,C J H Porter .Effect of short -,medium -,and l ong -chain fatty acid -based vehicles on the abs olute oral bi oavailability and intestinal ly mphatic trans port of haofantrine and assess ment of mass balance in ly mphcannulated and non -cannulated ratsJ .J.Phar m.Sci,2000,89(8:1073-

26、108410O lbrich C,M üller R H.Enzy matic degradati on of S LN effectof surfactants and surfactant m ixturesJ .I nt J Phar m,1999,180:31-3911LUO CHE N.Solid li p id nanopartcles f or enhancing vinpoce 2tine,s oral bi oavailability J .Contr ol Release,2006,114:53-5912何軍,侯世祥,奉建芳,等.不同粒徑的水飛薊素固體脂質(zhì)納米?？?/p>

27、服吸收比較研究J .中國(guó)中藥雜志,2005,30(21:1651-165313Tarr B D,Yalkowsky S H.Enhanced intestinal abs or p ti on ofcycl os porine in rats thr ough the reducti on of e mulsi on dr op let sizeJ .Phar m Res,1989,6:40-4314O lbrich C,KayserO,M üller,R.H.,L i pase degradati on of Dy 2nasan 114and 116s olid li p id nanoparticles (S LN effect of surfactants ,st orage ti m e and crystallinity J .I nt J Phar m,2002,237:119-12815李泳雪,王春龍,李杰.納米技術(shù)在現(xiàn)代中藥制劑中的應(yīng)用J .中草藥,2002,33(8:67316R H M üller,KM der .Solid li p id nanoparticles (S LN f or con 2tr olled d