INDAPI部分研發(fā)流程

1、IND（API部分）研發(fā)流程小試工藝研究一工藝路線的開發(fā)階段（一）：工藝路線的選擇質(zhì)量源于設計，不同的工藝路線導致APIAPI 的雜質(zhì)譜會有較大的區(qū)別。故在工藝路線開發(fā)階段，需要對路線全面的工藝分析（反應條件是否苛刻，是否用到有毒物料）。對不同的工藝路線，分析每個反應步驟的反應機理，后處理方案等，對工藝路線的雜質(zhì)譜有一個大致的判斷。綜合分析，確定擬開發(fā) 的工藝路線。然后，根據(jù)注冊申報指導原則要求，確定工藝路線的起始原料，并結(jié)合文獻設計關(guān)鍵起 始原料對 APAPI I 質(zhì)量影響的控制策略。（二）:工藝路線摸索（打通工藝階段）1 1 :反應設計工欲善其事，必先利其器。在開始工藝摸索之前，我們要比較

2、全面的了解原料，試劑，溶 齊催化劑及各中間體的物理化學性質(zhì)。例如：化合物的溶解度，為選擇適宜的反應介提供了 參考；根據(jù)化合物的化學性質(zhì)，結(jié)合反應的機理，我們可以在理論上分析反應過程中的物料平衡，副反應。對副產(chǎn)物、副反應產(chǎn)物-雜質(zhì)，做到心中有數(shù)，為后處理設計提供思路和依據(jù)。2 2:后處理設計后處理的目的：一般原則就是盡可能的得到純度較高的主產(chǎn)物。一個好的后處理方法，能 使主產(chǎn)物和副產(chǎn)物、雜質(zhì)有效的分離。后處理設計的關(guān)鍵是利用主產(chǎn)物與副產(chǎn)物、雜質(zhì)之間的 物理化學性質(zhì)差異，分離純化得到較高純度的主產(chǎn)物。中間體的純度，直接影響 APIAPI 的質(zhì)量（含量、有關(guān)物質(zhì)、溶殘、重金屬以及熾灼殘渣等）。3 3

3、:在打通工藝階段，我們還需要完成以下的研究工作。（1 1） 分析部門開發(fā)初步的分析方法。（2 2） 工藝雜質(zhì)研究除了中間體、降解雜質(zhì)，工藝雜質(zhì)往往是 雜質(zhì)研究中的重中之重。 合成部門在此階段， 通過實驗，發(fā)現(xiàn)主要的工藝雜質(zhì)。并結(jié)合文獻，實驗數(shù)據(jù)，分析判斷產(chǎn)生主要工藝雜質(zhì)的關(guān)鍵工藝步驟和關(guān)鍵工藝參數(shù)。判斷關(guān)鍵的工藝雜質(zhì)，經(jīng)驗告訴我們：關(guān)注HPLCHPLC上主峰之后的雜質(zhì)。HPLCHPLC 上主峰之前的雜質(zhì)，通過重結(jié)晶的方式，都比較容易的有效除去；而主峰之后的一些雜質(zhì)，很難通過重結(jié)晶的方式有效的除去。那些物理化學性 質(zhì)與 APIAPI 相似相近的雜質(zhì)，往往很難通過重結(jié)晶方式有效除去，對于這種情況，

4、我們 需要往前追溯其雜質(zhì)，弄清楚該雜質(zhì)的來源及衍化。同時，對于關(guān)鍵工藝雜質(zhì)，我們 需要通過合成或者分離純化手段 （制備 HPLCHPLC），拿到樣品，通過結(jié)構(gòu)確證明確其結(jié)構(gòu)，并推斷其物理化學性質(zhì)，找出與APIAPI 之間的性質(zhì)差異，為雜質(zhì)控制提供思路和方案。工藝雜質(zhì)的來源及 APIAPI 質(zhì)量風險評價雜質(zhì)來源質(zhì)量風險雜質(zhì)控制措施a a未反應完或殘留的原 料中間體高反應優(yōu)化、后處理優(yōu)化、 重結(jié)晶等b b反應的副反應高反應優(yōu)化、后處理優(yōu)化、 重結(jié)晶等c c原料中間體中的雜質(zhì) 與另一原料中間體反 應較咼控制原料中間體中的參與反應的雜質(zhì)d d原料中間體中的雜質(zhì) 與另一原料中間體中 的雜質(zhì)反應低重結(jié)晶e

5、 e原料中間體中的雜質(zhì)未發(fā)生任何化學反應低重結(jié)晶（3 3） 打通工藝的樣品與小試三批驗證的樣品相比：由于工藝路線一般不存在重大的改變，因此樣品的雜質(zhì)譜應該基本一致，唯一的差別在于雜質(zhì)水平的高低。故個人認為，打 通工藝的樣品還可用于以下的研究。11:鹽型的研究22:晶型的研究對于 me-toome-too 創(chuàng)新藥來說，可根據(jù)陽性藥的藥理毒理文獻資料，判斷INDIND 吸收過程的限速步驟。難溶性藥物的溶出是吸收過程中的決速步驟，因此 APIAPI 的晶型直接影響著藥物的溶出和在生物體體內(nèi)的吸收。一般來說，APAPI I 晶型的溶解度順序是：無定型亞穩(wěn)晶型穩(wěn)定晶型。晶型研究的一般內(nèi)容：晶型的摸索晶體

6、的熔點、溶解度、粒度等；晶型的穩(wěn) 定性研究，影響因素條件下， 考察晶型的穩(wěn)定性； 擬定晶型的轉(zhuǎn)晶研究擬定動 物試驗、 臨床試驗用或擬上市 APAPI I晶型TT擬定晶型的工藝研究：攪拌方法，靜置、攪拌結(jié)晶方式（自然、冷卻、晶種）干燥工藝（水份標準，結(jié)晶水的判斷一TGTGDSCDSC 單晶培養(yǎng)，干燥方式，干燥溫度）制劑工藝模擬（研磨、濕法制粒、壓片等）TT建立擬定晶型的質(zhì)量標準（熔點、溶解性、粒度；IRIR、x-rayx-ray、DSCDSC TGTG。33:影響因素預試驗-降解雜質(zhì)的研究分析部門可用打通工藝的樣品進行影響因素預試驗。在預試驗的基礎上，進一步完善分析方法；合成部開始降解雜質(zhì)研究（

7、降解雜質(zhì)的結(jié)構(gòu)確證、雜質(zhì)標準品的制備）二. 工藝路線的優(yōu)化工藝路線優(yōu)化主要內(nèi)容：摸索路線的最佳工藝條件，關(guān)鍵工藝參數(shù)，關(guān)鍵工藝步驟以及關(guān)鍵 工藝參數(shù)和關(guān)鍵工藝步驟對APIAPI 的質(zhì)量風險評估。這部分研究包括：1.1.在不產(chǎn)生雜質(zhì)的條件下盡量合并反應步驟。2.2.在不影響收率和質(zhì)量的條件下盡量減少溶媒和其他輔助原料。3.3.盡量避免采用 無水、無氧、易爆炸、易中毒 工藝。4.4.盡量避免采用價格昂貴的原輔料 ，避免高污染的工藝。5.5.盡量對原輔料回收套用。6.6.對溫度，壓力，反應介質(zhì)及其他參數(shù)挑戰(zhàn)性試驗。7.7.結(jié)晶工藝的優(yōu)化。在工藝優(yōu)化階段后期，確定各步反應的工藝步驟和工藝條件，并在確定

8、的工藝步驟和工藝參 數(shù)下，小試生產(chǎn)一批。分析部門可用改進后的分析方法對小試樣品預全檢；如有超標項目，分析 原因，追溯工藝進一步優(yōu)化，直到合格樣品。合成部門用合格的樣品制備精制對照品。另外還需完成中間體對照品（結(jié)構(gòu)確證圖譜），雜質(zhì)標準品（工藝雜質(zhì)、降解雜質(zhì)）。合成部門將中間體對照品、雜質(zhì)標準品、 APIAPI 精制對照品提供給分析部門，然后分析部門開始準備 APIAPI 質(zhì)量研究。三. 小試工藝驗證工藝優(yōu)化完成之后，進入小試工藝驗證階段。分析部門對原輔料、中間體及中間體控制的分析方法進行初步驗證， 并起草中間體質(zhì)量控制標準 （試行）；分析部門對 APIAPI 分析方法進行初步驗 證，并起草成品的

9、質(zhì)量標準（試行）；分析部門對三批小試實施全檢，并開具檢驗報告單。制劑部門，開始制劑工藝小試研究。中試工藝研究中試工藝研究1.1.中試研究準備階段（1 1）合成部起草，中試生產(chǎn)工藝規(guī)程（試行）、崗位操作規(guī)程（試行）、批生產(chǎn)記錄（試行）和 中試設備清潔方案（試行）。（2 2）分析部起草批檢驗記錄（試行）。2.2.中試研究實施階段中試車間連續(xù)生產(chǎn) 1-31-3 批次，分析部驗證并修訂原輔料、 中間體及中間體控制的質(zhì)量標準（試行）；修訂成品質(zhì)量標準（試行）；修訂批檢驗記錄；初步進行穩(wěn)定性研究，確定包裝材料 和包裝規(guī)格。中試工藝驗證1.1.中試驗證準備階段（1 1）合成部起草中試工藝驗證方案，工藝規(guī)程，

10、崗位操作SOP,SOP,崗位操作記錄，批生產(chǎn)記錄及批包裝記錄。聯(lián)合設備部起草潔凈區(qū)的空氣凈化系統(tǒng)驗證方案，工藝用水系統(tǒng)驗證方案和生 產(chǎn)設備驗證方案。中試車間實施生產(chǎn)設備清潔驗證，制定生產(chǎn)設備清潔操作規(guī)程。（2 2）分析部分析部實施生產(chǎn)設備清潔檢測方法學驗證，起草正式穩(wěn)定性試驗方案。2.2.中試驗證實施階段中試驗證三批， 分析部對成品全檢， 開始正式穩(wěn)定性試驗考察， 制劑部門開始制劑中 試研究工作。IND（API部分）研發(fā)流程圖小 試 工流程研究工作合成分析藝 研 究階 段工 藝路 線開 發(fā)工藝路線選擇工藝路線摸索樣品1工藝路線研究（包括 工藝雜質(zhì)的研究）2鹽型研究3晶型研究1起始原料的方法學研

11、究2分析方法的開發(fā)3影響因糸預試驗-降解雜質(zhì)的研究小 試工 藝優(yōu) 化工藝優(yōu)化樣品4工藝步驟，工藝參數(shù) 優(yōu)化，完成質(zhì)量風險評 估5工藝雜質(zhì)的分離制 備 （工藝雜質(zhì)標準品）6降解雜質(zhì)的分離制 備 （降解雜質(zhì)標準品）7中間體對照品8APIAPI 精制對照品準備開始質(zhì)量研究小 試工 藝驗 證三批小試驗證樣品實施三批小試驗證5分析方法學驗證6原輔料，中間體，中間 體控制，成品質(zhì)量的初步 驗證7起草質(zhì)量標準（試行）8三批小試全檢、中 試 工流程研究工作合成分析藝 研 究階 段中 試工 藝研 究中試工藝研究準備中試研究實施樣品起草工藝規(guī)程（試 行），崗位操作規(guī)程（試 行），批生產(chǎn)記錄（試 行）1111 中試生產(chǎn) 1-31-3 批9 9 起草批檢驗記錄1010 驗證并修訂原輔料，中 間體及中間體控制的質(zhì)量 標準（試行）1111 驗證修訂成品質(zhì)量標準1212 初步穩(wěn)定性試驗1313 確定包材和包裝規(guī)格中 試工 藝驗 證中試驗證