難治性血液病專題(第4章 難治性骨髓增生異常綜合征)

1、第四章 難治性骨髓增生異常綜合征一、難治原因分析（一）病因與發(fā)病機(jī)制尚未明確盡管自19世紀(jì)以來人們對(duì)MDS有了越來越深入的認(rèn)識(shí)，但至今對(duì)其病因和發(fā)病機(jī)制仍未完全明了。就病因而言，目前將MDS分為原發(fā)性和繼發(fā)性。其中，僅繼發(fā)性MDS常有明顯的發(fā)病誘因，包括某些藥物，尤其是烷化劑，如氮芥、卡氮芥、苯丁酸氮芥、環(huán)磷酰胺、馬法蘭、白消安、乙雙嗎啉、氯霉素等，此外，電離輻射（如放療）、工業(yè)反應(yīng)劑（如苯，聚氯乙烯）等，均可能誘使細(xì)胞發(fā)生基因突變而導(dǎo)致MDS的發(fā)生。但原發(fā)性MDS，即無法找到確切病因者，仍占大多數(shù)。有關(guān)MDS的發(fā)病機(jī)制，國內(nèi)外許多學(xué)者近年來對(duì)MDS進(jìn)行了造血干細(xì)胞培養(yǎng)、染色體核型分析、免疫表

2、型分析、癌基因及抑癌基因分析等方面研究，已有大量證據(jù)表明，MDS與急性白血病類似，是來源于造血干/祖細(xì)胞的克隆性疾病，主要累及髓系細(xì)胞，使骨髓粒、紅及巨核三系細(xì)胞產(chǎn)生無效病態(tài)造血，有時(shí)淋巴細(xì)胞亦可受影響。其發(fā)生可能與某些原癌基因和抑癌基因的變化有關(guān)。盡管人們對(duì)該疾病的本質(zhì)已達(dá)成了初步的共識(shí)，但在臨床、形態(tài)學(xué)、細(xì)胞遺傳學(xué)和分子生物學(xué)等特征上，各個(gè)亞型均表現(xiàn)出明顯的異質(zhì)性，其內(nèi)在機(jī)制尚不明確。此外，該病往往可逐漸進(jìn)展為急性白血病，因而曾經(jīng)被稱為白血病前期，但目前臨床發(fā)現(xiàn)，多數(shù)MDS患者并不向急性白血病進(jìn)展，而死于骨髓造血衰竭所導(dǎo)致的并發(fā)癥，人們對(duì)其向白血病轉(zhuǎn)化的規(guī)律尚不明確。為此，對(duì)MDS的確切發(fā)

3、病機(jī)制還缺乏足夠的了解，從而造成診斷與治療上的一系列困難。（二）早期診斷困難，易誤診骨髓異常增生綜合征的臨床表現(xiàn)主要為貧血，同時(shí)亦可出現(xiàn)發(fā)熱感染及出血等癥狀，這些表現(xiàn)并無特殊性，不易與存在貧血、出血或感染表現(xiàn)的其他血液系統(tǒng)疾病鑒別。盡管2000年MDS的WHO最新分類更多地關(guān)注于細(xì)胞遺傳學(xué)異常，但目前形態(tài)學(xué)仍是診斷的基礎(chǔ)，并且是協(xié)助細(xì)胞遺傳學(xué)判斷預(yù)后的一個(gè)重要工具。然而，即使是形態(tài)學(xué)專家對(duì)所謂“骨髓增生異?！钡恼J(rèn)識(shí)亦存在重復(fù)性不佳的問題，同時(shí)這些形態(tài)學(xué)上的增生異常并非MDS所特異的，尤其在某些“低危”疾病或較早期病例中，單靠形態(tài)學(xué)鑒別MDS可能很困難。部分MDS患者的骨髓可有增生低下或伴有骨髓

4、纖維化等，因此MDS?？杀徽`診為再生障礙性貧血和骨髓纖維化。若見紅細(xì)胞巨幼樣變也易誤診為巨幼紅細(xì)胞貧血。此外，在正常情況下，有時(shí)亦可見到少量異常增生的紅細(xì)胞、粒細(xì)胞或巨核細(xì)胞。因此，MDS仍存在一定比例的誤診率，在基層醫(yī)院中尤為常見。（三）缺乏理想的治療方法在MDS的治療中存在著大量難題，包括哪些人該治療，何時(shí)治療和用何種方案進(jìn)行治療。FAB分類系統(tǒng)建立的基礎(chǔ)在于血液和骨髓形態(tài)學(xué)，實(shí)際應(yīng)用中發(fā)現(xiàn)，單獨(dú)原始細(xì)胞百分比一項(xiàng)不足以對(duì)患者對(duì)危險(xiǎn)度進(jìn)行正確評(píng)價(jià)，從而難以區(qū)分患者預(yù)后的不同。目前的國際預(yù)后計(jì)分系統(tǒng)（IPSS），將骨髓原始細(xì)胞比例、核型及細(xì)胞減少的數(shù)量綜合考慮，似可更準(zhǔn)確地預(yù)測生存期和白血病

5、轉(zhuǎn)化的危險(xiǎn)度，應(yīng)有助于識(shí)別出可能得益于治療手段的患者。目前，有關(guān)MDS的治療方案多種多樣，但其中只有造血干細(xì)胞移植才有根本治愈患者的可能，其它治療方案多數(shù)旨在改善患者的血液學(xué)指標(biāo)并希望能延緩疾病的進(jìn)展，其有效率一般最多40左右。由于MDS存在高度異質(zhì)性，不同亞型甚至不同患者之間的發(fā)病機(jī)制可能各不相同，很難找到一個(gè)適用于所有患者的療效較佳的標(biāo)準(zhǔn)方案，因此，在MDS治療方案的選擇上亦相對(duì)處于較為混亂的狀態(tài)。細(xì)胞遺傳學(xué)、免疫學(xué)和分子技術(shù)的進(jìn)展將進(jìn)一步增進(jìn)我們對(duì)MDS發(fā)病機(jī)制的認(rèn)識(shí)，促使人們發(fā)現(xiàn)新的預(yù)后因素和計(jì)分系統(tǒng)以及設(shè)計(jì)出更適合于患者的生物學(xué)特征的治療。二、臨床表現(xiàn)及輔助檢查（一）臨床表現(xiàn)多數(shù)MD

6、S患者起病隱匿，發(fā)病緩慢，且無特異性。典型者主要表現(xiàn)為慢性進(jìn)行性貧血，如面色蒼白、乏力、頭暈、心悸、動(dòng)則氣促等。因患者常伴有中性粒細(xì)胞減少，發(fā)熱感染癥狀亦較常見，多為呼吸道及皮膚感染。起病時(shí)即存在出血癥狀者相對(duì)較少見，若血小板降低嚴(yán)重則可見皮膚瘀點(diǎn)瘀斑，牙齦或鼻腔粘膜出血。部分患者可有肝、脾或淋巴結(jié)腫大，腫大程度一般均不顯著。體重減輕較少見，也很少有胸骨壓痛，但少數(shù)患者可有輕度肋骨疼痛或四肢關(guān)節(jié)疼痛。少數(shù)患者可出現(xiàn)自身免疫性疾病的癥狀，如皮膚脈管炎，單個(gè)關(guān)節(jié)炎，發(fā)熱等表現(xiàn)，多伴有自身抗體。另有少數(shù)病例發(fā)生粒細(xì)胞肉瘤等髓外病變，最多見于皮膚，此時(shí)常預(yù)示著有向急性白血病轉(zhuǎn)化的可能。 在2000年的

7、WHO最新分型中定義了一種特殊類型的MDS，即5q-綜合征。這些患者存在5號(hào)染色體長臂缺失（q12-，13q31-33，q12q23以及q23q32），導(dǎo)致某些重要基因如編碼細(xì)胞因子和激酶、GM-CSF、M-CSF、IL-3、ECGF和c-fms（CSF-1受體）等基因的功能喪失。早在1974年，Van den Berghe等就描述了5q-綜合征，與其它亞型的MDS不同，這些患者中女性患者相對(duì)更多，女性與男性比為2：1，主要是老年女性?；颊咭话惚憩F(xiàn)為難治性大細(xì)胞性貧血，可見口型紅細(xì)胞，血小板減少和中性粒細(xì)胞減少不常見，部分患者可見血小板增多，25%50左右的患者可有脾腫大，約10%的患者可能向

8、急性白血病轉(zhuǎn)化，總體預(yù)后較佳。但患者往往依賴輸血，并且常由此產(chǎn)生鐵負(fù)荷過多的并發(fā)癥。骨髓細(xì)胞形態(tài)學(xué)檢查顯示，75%的患者呈增生正常或明顯增生，可見低分葉或無分葉的巨核細(xì)胞，雖然骨髓中可以見到顯著的紅系、粒系和巨核系的異常造血，但原始細(xì)胞比例通常低于5%，無Auer小體存在。（二）輔助檢查1血象90%以上的MDS患者存在貧血，貧血合并血小板減少者約占20，貧血合并白血病減少者約占5，單一白細(xì)胞或血小板減少者或單核細(xì)胞增加者各占5。50的患者在確診時(shí)表現(xiàn)為全血細(xì)胞減少，而各系血細(xì)胞減少的程度不等。紅細(xì)胞的大小和形態(tài)不一，可呈大細(xì)胞或正細(xì)胞性，可見形態(tài)異常，最常見為卵圓形紅細(xì)胞，另有橢圓形、球形、淚

9、滴狀或口形，可有染色過淺或點(diǎn)彩紅細(xì)胞。此外，將近半數(shù)的患者外周血可見有核紅細(xì)胞。網(wǎng)織紅細(xì)胞通常正常或下降，偶有增加者。中性粒細(xì)胞數(shù)量減少，并可見原始及幼稚粒細(xì)胞，胞漿著色不均，顆粒減少，可見核漿發(fā)育異常，如假性Pelger-Huët異常，另可見核分葉過多或巨大分葉等。單核細(xì)胞常增多，胞漿多偽足突起，顆?？稍龃侄愃圃缬琢＜?xì)胞，也可有Pelger樣畸變，或筆架狀或佛手狀核。淋巴細(xì)胞胞漿嗜堿藍(lán)染，核染色質(zhì)疏松，胞體較大。血小板形態(tài)異常亦較多見，如巨型血小板，血小板內(nèi)顆粒缺如或增多，血小板功能亦可能異常。有時(shí)外周血中尚可見小巨核細(xì)胞。2骨髓象多數(shù)患者骨髓增生為活躍至極度活躍，僅10左右為增

10、生低下。穿刺不同部位時(shí)，原始細(xì)胞比例及其形態(tài)異常程度可能存在差異因而往往需要多次、多部位穿刺涂片。MDS的主要細(xì)胞形態(tài)學(xué)的特征即病態(tài)造血的存在，各系血細(xì)胞均有其相應(yīng)表現(xiàn)。（1）紅細(xì)胞系統(tǒng)紅系比例過多（>60%）或過少（<5%），以中幼紅以下階段為主，或有環(huán)狀鐵粒幼細(xì)胞增多（15%）。除原始紅細(xì)胞外，各分化階段的有核紅細(xì)胞均可見程度不等的巨幼樣變，但其巨幼樣變的程度較巨幼紅細(xì)胞性貧血的程度為輕。細(xì)胞核數(shù)目增多，可有核畸形，如鋸齒狀、核碎裂、核凹陷及芽狀突起等。胞漿染色不均勻，呈多嗜性或點(diǎn)彩狀，可見Howell-Jolly小體或Cabot環(huán)等。成熟紅細(xì)胞明顯大小不等，可見多種形態(tài)異常，

11、如巨大紅細(xì)胞等。糖原染色（PAS）可陽性。（2）粒細(xì)胞系統(tǒng)原始幼稚階段的粒細(xì)胞有不同程度增多，細(xì)胞核可分葉過少或不分葉，呈假性Pelger-Huët異常，核漿發(fā)育不平衡，核染色質(zhì)可異常致密集聚成塊；早幼粒細(xì)胞可類似單核細(xì)胞，中幼粒細(xì)胞有雙核或分葉核，中性粒細(xì)胞核可成環(huán)狀，顆粒過多、過少或無，可分布不均。成熟粒細(xì)胞胞漿呈嗜堿性，著色不均，可有空泡。粒細(xì)胞堿性磷酸酶活性明顯下降，過氧化酶活性降低。（3）巨核細(xì)胞系統(tǒng)巨核細(xì)胞數(shù)量正常或增加，該系病態(tài)造血的常見表現(xiàn)為淋巴樣小巨核細(xì)胞，其胞體呈圓、卯圓或不規(guī)則形，核漿比例大，胞漿少，但常有小泡狀突起，多呈較強(qiáng)嗜堿性，胞漿內(nèi)多無顆?；蝾w粒減少，可

12、有空泡。另可見單圓核、多圓核、大單圓核或多分葉巨核細(xì)胞等。3骨髓活檢通過骨髓活檢，對(duì)MDS進(jìn)行病理學(xué)診斷的主要依據(jù)為未成熟前體細(xì)胞異位現(xiàn)象（abnormal localization of immature precursors, ALIP）。正常骨髓中的造血細(xì)胞分布規(guī)律是，巨核細(xì)胞和紅細(xì)胞在骨小梁間區(qū)和中央?yún)^(qū)，圍繞中央血竇，巨核細(xì)胞散在緊附竇壁，胞漿可伸入血竇內(nèi)；幼紅細(xì)胞集聚成團(tuán)形成小島。較早期的粒細(xì)胞在近骨小梁內(nèi)膜表面，較晚期幼粒細(xì)胞漸向髓腔中央移動(dòng)，一般不會(huì)集聚成團(tuán)。而在MDS患者的骨髓中，幼紅細(xì)胞島和巨核系移向骨小梁旁區(qū)或表面，而未成熟的粒系前體細(xì)胞不在骨小梁旁區(qū)而向小梁間中央?yún)^(qū)移動(dòng)，

13、并形成細(xì)胞團(tuán)簇，35個(gè)細(xì)胞為集叢，>5個(gè)細(xì)胞為集簇，即所謂ALIP，若一張切片上檢測到3個(gè)集叢或集簇者為ALIP陽性。此現(xiàn)象陽性者向白血病轉(zhuǎn)化的機(jī)率高，但ALIP現(xiàn)象并非MDS所特有，也見于巨幼紅細(xì)胞性貧血、陣發(fā)性睡眠性血紅蛋白尿等疾病，應(yīng)注意鑒別。此外，MDS患者的骨髓組織常伴有纖維化，多為輕至中度。4細(xì)胞與分子遺傳學(xué)檢查文獻(xiàn)報(bào)道中MDS染色體異常的發(fā)生率各不相同，約為20%90%不等。最常見的染色體異常包括-5/5q-,-7/7q-,+8, 20q-等，但其他任何的染色體異常均有可能發(fā)生。染色體異常往往與臨床上某些特點(diǎn)及其預(yù)后相關(guān)，如具有-7改變的患者常易發(fā)生感染和向白血病轉(zhuǎn)化，而具

14、有5q-、20q-的患者預(yù)后則較佳。但存在復(fù)合染色體異常者一般預(yù)后不良。有關(guān)MDS的基因突變研究得最多的是ras家族，主要是N-ras基因的點(diǎn)突變，其發(fā)生率大約20上下，最多有報(bào)道為50。其突變率隨病情進(jìn)展而逐漸增加，且有該突變者轉(zhuǎn)化為白血病的可能性較無突變者增大，并有研究顯示該突變的存在可顯著影響患者的生存期。其它研究較多的基因還包括bcl-2、c-myc、c-fms和p53等。5細(xì)胞培養(yǎng)造血祖細(xì)胞培養(yǎng)包括混合集落形成單位（CFU-MIX）、粒細(xì)胞-巨噬細(xì)胞集落形成單位CFU-GM、紅細(xì)胞集落形成單位（CFU-E）、紅細(xì)胞爆式集落形成單位（BFU-E）、巨核細(xì)胞集落形成單位（CFU-MK）等

15、。不同亞型的MDS骨髓細(xì)胞培養(yǎng)的結(jié)果可能不同，多數(shù)MDS患者的造血祖細(xì)胞集落生長減少或不生長，RA和RAS型者多為集落，集簇生長正?；蚣渖L減少；RAEB和RAEB-t型多為集簇/集落增加或集落、集簇不生長。 6其它檢查如鐵蛋白檢查可能對(duì)MDS的診斷及預(yù)后判斷有參考價(jià)值，另外，MDS患者可存在免疫系統(tǒng)異常，如CD4陽性細(xì)胞數(shù)量減少，NK細(xì)胞數(shù)量也常下降，免疫球蛋白亦可見異常，并可見自身抗體。三、診斷（一）診斷標(biāo)準(zhǔn)或診斷依據(jù)外周血象和骨髓象中的病態(tài)造血是MDS的特征性表現(xiàn)。通過數(shù)年的實(shí)踐及1994年全國血細(xì)胞學(xué)術(shù)交流會(huì)的再次討論，目前的診斷標(biāo)準(zhǔn)如下：臨床表現(xiàn)：以貧血癥狀為主，可兼有發(fā)熱或出血。

16、血象：全血細(xì)胞減少，或任一、二系細(xì)胞減少，可有巨大紅細(xì)胞、巨大血小板、有核紅細(xì)胞等病態(tài)造血表現(xiàn)。骨髓象：有三系或兩系或任一系血細(xì)胞的病態(tài)造血。除外其他伴有病態(tài)造血的疾病，如慢性粒細(xì)胞白血病、骨髓纖維化、紅白血病、原發(fā)性血小板增多癥、急性非淋巴細(xì)胞性白血?。∕2b型）、非造血組織腫瘤等；除外其它紅細(xì)胞系統(tǒng)增生性疾病，如溶血性貧血、巨幼細(xì)胞貧血等；除外其它全血細(xì)胞減少的疾病，如再生障礙性貧血、陣發(fā)性睡眠性血紅蛋白尿等。（二）分類1982年FAB協(xié)作組建議，根據(jù)MDS患者的臨床和形態(tài)學(xué)特征將MDS分為以下5個(gè)亞型：難治性貧血（refractory anemia，RA），難治性貧血伴環(huán)鐵粒幼細(xì)胞增多（

17、refractory anemia with ringed siderblast，RAS），難治性貧血伴原始細(xì)胞增多（RA with excess blasts，RAEB），轉(zhuǎn)變中的難治性貧血伴原始細(xì)胞增多（RA with excess blasts in transformation，RAEB-t）以及慢性粒單細(xì)胞白血?。╟hronic myelomonocytic leukemia，CMML）等。在之后相當(dāng)長的一段時(shí)期內(nèi)，作為MDS分型的指南，該分型建議在世界范圍內(nèi)得到了廣泛應(yīng)用。此外，該分型系統(tǒng)還具有一定的預(yù)后意義。但在臨床應(yīng)用中，F(xiàn)AB分型系統(tǒng)也逐漸暴露出其不足之處，因其主要分型依據(jù)是

18、臨床和骨髓細(xì)胞的形態(tài)學(xué)特征以及原始細(xì)胞的比例，而未強(qiáng)調(diào)細(xì)胞遺傳學(xué)分析的結(jié)果，對(duì)患者預(yù)后的指導(dǎo)意義不大，同時(shí)對(duì)其中某些亞型的診斷標(biāo)準(zhǔn)亦產(chǎn)生了一些爭議。近年來隨著分子生物學(xué)、免疫學(xué)以及細(xì)胞遺傳學(xué)的快速發(fā)展及其在MDS的診斷、分型、分期以及預(yù)后判斷中的應(yīng)用，MDS的分型系統(tǒng)需要進(jìn)一步完善。2000年WHO對(duì)MDS進(jìn)行了重新分型。該分型系統(tǒng)更加注重細(xì)胞遺傳學(xué)分析，對(duì)某些有爭議的疾病作了一些調(diào)整。主要變化包括：(1) 降低了AML定義的門檻，原始細(xì)胞比例從30%降到20%，取消RAEBT；(2) 根據(jù)是一系還是多系累及，以及是否存在5q-等，將低危RA和RARS分為5個(gè)不同的類別；(3) 根據(jù)外周血及骨

19、髓中原始細(xì)胞數(shù)目將RAEB分為2類；(4) 將CMML分類至新的疾病，骨髓異常增生/骨髓增生性疾病。WHO的分類詳見表1。表1. MDS的WHO分類疾病外周血骨髓難治性貧血（RA）貧血，無或極少原始細(xì)胞單核細(xì)胞<1x109/L原始細(xì)胞<5%僅紅系異常增生粒系或巨核系異常增生<10%環(huán)鐵幼粒細(xì)胞<15%伴環(huán)鐵幼粒細(xì)胞的難治性貧血（RARS）貧血，無原始細(xì)胞僅紅系異常增生粒系或巨核系異常增生<10%環(huán)鐵幼粒細(xì)胞15%原始細(xì)胞<5%伴多系異常增生的難治性細(xì)胞減少（Refractory cytopenia with multilineage dysplasia，RC

20、MD）細(xì)胞減少（全血減少或兩系減少）沒有或極少原始細(xì)胞無Auer小體單核細(xì)胞<1x109/L兩系或更多髓系細(xì)胞系異常增生10%骨髓原始細(xì)胞<5%無Auer小體環(huán)鐵幼粒細(xì)胞<15%伴多系異常增生和環(huán)鐵幼粒細(xì)胞的難治性貧血（RCMD-RS）細(xì)胞減少（全血減少或兩系減少）無或極少原始細(xì)胞無Auer小體單核細(xì)胞<1x109/L兩系或更多髓系細(xì)胞系異常增生10%環(huán)鐵幼粒細(xì)胞15%骨髓原始細(xì)胞<5%無Auer小體原始細(xì)胞過多的難治性貧血-1（RAEB-1）細(xì)胞減少原始細(xì)胞<5%無Auer小體單核細(xì)胞<1x109/L單系或多系增生異常5%-9%原始細(xì)胞無Auer小體

21、原始細(xì)胞過多的難治性貧血-2（RAEB-2）細(xì)胞減少原始細(xì)胞5%-19%Auer小體+/-單核細(xì)胞<1x109/L單系或多系增生異常10%-19%原始細(xì)胞Auer小體+/-未分型的MDS（u-MDS）細(xì)胞減少無或極少原始細(xì)胞無Auer小體粒系或巨核系增生異常原始細(xì)胞<5%無Auer小體5q-綜合征貧血，原始細(xì)胞<5%血小板正?；蛟黾訜oAuer小體正常或增多的低分葉核巨核細(xì)胞原始細(xì)胞<5%單獨(dú)的del(5)異常（三）鑒別診斷雖然病態(tài)造血是診斷MDS的關(guān)鍵，但不是MDS所特有，可見于多種其它疾病，包括造血與非造血系統(tǒng)疾病，如再生障礙性貧血、巨幼紅細(xì)胞貧血、溶血性貧血、骨髓纖

22、維化和其他骨髓增殖性疾病，診斷時(shí)應(yīng)結(jié)合相關(guān)疾病的特點(diǎn)，注意鑒別。1再生障礙性貧血：再生障礙性貧血與MDS的臨床表現(xiàn)常有相似之處，因患者均表現(xiàn)為全血減少的癥狀。骨髓檢查方面，大部分再障患者骨髓增生低下，但也有部分表現(xiàn)為骨髓增生活躍，而MDS患者有10左右就診時(shí)可表現(xiàn)為骨髓增生低下，亦可能無明顯病態(tài)造血表現(xiàn)，因此在某些情況下，應(yīng)注意兩者的鑒別。一般而言，再障患者臨床上不存在肝脾淋巴結(jié)腫大等表現(xiàn)，外周血無幼稚細(xì)胞，骨髓中巨核細(xì)胞減少，非造血細(xì)胞增多，尤其不可能出現(xiàn)病態(tài)造血現(xiàn)象，由此鑒別。2巨幼紅細(xì)胞貧血：MDS的病態(tài)造血表現(xiàn)中可包括紅細(xì)胞巨幼樣變，可與巨幼紅細(xì)胞貧血類似，且后者的粒系和巨核系亦可見核

23、分葉過多等類似于病態(tài)造血的現(xiàn)象，因此有時(shí)易將MDS誤診為巨幼紅細(xì)胞貧血。鑒別上首先應(yīng)結(jié)合病史，其次進(jìn)行血清葉酸、維生素B12等的測定，若有缺乏則給予正規(guī)劑量補(bǔ)充治療，若為巨幼紅細(xì)胞貧血，經(jīng)治療后貧血應(yīng)好轉(zhuǎn)，類似于病態(tài)造血現(xiàn)象應(yīng)消失。3骨髓纖維化：骨纖患者也可有貧血，外周血可見幼稚細(xì)胞，骨髓也可見全血細(xì)胞增生，但其有鑒別意義的特點(diǎn)是骨髓可有干抽現(xiàn)象，骨髓活檢見大量網(wǎng)狀纖維，但無病態(tài)造血。另外，對(duì)于病態(tài)造血現(xiàn)象和血液學(xué)變化不明顯的患者，一般認(rèn)為在形態(tài)學(xué)特點(diǎn)不明確時(shí)，只要發(fā)現(xiàn)有特征性克隆性細(xì)胞遺傳學(xué)異常，即可以診斷無病態(tài)造血的MDS, 即細(xì)胞遺傳學(xué)或癌基因的改變可先于形態(tài)學(xué)變化出現(xiàn)。四、治療（一）治

24、療原則與其他血液學(xué)惡性疾病不同，MDS的特征在于，很多患者并不一定死于AML轉(zhuǎn)化，而是死于全血細(xì)胞減少所致的并發(fā)癥，因此，除了改變疾病的自然病程以外，改善患者的血液學(xué)指標(biāo)，減少并發(fā)癥的發(fā)生，延長患者的生存時(shí)間并改善患者的生存質(zhì)量亦應(yīng)當(dāng)是治療的主要目標(biāo)。無論就患者的臨床表現(xiàn)、骨髓細(xì)胞形態(tài)和病理以及細(xì)胞遺傳學(xué)等方面，MDS均為一種高度異質(zhì)性的疾病，即使是同一種亞型內(nèi)的患者，其生存情況亦可能有較大差別，為了更好地根據(jù)患者的預(yù)后選擇相應(yīng)最合適的治療方案，1997年，一個(gè)國際性的 MDS工作組提出了一個(gè)評(píng)估MDS患者預(yù)后的國際積分系統(tǒng)（International Scoring System，IPSS）

25、。在這個(gè)MDS的 IPSS中，影響預(yù)后的主要因素包括年齡、臨床特征、骨髓及外周血中原始細(xì)胞的水平、細(xì)胞遺傳學(xué)異常以及細(xì)胞減少的系列數(shù)等。目前，IPSS積分系統(tǒng)已被廣泛應(yīng)用于判定MDS患者的預(yù)后，作為判斷不同治療方案的療效的參數(shù)。具體見表2。表2. MDS的IPSS預(yù)后評(píng)估系統(tǒng)（積分值）預(yù)后危險(xiǎn)因素評(píng)分值 0 0.5 1.01.52.0骨髓原始細(xì)胞（%） 55-1011-2021-30細(xì)胞遺傳學(xué)*好中等差細(xì)胞減少（系）0/12/3注：*細(xì)胞遺傳學(xué)：好，正常核型或-Y、僅有5q-或僅有20q-；差，復(fù)雜核型（3種或3種以上核型異常）或7號(hào)染色體異常；中等，所有其他的異常。細(xì)胞減少：Hb100g/L

26、；中性粒細(xì)胞絕對(duì)值1.5×109/L；血小板計(jì)數(shù)100×109/L表3. MDS的IPSS（預(yù)后）危險(xiǎn)分度積分值中位生存期（年）AML轉(zhuǎn)化（年）*低危05.79.4中危-10.5-1.53.53.3中危-21.5-2.01.21.1高危2.50.40.2注：*指該組患者中25%發(fā)展為AML的時(shí)間傳統(tǒng)的MDS治療包括支持治療、小劑量化療、強(qiáng)化療、干細(xì)胞移植治療、誘導(dǎo)分化劑、造血生長因子治療等，近年來還發(fā)展了免疫治療、抗血管生成治療、法尼基轉(zhuǎn)移酶抑制劑、DNA甲基轉(zhuǎn)移酶抑制劑等新療法。一般結(jié)合患者的IPSS積分以及WHO分型、患者的年齡、一般狀況以及經(jīng)濟(jì)能力等，進(jìn)行治療方案的選

27、擇。對(duì)傳統(tǒng)治療屬難治性的患者，可適當(dāng)考慮新療法。（二）治療方案1一般治療MDS的常規(guī)對(duì)癥治療方法，包括去除病因、輸血等。少數(shù)MDS患者有可疑理化或藥物等因素的接觸，應(yīng)盡可能停止這些因素的接觸。但多數(shù)MDS無病因可尋。是否予輸血根據(jù)病情而定，現(xiàn)一般均采用成分輸血，如血紅蛋白低即輸注紅細(xì)胞，血小板減少、出血可輸注單采血小板。輸血次數(shù)較多的患者要注意鐵負(fù)荷過多的問題。如果鐵負(fù)荷過重，可給予鐵螯合劑如去鐵胺。對(duì)癥治療只能暫時(shí)緩解癥狀，既不能阻止疾病進(jìn)展，也不能延長生存期，因此單純的輸血一般僅用于低?；颊摺?2造血細(xì)胞生長因子在MDS早期，骨髓增生異常性前體細(xì)胞的克隆性生長缺陷和過度凋亡可能來源于其對(duì)促

28、生長信號(hào)反應(yīng)的相對(duì)缺乏或降低，或是促進(jìn)生長和抑制生長因素之間的不平衡所致。超出生理濃度的重組造血細(xì)胞生長因子在體外可延長骨髓增生異常性前體細(xì)胞的生存，促進(jìn)其分化。在臨床研究中，粒細(xì)胞集落刺激因子（G-CSF）和粒-巨噬細(xì)胞集落刺激因子（GM-CSF）在體外均可促進(jìn)髓細(xì)胞集落（CFU-GM）生長，減少前體細(xì)胞凋亡。現(xiàn)有研究證明，對(duì)70%90%的MDS患者，G-CSF和GM-CSF可提高其外周血中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)與功能。但是，這些細(xì)胞因子的促造血活性在很大程度上限于粒細(xì)胞系，一些患者甚至在治療期間發(fā)生血小板計(jì)數(shù)的下降。此外，大規(guī)模隨機(jī)化試驗(yàn)未能證實(shí)其對(duì)改善患者的生存期或降低白血病轉(zhuǎn)化的發(fā)生率有任何積極

29、作用。Chuncharunee等報(bào)道了用小劑量G-CSF治療伴有中性粒細(xì)胞減少的MDS的結(jié)果。用重組人G-CSF（Lenograstim）初始劑量為0.5mg/kg/d ，皮下注射，連用兩周。對(duì)初始劑量無反應(yīng)的患者將劑量加大至1-2mg/kg/d，用2周。治療患者為FAB分型的RA、RAS或RAEB伴有中性粒細(xì)胞絕對(duì)值（ANC）小于1.5x10(9)/L者，共32例，其中RA18例、RAS 4例、RAEB 10例。中位數(shù)年齡為56.4歲（范圍：28歲-87歲）。26例（81.2%）患者出現(xiàn)ANC升高，從0.94+/-0.35 x 10(9)/L升高至4.24+/-3.78 x 10(9)/L。

30、在6例對(duì)初始劑量治療無反應(yīng)的患者中有3例在劑量提高至1mg/kg/d后出現(xiàn)ANC升高。在22例RA或RAS患者中有18例（81.2%）治療有效，10例RAEB患者中8例治療有效，占80%，二者相當(dāng)?；颊叩腁NC<0.5 x 10(9)/L、0.5 至 <1.0 x 10(9)/L以及1.0 至1.5 x 10(9)/L的三組患者的治療有效率分別為80%、 70%和88.2%。無明顯副作用，但血紅蛋白和血小板計(jì)數(shù)水平無明顯變化。 促紅細(xì)胞生成素(Erythropoietin， EPO) 是紅細(xì)胞生成的強(qiáng)大的生理刺激劑，盡管MDS患者的貧血并非因EPO缺乏所導(dǎo)致，但大量研究顯示，EPO

31、治療對(duì)改善MDS患者的貧血有效，若與其它造血細(xì)胞生長因子聯(lián)用則可進(jìn)一步提高療效。1995年Hellström-Lindberg總結(jié)了文獻(xiàn)報(bào)道中的205例患者接受EPO治療的資料，總有效率為16%。通常在開始治療后八周內(nèi)產(chǎn)生療效，F(xiàn)AB分型、治療前對(duì)輸血的依賴程度以及血清EPO水平（S-EPO）是判斷患者對(duì)EPO治療反應(yīng)的有效預(yù)測指標(biāo)。RAS對(duì)EPO的治療反應(yīng)較其它亞型的MDS差（有效率為8%，而非RAS為21%）。S-EPO低于和高于200U/L者有效率分別為21%和10%，治療前需要輸血的患者對(duì)EPO治療的有效率較低，為10%。之后的一些隨機(jī)對(duì)照研究的結(jié)果亦與之相類似。部分患者在E

32、PO減量后再次出現(xiàn)血紅蛋白的降低，此時(shí)增加EPO 劑量后可再次糾正貧血。體外研究顯示，添加髓細(xì)胞生長因子可協(xié)同性地提高紅細(xì)胞對(duì)EPO的反應(yīng)。1998年Hellström-Lindberg等報(bào)道了一項(xiàng)G-CSF聯(lián)合EPO治療MDS患者的隨機(jī)對(duì)照和長期隨訪研究，共71例患者，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，兩藥合用確實(shí)具有協(xié)同作用，原始細(xì)胞數(shù)小于10%的MDS患者對(duì)EPO+G-CSF的有效率可達(dá)3040%，較單用EPO的療效提高約一倍。一半左右的患者在撤除G-CSF后療效消失而再次加用后療效又顯現(xiàn)。兩藥合用的效果在RAS患者表現(xiàn)得最為顯著，因?yàn)镽AS患者對(duì)單用EPO的反應(yīng)很差，而當(dāng)兩藥合用時(shí)其有效率則可與其他

33、亞型相類似。這說明G-CSF在MDS-RAS的治療中具有更重要的作用，但具體機(jī)制不明。GM-CSF也可以和EPO聯(lián)用以治療MDS。有研究顯示，在對(duì)單用EPO治療無效的患者，兩者合用可誘導(dǎo)紅系出現(xiàn)反應(yīng)。II期臨床研究表明，GM-CSF+EPO治療后紅系反應(yīng)率可達(dá)34.6%。John A等進(jìn)行了隨機(jī)的安慰劑對(duì)照研究，有66例具有貧血和中性粒細(xì)胞減少的MDS患者接受GM-CSF+EPO治療，其中RA 20例、RAEB 35例、RAS 9例、RAEB-t 2例。根據(jù)S-EPO水平將患者分成兩組，一組S-EPO水平500 mU/mL（ 37例），一組S-EPO水平高于500 mU/m

34、L（29例）?；颊咴侔?:1隨機(jī)分成兩組，一組接受GM-CSF+EPO，一組接受GM-CSF+安慰劑。GM-CSF的用法為0.3-5.0 µg/kg·d，EPO（epoetin alfa）用法為150 IU/kg 每周3次，安慰劑也為每周3次。結(jié)果顯示在12周的治療研究期間在S-EPO500 mU/mL的患者，GM-CSF+EPO較EPO+安慰劑更能減少輸血需求。說明兩者合用較EPO單用效果更好。在多因素預(yù)后分析中，內(nèi)源性血清EPO的濃度低下和治療前輸血需求量的減少成為預(yù)測療效的主要指標(biāo)，并被納入預(yù)后計(jì)分系統(tǒng)。其他見諸報(bào)道的療效預(yù)測因素包括網(wǎng)織

35、紅細(xì)胞計(jì)數(shù)較高，細(xì)胞遺傳學(xué)正常，腫瘤壞死因子-（TNF-）的血清水平較低以及骨髓中紅系原始細(xì)胞的增多等。促紅素通過抑制凋亡，促進(jìn)紅系前體細(xì)胞分化而起作用，與之相符合，在G-CSF和EPO治療有效的同時(shí)，MDS患者骨髓中的凋亡細(xì)胞顯著減少（58.8% vs 44.5%，p=0.0003），CD34陽性細(xì)胞的促凋亡性c-myc與抗凋亡性Bcl-2比例降低。添加分化劑全反式維甲酸（ATRA）可進(jìn)一步減少BM造血前體細(xì)胞凋亡。另外，有人認(rèn)為使用生長因子可能促使白血病轉(zhuǎn)化，長期研究未證實(shí)此觀點(diǎn)。其他造血細(xì)胞因子如白介素-3（IL-3）和IL-6，無論是單獨(dú)應(yīng)用或與G-CSF/ GM-CSF聯(lián)合應(yīng)用，所得

36、結(jié)果均不令人滿意，且常伴有顯著的毒性反應(yīng)。3誘導(dǎo)分化劑誘導(dǎo)分化劑用于MDS的治療已經(jīng)有多年的歷史，如維甲酸、1,25-二羥維生素D3等，近年來還有報(bào)道可將維生素K2用于治療MDS，亦取得了較為滿意的治療效果。其作用機(jī)制為刺激MDS的異常造血克隆向正?？寺∞D(zhuǎn)化，以及促進(jìn)來源于異?？寺〉母麟A段幼稚細(xì)胞進(jìn)一步向成熟細(xì)胞分化，可適用于各型MDS患者的治療。體外研究顯示，ATRA合并 EPO對(duì)促進(jìn)MDS患者的造血有協(xié)同作用。為此Stasi等研究了將兩者合用對(duì)MDS患者的療效。共治療了27例低危或中危MDS患者，口服ATRA 80 mg/m2/d，分兩次服用，連用7天， 每隔一周重復(fù)一次；rhEPO每周皮

37、下注射3次，初始劑量為150U/Kg，若6周后紅系上升不很理想則將劑量增加至300U/Kg。治療有效的患者則用同樣劑量的ATRA和EPO繼續(xù)治療半年。有13例患者（48%）治療后紅系有反應(yīng)，表現(xiàn)為血紅蛋白水平升高10g/L以上以及輸血次數(shù)減少，有4例患者在增大EPO劑量后顯示出療效。10例患者（37%）在繼續(xù)治療的半年中出現(xiàn)了療效，7例患者（26%）在隨訪13個(gè)月時(shí)仍維持有效。在12例伴有中性粒細(xì)胞減少的患者中，5例表現(xiàn)出粒細(xì)胞回升，在9例伴有血小板減少的患者中有6例出現(xiàn)血小板回升。有3例患者在繼續(xù)治療中顯示出3系持續(xù)性回升。所有的患者都出現(xiàn)了副作用，但是很輕而不需要中斷治療。作者的研究表明A

38、TRA合并EPO 對(duì)于低危和中危MDS患者是一種有效的、能耐受的治療方案。Hofmann等報(bào)道口服9-順式維甲酸（9CRA）治療MDS的多中心研究結(jié)果。共有30例患者進(jìn)入研究，其中RA14例、RAS4例、RAEB12例。年齡40-81歲（中位數(shù)年齡70歲）。所有患者除了接受過支持治療外均未接受過特殊治療。用藥方法：第一周，60 mg/m2/d,口服，第二周加量至100 mg/m2/d，以后最大劑量可達(dá)140mg/m2/d。療程為48周?？晒┰u(píng)價(jià)的病例有25例，其中1例（4%）RA達(dá)到完全血液緩解，2例RA、2例RAEB（占16%）病情改善，表現(xiàn)為輸血次數(shù)減少，中性粒細(xì)胞數(shù)增加。在可供評(píng)價(jià)的患者

39、中總有效率為20%，而對(duì)于整個(gè)治療組則總有效率為17%。最常見的副作用包括頭痛（77%）、皮膚干燥（57%）、關(guān)節(jié)痛（30%）和皮疹（23%）。因而該治療方案對(duì)MDS有較高的有效率，但患者的耐受性稍差，有必要降低藥物劑量以使患者能耐受長期治療從而取得更好的療效。維生素K2能誘導(dǎo)白血病細(xì)胞系分化，并能誘導(dǎo)MDS的原始細(xì)胞凋亡。Takami等曾報(bào)道過一例MDS-RA患者口服維生素K2的衍生物menatetrenone后，三系造血都有所改善。為此作者進(jìn)一步進(jìn)行了研究，他們對(duì)18例初診MDS-RA患者隨機(jī)分成兩組，一組口服menatetrenone 45mg（第一組），一組不給藥（第二組）。結(jié)果發(fā)現(xiàn)患

40、者對(duì)menatetrenone很容易耐受。在第一組的9例患者中，5例（56%）有造血改善，而第二組只有1例（11%）出現(xiàn)造血改善。在第一組中3例患者（33%）表現(xiàn)為中性粒細(xì)胞絕對(duì)值（ANC）上升，2例（22%）表現(xiàn)為血紅蛋白上升，2例（22%）表現(xiàn)為血小板計(jì)數(shù)上升。在隨訪到第16周時(shí)，第一組ANC上升，而第二組輕度下降（p=0.03）。血小板計(jì)數(shù)也明顯上升，而血紅蛋白最后上升程度不明顯。由于menatetrenone無明顯毒副作用，它可以作為治療MDS-RA患者的有效藥物。雖然誘導(dǎo)分化劑治療MDS所取得的CR率和長期生存率并不是很高，但由于其用藥方便，毒副作用較低，因而對(duì)有適應(yīng)癥的患者可以作為

41、治療的選擇。4抗血管生成劑沙利度胺，即反應(yīng)停，具有抗血管生成作用，并可通過單核細(xì)胞選擇性抑制TNFa的產(chǎn)生。該藥物在多發(fā)性骨髓瘤患者中已取得了較滿意的療效。最近有作者將其用于MDS取得了一定的療效，研究證實(shí)沙利度胺可以改善貧血，甚至在年輕的低危患者中也能改善白細(xì)胞和血小板（1156），而老年患者往往不能耐受治療，即使在很低的劑量。在一個(gè)由Rush腫瘤中心進(jìn)行的試驗(yàn)中，研究人員應(yīng)用沙利度胺治療了83例MDS患者，用法為初始劑量100mg/d，口服，逐漸增加至400mg/d。其中有32例患者未用滿12周（可評(píng)價(jià)療效的最短期限），51例完成了12周的療程。作者用MDS國際工作組療效判定標(biāo)準(zhǔn)來評(píng)價(jià)治療

42、效果，將中斷治療的患者視為治療無效者。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，16例患者血象有所改善（其中9例為RA, 5例RAS, 2例RAEB），其中10例曾經(jīng)依賴輸血治療者不再依賴紅細(xì)胞輸注，>50的患者減少紅細(xì)胞輸注，而非紅系改善很少?；颊叩目傆行蕿?9%（16/83），在可評(píng)價(jià)的患者中，有效率為31%（16/51）。對(duì)劑量的研究發(fā)現(xiàn)，>200mg/d的劑量由于增加了神經(jīng)系統(tǒng)毒性，使用受到限制。紅細(xì)胞反應(yīng)的中位期為16周（1220周）。研究還發(fā)現(xiàn)，經(jīng)治療后達(dá)緩解者在治療前原始細(xì)胞數(shù)較低（P=0.16），較少輸注血小板（P=0.13）且血小板計(jì)數(shù)較高（P=0.003）。其他的一些研究也證實(shí)了沙利度胺對(duì)紅

43、系的活性。在另一項(xiàng)研究中，共34例MDS患者接受400mg/d反應(yīng)停治療。4例因?yàn)槠７蚱ふ钪袛嗔酥委煟?例4周后死于心臟衰竭。另29例（平均隨訪13個(gè)月）中，6例（4 RA, 2 CMML）疾病進(jìn)展（5例進(jìn)展至AML），4例疾病未進(jìn)展。19例觀察到血象改善，9/19例（3 RA, 1 RAS, 2 RAEB, 3 RAEB-t）達(dá)到PR。4/19例（1 RAS, 1 CMML, 1 RAEB, 1 RAEB-t）不需輸注紅細(xì)胞和血小板。平均在治療后2個(gè)月出現(xiàn)血象改善。2例RAEB-t在PR 8個(gè)月和16個(gè)月后復(fù)發(fā)。總有效率為19/34例（56）。另外，由North Central腫瘤中心進(jìn)行

44、的從200mg到1000mg/d的劑量提高方案，由于毒性反應(yīng)而過早終止，中位持續(xù)時(shí)間2.5個(gè)月。但研究發(fā)現(xiàn)當(dāng)耐受藥物治療后，延長治療的時(shí)間，可使血液系統(tǒng)的療效最大化?？傊?，目前認(rèn)為沙利度胺單用能有效改善部分MDS患者的細(xì)胞減少，特別是那些RA和RAS患者，但確切機(jī)制仍需要進(jìn)一步證實(shí)。此外，為了評(píng)價(jià)沙利度胺與化療聯(lián)合應(yīng)用是否有效，M.D.Anderson腫瘤中心曾進(jìn)行一項(xiàng)隨機(jī)對(duì)照研究，結(jié)果發(fā)現(xiàn)加用沙利度胺后并未產(chǎn)生任何協(xié)同作用。Lenalidomide（ Revlimid, CC5013）是一種新的沙利度胺的衍生物，與沙利度胺相比，其免疫調(diào)節(jié)作用更強(qiáng)，而沒有嚴(yán)重的神經(jīng)毒性。它對(duì)TNFa的選擇性抑

45、制作用在MDS治療中的作用不大。該藥在MDS中的活性可能來自于其對(duì)配體介導(dǎo)的細(xì)胞反應(yīng)的作用，包括血管增生，炎癥反應(yīng)，細(xì)胞粘附以及免疫反應(yīng)等方面。在動(dòng)物實(shí)驗(yàn)中，Lenalidomide通過增加白介素-2和干擾素-的產(chǎn)生，加強(qiáng)細(xì)胞毒T細(xì)胞和自然殺傷細(xì)胞的反應(yīng)，以起到增強(qiáng)細(xì)胞免疫的作用。它還可增加紅系前體細(xì)胞對(duì)促紅素的敏感性。2005年List等在新英格蘭雜志發(fā)表的文章中報(bào)道了一項(xiàng)單中心臨床研究的結(jié)果。共治療43例MDS患者，治療前均有貧血癥狀并依賴輸血，促紅素治療無效或血清內(nèi)源性促紅素較高而預(yù)計(jì)促紅素療效不佳?；颊邞?yīng)用每日25mg或10mg的Lenalidomide，或每日10mg連用21天，每2

46、8天為一個(gè)周期，16周后判定療效。24例（56）患者有反應(yīng)，其中20例持續(xù)性地不再依賴于輸血，1例患者的血紅蛋白水平上升20g/L以上，3例對(duì)輸血需求減少50以上。在細(xì)胞遺傳學(xué)檢查結(jié)果中，存在5q31.1缺失的患者，有效率最高，為83，而正常核型者為57，其它異常核型者為12（P=0.007），另外低?；颊叩挠行室噍^高。在20例具有核型異常的患者中，11例患者的異常中期分裂相細(xì)胞至少減少50以上，其中10例（50）獲得完全細(xì)胞遺傳學(xué)緩解。在中位隨訪期81周之后，患者不依賴輸血的中位時(shí)間還未達(dá)到，患者的中位血紅蛋白水平為132g/L（范圍，115158g/L）。結(jié)果粒細(xì)胞減少和血小板減少是最常

47、見的副反應(yīng)，分別為65%和74，25例（58）患者因此而中斷治療或減量。其它副作用均輕微且少見。因此認(rèn)為，Lenalidomide對(duì)傳統(tǒng)治療無效的低危MDS患者是有效的。As2O3具有廣泛的生物學(xué)活性，它通過對(duì)早幼粒細(xì)胞誘導(dǎo)部分分化和促進(jìn)凋亡而發(fā)揮作用，在急性早幼粒細(xì)胞白血病（APL）的治療中，尤其是復(fù)發(fā)APL中發(fā)揮了重要作用。它能共價(jià)結(jié)合并且清除富含巰基的蛋白如谷胱甘肽，抑制谷胱甘肽過氧化物酶來促進(jìn)過氧化物生成，阻斷線粒體呼吸和膜整合，抑制抗凋亡蛋白和啟動(dòng)瀑布介導(dǎo)的凋亡。在MDS和AML中，As2O3的抗血管增殖活性部分是由于其能抑制原始細(xì)胞的血管內(nèi)皮生長因子（VEGF）-A，以及它直接對(duì)新

48、生血管內(nèi)皮的細(xì)胞毒作用。在2004年的ASCO會(huì)議上，List等報(bào)道了應(yīng)用As2O3治療MDS的期臨床試驗(yàn)的初步結(jié)果?；颊呓邮蹵s2O3靜脈滴注每日0.25 mg/kg，周一至周五，每28天用藥連續(xù)兩周。共有46例患者可評(píng)估，根據(jù)FAB分型，其中6例為RA，9例RARS，18例RAEB，11例RAEB-t，2例CMML。根據(jù)IPSS標(biāo)準(zhǔn)，25例為高危患者，21例低危。從診斷到第一次用藥的中位時(shí)間為7個(gè)月（081）。35例為輸血依賴者。結(jié)果12例（26）患者產(chǎn)生血液學(xué)反應(yīng)，其中8例低危，4例高危。9例為紅細(xì)胞反應(yīng)（5例主要反應(yīng)，包括1例CR），3例血小板主要反應(yīng)，2例中性粒細(xì)胞主要反應(yīng)。治療后2

49、6.1個(gè)月開始見效，可維持28個(gè)月以上，其中1例患者在研究結(jié)束后療效維持了21個(gè)月以上。另有8例高?；颊弑３旨膊》€(wěn)定長達(dá)8周以上。副作用包括疲乏、粒細(xì)胞減少等，均為輕至中度。結(jié)果顯示，As2O3對(duì)低危和高危MDS都有一定療效。最近，Raza等又聯(lián)合應(yīng)用As2O3和反應(yīng)停治療了28例MDS患者。結(jié)果1例獲得CR并且細(xì)胞遺傳學(xué)緩解，1例脾臟回縮，2例具有inv(3)(q21q26.2)的患者三系血象均有改善。5例治療前有癌基因EVI1高表達(dá)的患者中，有3例顯示出良好的療效，而另2例早期死亡。體外研究證實(shí)，表達(dá)EVI1的32Dcl3細(xì)胞對(duì)As2O3的敏感度增加。研究提示無論低/高危MDS都可能對(duì)As

50、2O3與反應(yīng)停的聯(lián)合治療有效，而且那些更多表達(dá)EVI1基因的MDS患者可能更敏感。進(jìn)一步的臨床研究正在進(jìn)行，以期進(jìn)一步明確As2O3對(duì)MDS的臨床療效及其機(jī)制。其他還有一些抗血管增生藥物仍在臨床觀察中。Bevacizumab（Avastin TM，Genetech, S.SanFrancisco, CA）是一種重組的人源化單克隆抗體，在體外能中和VEGF-A，正在進(jìn)行期臨床研究。5法尼基轉(zhuǎn)移酶抑制劑（FTI）以往的研究發(fā)現(xiàn)，在MDS患者中，僅20以下可檢測到RAS原癌基因的活化點(diǎn)突變，但在CMML中卻較普遍。RAS基因家族編碼GTP酶，作為一種重要的調(diào)節(jié)因子參與信號(hào)傳導(dǎo)，細(xì)胞增殖和腫瘤表型的保

51、持。FTI是一類新型有效的RAS活性抑制劑，能調(diào)節(jié)多種影響CMML和MDS疾病進(jìn)程的信號(hào)傳導(dǎo)途經(jīng)。tipifarnib（R115777，Zarestra TM）和lonafarnib（SCH66336，SarasarTM）均為口服FTI，已完成I和II期臨床試驗(yàn)，結(jié)果顯示它們具有一定的療效，且并不僅限于紅系。在M.D.Anderson對(duì)tipifarnib進(jìn)行的II期試驗(yàn)中，可評(píng)估的患者共98例，每日600mg bid，每46周口服21天。結(jié)果CR率為21%，獲得CR，PR或者血液學(xué)改善的患者中，44%的中位緩解時(shí)間接近5.5個(gè)月，治療相關(guān)死亡率7%。這類新制劑可能會(huì)成為治療進(jìn)展期MDS和老年

52、AML的新典范。重要的是，其活性與RAS突變的存在與否無關(guān)。Lonafarnib的II期試驗(yàn)結(jié)果顯示，在12例CMML患者中，6/12例患者的單核細(xì)胞數(shù)獲得控制，3/15例RAEB或RAEBt患者經(jīng)歷了造血指標(biāo)的改善。III期試驗(yàn)正在進(jìn)行中，用于評(píng)價(jià)tipifarnib在嚴(yán)重血小板減少的MDS或CMML患者中的臨床療效。目前的這些初步研究結(jié)果使我們相信FTI在MDS治療中可發(fā)揮重要的作用。6免疫治療MDS免疫調(diào)節(jié)異常包括CD4/CD8比例的異常，細(xì)胞毒T細(xì)胞活性的增加等。多年以來人們就將強(qiáng)的松、環(huán)孢素A等用于治療部分MDS患者并取得了一定的療效，但單藥治療所取得的CR率和長期生存率常較低。某些

53、MDS與重型再障一樣具有骨髓增生低下的特征，因此人們用抗胸腺細(xì)胞球蛋白（ATG）治療重度細(xì)胞減少的MDS，也取得了一定的療效。Hellström-Lindberg等用ATG治療了61例MDS患者（RA37例、RAEB 12例、RAS10例），其中75%的患者曾接受過單藥或多種藥物包括環(huán)胞素A、氯磷汀、生長因子等治療但無效。ATG用法為：40mg/kg/d，連用4天，以后定期評(píng)價(jià)療效。結(jié)果21例（占33%）在治療后8個(gè)月內(nèi)（平均75天）不再依賴輸血，且這些患者中有76%能維持療效較長時(shí)間，中位時(shí)間為32個(gè)月。41例重度血小板降低的患者中23例（占56%）出現(xiàn)了持續(xù)性血小板回升（250-

54、290x109/L），41例重度中性粒細(xì)胞減少的患者中18例（44%）出現(xiàn)中性粒細(xì)胞持續(xù)回升（在1 x109/L以上）。至最后一次隨訪時(shí)（中位生存期時(shí)間為34個(gè)月）患者的生存率為64%。在治療有效的21例中，20例仍存活，1例死于白血病轉(zhuǎn)變后。在另一項(xiàng)研究中，CSA中位劑量為4.58mg/kg，共治療50例MDS患者（47例RA，1例RAS，2例RAEB）。結(jié)果在30例（60）中觀察到血液學(xué)改善，所有的都是RA患者，而且紅系的改善較粒系或巨核系明顯（53 vs 35% vs 36%）。對(duì)核型及HLA的分析顯示，較好的核型或具有HLA -DR15與高反應(yīng)率明顯相關(guān)。M.D.Anderson腫瘤中

55、心聯(lián)合ATG（40mg/kg/d X 4）, CSA（維持血藥濃度200400mg/dl）和甲強(qiáng)龍（1mg/kg/d）治療32例MDS（10例RAEB，2例RAEB-t，1例CMML，18例RA或RAS）。4例獲CR，1例PR（RA 2，RAS 2，RAEB 1），3例長期緩解。主要的副反應(yīng)為發(fā)熱和過敏反應(yīng)，分別有19和13患者發(fā)生肝、腎功能損害。研究認(rèn)為，基于ATG的免疫治療在部分類型的MDS患者中可以誘導(dǎo)長期緩解，且HLA-DR15、年齡較輕、依賴紅細(xì)胞輸注的時(shí)間較短等因素與治療反應(yīng)有明顯關(guān)聯(lián)，由此可在治療前就將反應(yīng)可能更佳的患者區(qū)分出來。CD33單抗（Gemtuzumab ozogami

56、cin,，GO）現(xiàn)正廣泛應(yīng)用于初發(fā)和復(fù)發(fā)的AML患者，尤其是對(duì)那些難治，復(fù)發(fā)的老年患者，取得了一定的療效。而對(duì)GO的耐藥可能與原始細(xì)胞MDR有關(guān)。在M.D.Anderson的一項(xiàng)研究中，聯(lián)合GO, 氟達(dá)拉賓，阿糖胞苷和MDR調(diào)節(jié)劑（CSA）（MFAC方案）治療初發(fā)AML（39例），RAEB, RAEB-t（20例）患者，平均年齡為57歲（2776歲）。其中，GO 6mg/m2，d1；氟達(dá)拉賓和阿糖胞苷各15mg/m2，0.5 g/m2 BID d2-6；CSA 6mg/kg，GO前首劑使用，繼而16mg/kg持續(xù)靜脈輸注，d1-2。MFAC在這組患者中的完全緩解率為46（27例），CR但血小板

57、未完全恢復(fù)（CRp）的為1例。中位生存期為8個(gè)月。在第12個(gè)月時(shí)，38的患者仍然存活，CR/CRp患者的EFS為27。38的患者在化療中發(fā)生感染，31患者發(fā)生34度毒性反應(yīng)，包括高膽紅素血癥和轉(zhuǎn)氨酶升高。4例患者發(fā)生了VOD。研究認(rèn)為仍需對(duì)MFAC方案進(jìn)行進(jìn)一步研究，是否應(yīng)用在AML，RAEB或RAEB-t中會(huì)得到顯著的療效。預(yù)防和治療VOD的方案應(yīng)與化療同時(shí)應(yīng)用，以避免發(fā)生嚴(yán)重的副反應(yīng)。在該研究所進(jìn)行的另一項(xiàng)隨機(jī)研究中， GO（9mg/ m2，d1，d8或d1，d15）聯(lián)合IL-11（15ug/kg/d,d3-28），或單用GO治療51例年齡³65歲的老年初發(fā)AML、RAEB或RA

58、EB-t患者。GO單藥治療的CR率為8（2/26），GO+IL-11為36(9/25)。回歸分析顯示IL-11是個(gè)獨(dú)立提示CR的因素，但不影響生存期。另外，在MDS早期，骨髓中的腫瘤壞死因子-a（TNF-a）增高，可能導(dǎo)致正常造血受抑制。因此有人研究抗TNF單克隆抗體以及TNF受體的可溶性細(xì)胞外配體結(jié)合區(qū)域的抗體對(duì)MDS的作用。7DNA甲基轉(zhuǎn)移酶抑制劑最近15年來，人們?cè)絹碓蕉嗟匕l(fā)現(xiàn)，腫瘤細(xì)胞能利用DNA甲基化過程，使得對(duì)抗惡性表型的基因失活，以此獲得優(yōu)勢地位。來自各種腫瘤的資料已經(jīng)明確，在造成基因功能失活方面，與啟動(dòng)子DNA甲基化有關(guān)的基因沉默與基因突變同樣重要。腫瘤細(xì)胞可利用這種基因沉默來影響細(xì)胞惡變所必需的大多數(shù)途徑如增殖，凋亡，血管生成，浸潤和免疫逃避等。最近研究顯示，通過核移植來改變表冠遺傳學(xué)狀態(tài)，可消除一些細(xì)胞系的惡性表型，盡管其遺傳學(xué)變化可持續(xù)存在，由此可證明，表冠遺傳學(xué)的異常完全參與了惡性轉(zhuǎn)化。白血病和MDS亦存在類似特征，即DNA高甲基化和多種基因的沉默。該過程在疾病早期即可發(fā)生