制藥企業(yè)過程自控系統(tǒng)GMP驗證探討

1、技 術 縱 橫Extention廣 角 82自動化博覽 2006年 2月刊文獻標識碼:B 文章編號:1003-0492(200601-0082-02 中圖分類號:TP273制藥企業(yè)過程自控系統(tǒng) GMP 驗證探討Discussion about the GMP Validation of Process Automation Systemin Pharmaceutical Corporation(浙江醫(yī)藥股份有限公司新昌制藥廠,浙江新昌 312500 丁開云收 稿 日 期 :2005-10-18摘 要:闡述了制藥企業(yè) GMP 車間的計算機控制系統(tǒng)的驗證所涉及的范圍, 給出了 21 CFR Par

2、t 11相關性評估的條件, 分析了一種新的 V-Model 驗證模 型在驗證過程中的應用, 并描述了關鍵驗證的詳細步驟和具體要求。 關 鍵 詞 :V-Model ; CSV ; PAS ; 21CFR Part11Abstract: This paper introduces the extent relating to the computerized systemvalidation of the GMP plant in pharmaceutical corporation, provides the conditionsof the relevant assessment for 21

3、 CFR Part 11, analyses the application of the newvalidation model named ¡¯V-Model¡¯ during validation, and describes the detailedprocess and the specific requirements of the critical validation activities.Key words: V-Model; CSV; PAS; 21CFR Part111引言目前,隨著藥品生產(chǎn)的國際化合作和藥品商品國際化發(fā) 展步伐的加

4、快,對藥品生產(chǎn)過程控制的要求也是越來越高。 而過程自控系統(tǒng)(PAS , Process Automation System作為制 藥生產(chǎn)過程設備中的關鍵部分,對它的要求在最近幾年里有 了相當大的提高。正是由于計算機化系統(tǒng)和自控系統(tǒng)在制藥 企業(yè)中的使用,使得計算機控制系統(tǒng)的硬件和軟件需要進行 驗證。所以,如何有效的進行計算機化系統(tǒng)驗證(C S V , Computerized System Validation ,使它符合 FDA 、 EU 以及 TGA 等官方組織機構的要求,就成為一個關鍵的問題。美國 FDA 定義 CSV 為“通過檢查和提供客觀證據(jù)證實計 算機系統(tǒng)規(guī)格符合用戶需要和使用目的,

5、并能始終如一的滿 足所有需求” 。這就是說,驗證過程自控這樣的計算機化系 統(tǒng)的時候,需要建立一系列的文件證據(jù),證明過程自控系統(tǒng) 根據(jù)經(jīng)批準的需要執(zhí)行工作,而該系統(tǒng)能在其生命周期內(nèi)始 終如一的滿足這些要求。這通常是一個困難而又“昂貴”的 提議。因為 CS V 中最具挑戰(zhàn)性的是應用軟件的測試和驗證,盡管 FDA 、 ISPE 以及國內(nèi)有關官方機構已經(jīng)發(fā)表了許多指南來幫助制藥企業(yè)進行 CSV 驗證,由于種種原因,國內(nèi)大多數(shù) 制藥企業(yè)在進行具體 PAS 驗證實踐時, 仍然感到無從下手。 本 文在結合由 FDA 發(fā)表的 21CFR Part 11有關要求, 通過具體項 目的實現(xiàn),利用計算機控制系統(tǒng)生命周

6、期模型(Life Cy cle Mo del “ V -Mod el ” ,詳細介紹了整個 PA S 驗證的實踐過 程。2 CSV 范圍由于 GMP 對計算機化系統(tǒng)的要求越來越高,當計劃在一 個 GMP 車間內(nèi)使用計算機控制系統(tǒng)時,擺在人們面前的就是 一個個需要解決的問題:該系統(tǒng)是否需要驗證 (Validation ? 僅確認(Qualification 可以嗎?軟件是否需要驗證?如何驗 證?等等。 計算機化系統(tǒng)需要驗證的級別和范圍由許多因素決 定,它們包括: FDA GxP s 的要求(GC P , GL P , GMP 等 ; 其在開發(fā)、生產(chǎn)中的使用,或由 FDA 管理和生產(chǎn)的 藥品監(jiān)督活

7、動; 在應用和解釋規(guī)則時,機構的耐風險水平等。 確定系統(tǒng)是否需要進行驗證的第一步取決于系統(tǒng)需要執(zhí) 行什么樣的功能以及它對產(chǎn)品“質量特性”的影響程度。 GxP 系統(tǒng)如果認為無需驗證,則必須要有生產(chǎn)管理部門人員及與 PAS 驗證相關的 QA 人員雙方批準的書面理由和證據(jù)。 用戶可 在項目初始階段, 依據(jù)有關要求、 因素和實際情況, 建立 “ 高 級 GxP 風險分析(High Level GxP Risk Assessment ”與“功 能風險分析(FRA , Functional Risk Assessment ”文件,作 為系統(tǒng)是否需要驗證的一個文件證明。當然, 即使經(jīng)過 “風險 分析” 后無

8、需驗證的系統(tǒng), 檢查人員可能仍要求制藥企業(yè)根據(jù) 設計標準執(zhí)行一些基本的測試?！帮L險分析”一旦完成,就應該評估驗證的級別,這 里制藥企業(yè)最關心的, 也是難度最大的就是軟件驗證。 于 1997年 8月生效的 FDA 最新版 21 CFR Part 11詳細規(guī)定了電子記錄 和電子簽名應用于計算機化系統(tǒng)中的具體定義、范圍和要求。 這里人們可以用簡單而又實用的方法來判斷控制系統(tǒng)(DCS 、 PLC 等的驗證中是否需要進行其軟件的驗證:看系統(tǒng)是否丁開云 (1975-男,碩士,主要從事制藥企業(yè)過程控制 系統(tǒng)以及輔助系統(tǒng)的 GMP 認證。技 術 縱 橫Extention廣 角 832006年 2月刊 自動化博

9、覽具有 21CFR Part 11相關性,如果系統(tǒng)與 Part11相關,則需要 進行軟件驗證,否則不需要。一個正確合理的 21 CFR Part 11相關性評估是極其關鍵的,一方面在它大大簡化了驗證的過 程和內(nèi)容的同時, 它也能滿足 FDA 、 TGA 等官方檢查的要求。圖 1 CSV-生命周期模型 “ V-Model ”3 V-Model任何系統(tǒng)的驗證都需要供應商(開發(fā)商和用戶(包括 驗證專家雙方的合作才能完成。在 GAMP4中,生命周期驗 證具體分為兩個系統(tǒng):嵌入式系統(tǒng)和獨立系統(tǒng)。 嵌入式系統(tǒng)包 括 PLC 或具有控制 /監(jiān)視一個生產(chǎn) /分析設備等單一功能的 PC , 如灌裝機、 包裝機和

10、粒子計數(shù)器等。 獨立系統(tǒng)是指定制的或者 裝配的整套系統(tǒng), 是自動化生產(chǎn)工藝應用的一部分, 包括控制 部分工藝的多路控制器或 PLC 、 SCADA (Supervisory Controland Data Acquisition系統(tǒng)、 DCS 及 BMS 等。根據(jù)系統(tǒng)生命 周期(SL C 的同一個基本原理,兩個系統(tǒng)的驗證都可以遵 循如圖 1所示的 V-Model 進行。圖 1同時也顯示了各單獨驗證階段與在這些驗證階段期間 所執(zhí)行的有關活動之間的關系。理解 V-Model 的基本要點是, 當整個工作流程從“ V ”字形的左邊向下,再從右邊向上時, 右邊不同的測試階段和左邊特定的開發(fā)活動有著某種緊

11、密的 聯(lián)系。4驗證步驟驗證是一個連續(xù)的過程,而不是某個特定事件或一系列 事件。 它在項目啟動時就開始, 并必須貫穿整個系統(tǒng)的計劃和 開發(fā)過程以及接下來的維護活動。 驗證過程確保建立了文件化 證明, 來描述一個計算機化系統(tǒng)已在受控方式下進行了開發(fā)并 釋放用于生產(chǎn)。 進一步說就是驗證過程確保系統(tǒng)準確而又始終 如一的按“已定義和文件規(guī)定”的要求運行。PA S 驗證包括“確認”執(zhí)行軟件應用的硬件, “驗證” 已經(jīng)確認過的硬件上的具體應用 ; 以及軟件代碼與運行情況驗 證(如果需要 。詳細步驟如圖 2所示。這里需要指出的是,用戶需求標準(U RS , U ser R e-quirements Speci

12、fication是整個驗證活動中的基礎,它的內(nèi) 容應該清晰而又簡潔,可以使非專業(yè)人員都能輕易理解。由 于驗證活動中一個最重要的因素是可追溯性, 因此用戶需求應 該在功能描述和設計標準中得到反應, 并在整個測試內(nèi)容的所 有步驟中都應該有它的存在。這里, URS 是性能確認(PQ 的依據(jù),而運行確認(OQ 的依據(jù)則是功能風險分析(FRA 中的部分內(nèi)容,同時, FRA 的部分內(nèi)容也是 PQ 的依據(jù)。另一 方面, 驗證的過程也是文件編制的過程, 文件記錄作為驗證活 動的證明, 應和驗證活動同步進行。 總之, PAS 驗證的 “產(chǎn)品” 就是一套完整的文件系統(tǒng)。圖 2驗證過程流程圖5結語由于國際醫(yī)藥食品管

13、理機構的新規(guī)則規(guī)定的要求越來越 高,國際間技術合作的交流越來越頻繁,以及國內(nèi)制藥企業(yè) GMP 水平的日益提高,包括過程控制系統(tǒng)和實驗室檢測系統(tǒng) 在內(nèi)的計算機化系統(tǒng)的驗證,也必將被廣大制藥企業(yè)所熟悉。 本文在結合傳統(tǒng)驗證方法的基礎上,根據(jù)最新 GxP 要求與實 踐, 提出了包含更多新內(nèi)容和新理念的新型系統(tǒng)生命周期模型 “ V-Model ” 。它不但適用于生產(chǎn)過程控制系統(tǒng),同時也適用 于醫(yī)藥企業(yè)的實驗室計算機檢測系統(tǒng)驗證和 IT 系統(tǒng)的驗證。參考文獻1 Electronic Records; Electronic Signatures 21 CFR Part 11, March 1997.2 Guidance for Indus