苯乙胺類擬腎上腺素類藥物的分析

1、精選ppt1第七章第七章 苯乙胺類擬腎上腺素藥物的分析苯乙胺類擬腎上腺素藥物的分析精選ppt2基本要求基本要求一、掌握一、掌握苯乙胺苯乙胺類擬腎上腺類藥物的結(jié)構(gòu)和類擬腎上腺類藥物的結(jié)構(gòu)和性質(zhì)；主要苯乙胺類擬腎上腺素藥物的鑒別、性質(zhì)；主要苯乙胺類擬腎上腺素藥物的鑒別、檢查和含量測(cè)定的原理與特點(diǎn)檢查和含量測(cè)定的原理與特點(diǎn) 。二、熟悉二、熟悉主要苯乙胺類擬腎上腺素藥物雜質(zhì)主要苯乙胺類擬腎上腺素藥物雜質(zhì)的結(jié)構(gòu)、危害、檢查方法與含量限度的結(jié)構(gòu)、危害、檢查方法與含量限度三、了解三、了解影響苯乙胺類擬腎上腺素藥物穩(wěn)定影響苯乙胺類擬腎上腺素藥物穩(wěn)定性的主要因素、體內(nèi)樣品與臨床監(jiān)測(cè)方法性的主要因素、體內(nèi)樣品與臨

2、床監(jiān)測(cè)方法 精選ppt3第一節(jié)第一節(jié) 結(jié)構(gòu)與性質(zhì)結(jié)構(gòu)與性質(zhì)一、基本結(jié)構(gòu)與典型藥物一、基本結(jié)構(gòu)與典型藥物R R1 1CHCHCHCHNHNHR R2 2 HX HX OH ROH R3 3* *擬腎上腺素類擬腎上腺素類精選ppt4HOHOCOHHCH2NHCH3腎上腺素*精選ppt5HOHOCOHHCH2NH2重酒石酸去甲腎上腺素CCCOOHCOOHOHHHHO精選ppt6HOCHOHCH2NHCH3 HCl鹽酸去氧腎上腺素精選ppt7HOCHOHCH2NHCH(CH3)2 HClHO鹽酸異丙腎上腺素精選ppt8ClH2NClCHOHCH2NH C(CH3)3HCl鹽酸克侖特羅鹽酸克侖特羅無酚羥

3、基無酚羥基精選ppt9CHOHCHCH3NHCH3HCl HCl鹽酸麻黃堿鹽酸麻黃堿精選ppt10 弱堿性弱堿性酚羥基酚羥基特性特性芳伯氨基芳伯氨基特性特性紫外吸收紫外吸收光學(xué)活性光學(xué)活性化學(xué)性質(zhì)化學(xué)性質(zhì)烴氨基側(cè)鏈為仲烴氨基側(cè)鏈為仲胺氮，顯弱堿性胺氮，顯弱堿性鄰苯二酚鄰苯二酚/ /酚羥酚羥基，基，F(xiàn)eClFeCl3 3反應(yīng)，反應(yīng)，易氧化易氧化手性碳原子，具手性碳原子，具有旋光性有旋光性鹽酸克侖特羅鹽酸克侖特羅苯環(huán)苯環(huán)二、主要理化性質(zhì)二、主要理化性質(zhì)精選ppt11一、與鐵鹽的反應(yīng)一、與鐵鹽的反應(yīng)Ar-OHAr-OHFeClFeCl3 3絡(luò)合顯色絡(luò)合顯色 多為綠色多為綠色紫色紫色/ /紫紅色紫紅色

4、 堿液堿液詳見詳見P224第二節(jié)第二節(jié) 鑒別試驗(yàn)鑒別試驗(yàn)精選ppt12二、與甲醛硫酸反應(yīng)二、與甲醛硫酸反應(yīng) 在此試劑中形成醌式結(jié)構(gòu)而顯色在此試劑中形成醌式結(jié)構(gòu)而顯色 藥物藥物甲醛甲醛- -硫酸硫酸腎上腺素腎上腺素紅色紅色重酒石酸去甲腎上腺素重酒石酸去甲腎上腺素淡紅色淡紅色鹽酸去氧腎上腺素鹽酸去氧腎上腺素玫瑰紅玫瑰紅橙紅橙紅深棕紅深棕紅鹽酸異丙腎上腺素鹽酸異丙腎上腺素棕色棕色暗紫色暗紫色精選ppt13具有具有Ar-OHAr-OH，易被氧化劑易被氧化劑I I2 2, H, H2 2O O2 2, K, K3 3Fe(CN)Fe(CN)6 6氧化氧化而顯色而顯色三、還原性反應(yīng)三、還原性反應(yīng)棕棕色色腎

5、腎上上腺腺素素紅紅（血血紅紅色色）腎腎上上腺腺素素 22OH酸性下：酸性下：異異丙丙腎腎上上腺腺素素紅紅鹽鹽酸酸異異丙丙腎腎上上腺腺素素3222OSNaI重酒石酸去甲腎上腺素重酒石酸去甲腎上腺素精選ppt14pH3.56酒石酸酒石酸氫鉀飽氫鉀飽和溶液和溶液腎上腺素腎上腺素鹽酸異丙腎鹽酸異丙腎上腺素上腺素重酒石酸去重酒石酸去甲腎上腺素甲腎上腺素I25Na2S2O3深紅棕深紅棕紫色紫色無色無色/微紅微紅/淡紫淡紫互相區(qū)分互相區(qū)分精選ppt15四、四、 雙縮脲反應(yīng)雙縮脲反應(yīng)是鑒別芳環(huán)氨基醇的特殊反應(yīng)；可用于鹽酸麻黃是鑒別芳環(huán)氨基醇的特殊反應(yīng)；可用于鹽酸麻黃堿，鹽酸去氧腎上腺素鑒別堿，鹽酸去氧腎上腺素

6、鑒別鹽酸麻黃堿鹽酸麻黃堿藍(lán)紫色藍(lán)紫色乙醚乙醚+CuSO4 + NaOH醚層醚層(紫紅色紫紅色)鹽酸去氧腎上腺素鹽酸去氧腎上腺素紫紫色色 無色無色精選ppt16五、吸收光譜特征五、吸收光譜特征例如：鹽酸異丙腎上腺素例如：鹽酸異丙腎上腺素 0.050.05mg/ml mg/ml maxmax = 280nm A =0.50 = 280nm A =0.50詳見詳見 P226P226精選ppt17一、酮體檢查一、酮體檢查 本類藥物在生產(chǎn)過程中多采用酮體氫化制得，本類藥物在生產(chǎn)過程中多采用酮體氫化制得，若氫化不完全，易引入酮體雜質(zhì)。若氫化不完全，易引入酮體雜質(zhì)。 第三節(jié)第三節(jié) 特殊雜質(zhì)與檢查特殊雜質(zhì)與檢

7、查精選ppt18HOHOCOHHCH2NHCH3腎上腺素腎上腺素酮腎上腺素酮精選ppt19 220 260 300nm腎上腺素腎上腺素及及腎上腺素酮腎上腺素酮的紫外吸收曲線的紫外吸收曲線max310nm310nm處，腎上腺素?zé)o吸收，酮體有吸收處，腎上腺素?zé)o吸收，酮體有吸收精選ppt20 采用采用UV法檢查：法檢查： 利用酮體在利用酮體在310nm有吸收，本類藥物無吸收。有吸收，本類藥物無吸收。 例如：例如： 腎上腺素腎上腺素 配配2.0mg/ml =310nm A0.05 鹽酸去氧腎上腺素鹽酸去氧腎上腺素 配配2.0mg/ml =310nm A0.20重酒石酸去甲腎上腺素重酒石酸去甲腎上腺素

8、配配2.0mg/ml =310nm A0.05精選ppt21二、有關(guān)物質(zhì)的檢查二、有關(guān)物質(zhì)的檢查鹽酸去氧腎上腺素、硫酸沙丁胺醇鹽酸去氧腎上腺素、硫酸沙丁胺醇TLC鹽酸苯乙雙胍鹽酸苯乙雙胍 PC其他其他HPLC 精選ppt22第四節(jié)第四節(jié) 含量測(cè)定含量測(cè)定非水溶劑的種類：非水溶劑的種類：酸性溶劑酸性溶劑：有機(jī)弱堿在酸性溶劑中可顯著地增強(qiáng)：有機(jī)弱堿在酸性溶劑中可顯著地增強(qiáng) 相對(duì)堿度，相對(duì)堿度，如冰醋酸如冰醋酸堿性溶劑堿性溶劑：有機(jī)弱酸在堿性溶劑中可顯著地增強(qiáng)：有機(jī)弱酸在堿性溶劑中可顯著地增強(qiáng)相對(duì)酸度，相對(duì)酸度，如二甲基甲酰胺如二甲基甲酰胺兩性溶劑：具有酸、堿性能，如兩性溶劑：具有酸、堿性能，如me

9、thanol惰性溶劑：沒有酸、堿性的溶劑，丙酮、氯仿惰性溶劑：沒有酸、堿性的溶劑，丙酮、氯仿一、非水溶液滴定法一、非水溶液滴定法 弱堿性弱堿性精選ppt23( (一一) ) 基本原理基本原理當(dāng)當(dāng)HAHA酸性較強(qiáng)時(shí)，反應(yīng)不能定量完成，必須酸性較強(qiáng)時(shí)，反應(yīng)不能定量完成，必須除去或降低除去或降低HAHA的酸性，使反應(yīng)順利地完成。的酸性，使反應(yīng)順利地完成。BHBH+ + A A- -+ +HClOHClO4 4BHBH+ + ClOClO4 4+ +HAHA游離堿類鹽游離堿類鹽被置換出的弱酸被置換出的弱酸因此，要根據(jù)不同情況采用相應(yīng)測(cè)定條件因此，要根據(jù)不同情況采用相應(yīng)測(cè)定條件精選ppt24( (二二)

10、 ) 一般方法一般方法供供試試品品+ +冰冰醋醋酸酸1010ml-30mlml-30ml若供試品為氫鹵酸鹽再加若供試品為氫鹵酸鹽再加5%5%醋酸汞醋酸汞的冰醋酸液的冰醋酸液3 3ml-5mlml-5ml結(jié)結(jié)果果高氯酸滴定液高氯酸滴定液以空白試驗(yàn)以空白試驗(yàn)校正校正精選ppt25( (三三) ) 問題討論問題討論1.1.適用范圍適用范圍: :pKpKb b88的有機(jī)弱堿及其鹽類的含量測(cè)定的有機(jī)弱堿及其鹽類的含量測(cè)定pKpKb b為為8 81313的弱堿性雜環(huán)類藥物，可采用本法的弱堿性雜環(huán)類藥物，可采用本法 采用合適的溶劑、滴定劑和終點(diǎn)指示的方法采用合適的溶劑、滴定劑和終點(diǎn)指示的方法藥物藥物pKpK

11、b b為為8 81010時(shí)，時(shí)， 選冰醋酸作為溶劑選冰醋酸作為溶劑 為為10101212時(shí)，選冰醋酸與醋酐的混合溶液時(shí)，選冰醋酸與醋酐的混合溶液 12 12時(shí)，應(yīng)用醋酐作為溶劑時(shí)，應(yīng)用醋酐作為溶劑 精選ppt26比醋酸合質(zhì)子的酸性更強(qiáng)，比醋酸合質(zhì)子的酸性更強(qiáng)，可增強(qiáng)藥物的堿性可增強(qiáng)藥物的堿性2(2(CHCH3 3CO)CO)2 2O O(CH(CH3 3CO)CO)3 3O O+ + + CH + CH3 3COOCOO- -醋酐合乙酰氧離子醋酐合乙酰氧離子在冰醋酸中加入不同量的在冰醋酸中加入不同量的甲酸甲酸，也能，也能使滴定突躍使滴定突躍顯著增大顯著增大，使一些堿性極弱的雜環(huán)類藥物獲得滿，使

12、一些堿性極弱的雜環(huán)類藥物獲得滿意測(cè)定結(jié)果。意測(cè)定結(jié)果。 精選ppt272.2.酸根的影響酸根的影響冰醋酸中的酸性冰醋酸中的酸性:HClO:HClO4 4HBrHBrH H2 2SOSO4 4HClHClHSOHSO4 4- -HNOHNO3 3 當(dāng)被置換出的酸的酸性較強(qiáng)，則此置換反應(yīng)無當(dāng)被置換出的酸的酸性較強(qiáng)，則此置換反應(yīng)無法定量完成。法定量完成。鹽酸鹽鹽酸鹽的酸性較強(qiáng)，因此的酸性較強(qiáng)，因此滴定前預(yù)先滴定前預(yù)先加入醋酸汞加入醋酸汞與氫鹵酸生成在冰醋酸中難解離的鹵化與氫鹵酸生成在冰醋酸中難解離的鹵化汞，從而消除氫鹵酸對(duì)滴定反應(yīng)的不良影響。汞，從而消除氫鹵酸對(duì)滴定反應(yīng)的不良影響。精選ppt283.

13、3.滴定劑的穩(wěn)定性滴定劑的穩(wěn)定性 溶劑冰醋酸具有揮發(fā)性，膨脹系數(shù)較大，溶劑冰醋酸具有揮發(fā)性，膨脹系數(shù)較大，溫度溫度和貯存條件都影響滴定劑的濃度。和貯存條件都影響滴定劑的濃度。若滴定樣品若滴定樣品與標(biāo)定與標(biāo)定HClOHClO4 4溶液時(shí)的溫度不一致，溫差未超過溶液時(shí)的溫度不一致，溫差未超過1010時(shí)，應(yīng)將高氯酸滴定液的濃度用公式加以時(shí)，應(yīng)將高氯酸滴定液的濃度用公式加以校正校正)(0011. 010101ttNN0.0011：冰醋酸的體積膨脹系數(shù)：冰醋酸的體積膨脹系數(shù) 溫差超過溫差超過10時(shí)，應(yīng)重新標(biāo)定時(shí)，應(yīng)重新標(biāo)定精選ppt294.終點(diǎn)指示方法終點(diǎn)指示方法 常用電位法和指示劑法。常用電位法和指示

14、劑法。電位法：玻璃電極為指示電極電位法：玻璃電極為指示電極 飽和甘汞電極為參比電極飽和甘汞電極為參比電極指示劑：結(jié)晶紫（指示劑：結(jié)晶紫（crystal violet，CV） 堿性堿性 酸性酸性 紫紫、藍(lán)藍(lán)、藍(lán)綠藍(lán)綠、綠綠、黃綠黃綠、黃黃 精選ppt30在滴定不同強(qiáng)度的堿時(shí)，終點(diǎn)顏色變化不同。在滴定不同強(qiáng)度的堿時(shí)，終點(diǎn)顏色變化不同。較強(qiáng)的堿應(yīng)以藍(lán)色或天藍(lán)色為終點(diǎn)；較強(qiáng)的堿應(yīng)以藍(lán)色或天藍(lán)色為終點(diǎn)；較弱的堿應(yīng)以黃綠色或黃色為終點(diǎn)。較弱的堿應(yīng)以黃綠色或黃色為終點(diǎn)。最好以電位滴定法作對(duì)照，以確定終點(diǎn)的顏色。同最好以電位滴定法作對(duì)照，以確定終點(diǎn)的顏色。同時(shí)應(yīng)作空白試驗(yàn)以減少滴定終點(diǎn)誤差。時(shí)應(yīng)作空白試驗(yàn)以減

15、少滴定終點(diǎn)誤差。N能鍵合多個(gè)質(zhì)子，表現(xiàn)為多元堿能鍵合多個(gè)質(zhì)子，表現(xiàn)為多元堿精選ppt31非水滴定法測(cè)定有機(jī)堿含量的優(yōu)點(diǎn)非水滴定法測(cè)定有機(jī)堿含量的優(yōu)點(diǎn)1在水中難以溶解或易發(fā)生水解的有機(jī)堿及其鹽在水中難以溶解或易發(fā)生水解的有機(jī)堿及其鹽類，都可按非水法測(cè)定類，都可按非水法測(cè)定2由于有機(jī)溶劑的電離常數(shù)低，用于少量樣品的由于有機(jī)溶劑的電離常數(shù)低，用于少量樣品的滴定也有明顯的終點(diǎn)滴定也有明顯的終點(diǎn)3方法簡(jiǎn)便、快速，樣品取量少，結(jié)果也較準(zhǔn)確方法簡(jiǎn)便、快速，樣品取量少，結(jié)果也較準(zhǔn)確精選ppt32 本類藥物的原料藥多采用此法。本類藥物的原料藥多采用此法。 1 1. .重酒石酸去甲腎上腺素的測(cè)定重酒石酸去甲腎上腺

16、素的測(cè)定 相當(dāng)于相當(dāng)于B B的有機(jī)酸鹽，可直接滴定的有機(jī)酸鹽，可直接滴定 2.2.鹽酸異丙腎上腺素的測(cè)定鹽酸異丙腎上腺素的測(cè)定 相當(dāng)于相當(dāng)于B B的鹽酸鹽，不能直接滴定，需加的鹽酸鹽，不能直接滴定，需加Hg(Ac)Hg(Ac)2 2 處理后滴定處理后滴定 3.3.硫酸沙丁胺醇的測(cè)定硫酸沙丁胺醇的測(cè)定 相當(dāng)于相當(dāng)于B B的的H H2 2SOSO4 4鹽，可直接滴定至其硫酸氫鹽，鹽，可直接滴定至其硫酸氫鹽，加醋酐提高堿性加醋酐提高堿性精選ppt33二、溴量法二、溴量法適用：重酒石酸間羥胺、鹽酸去氧腎上腺素適用：重酒石酸間羥胺、鹽酸去氧腎上腺素基本原理：具苯酚結(jié)構(gòu)，酚羥基的鄰對(duì)位基本原理：具苯酚結(jié)構(gòu)

17、，酚羥基的鄰對(duì)位H H為活為活潑潑H H，能與過量的溴定量發(fā)生溴代反應(yīng)，能與過量的溴定量發(fā)生溴代反應(yīng)剩余剩余定、過量定、過量3結(jié)果用結(jié)果用空白試驗(yàn)空白試驗(yàn)進(jìn)行校正進(jìn)行校正精選ppt34三、三、 UVUV與比色法與比色法1.UV1.UV：結(jié)構(gòu)中苯環(huán)具有紫外吸收：結(jié)構(gòu)中苯環(huán)具有紫外吸收2.2.比色法：比色法：利用藥物分子結(jié)構(gòu)中的利用藥物分子結(jié)構(gòu)中的Ar-NHAr-NH2 2重氮化偶合顯色重氮化偶合顯色，如：鹽酸克侖特羅栓如：鹽酸克侖特羅栓利用藥物分子結(jié)構(gòu)中的利用藥物分子結(jié)構(gòu)中的Ar-OHAr-OH與與FeFe2 2絡(luò)合顯色絡(luò)合顯色，進(jìn)行比色測(cè)定，如：鹽酸異丙腎上腺素注射液、進(jìn)行比色測(cè)定，如：鹽酸異

18、丙腎上腺素注射液、鹽酸多巴胺注射液鹽酸多巴胺注射液 四、四、HPLCHPLC 腎上腺素注射液、重酒石酸去甲腎上腺素注射腎上腺素注射液、重酒石酸去甲腎上腺素注射液等液等精選ppt35動(dòng)物組織中鹽酸克侖特羅的動(dòng)物組織中鹽酸克侖特羅的GC-MS測(cè)定測(cè)定2009200920112011年，央視年，央視315315特別行動(dòng)特別行動(dòng)“健美豬健美豬”真相真相曝光雙曝光雙匯子公司收購匯子公司收購含含“瘦肉精瘦肉精”豬肉豬肉第五節(jié)第五節(jié) 體內(nèi)藥物分析體內(nèi)藥物分析精選ppt36鹽酸克侖特羅鹽酸克侖特羅平喘藥平喘藥非獸藥非獸藥非飼料添加劑非飼料添加劑使用劑量是人用藥劑量的使用劑量是人用藥劑量的10倍以上，才能達(dá)到倍以上，才能達(dá)到提高瘦肉率的效果。提高瘦肉率的效果。中毒：肌肉顫動(dòng)、心悸、心律失常、心動(dòng)過速中毒：肌肉顫動(dòng)、心悸、心律失常、心動(dòng)過速精選ppt37檢測(cè)方法檢測(cè)方法GC-MSGC-MSHPLCHPLC-MS