液氮冷凍聯(lián)合外用咪喹莫特及α

1、    液氮冷凍聯(lián)合外用咪喹莫特及作者：王忠永 邱會芬 張玉杰 王秀敏 張建明 楊磊【關(guān)鍵詞】 尖銳濕疣;冷凍;液氮;咪喹莫特;2b干擾素尖銳濕疣是一種常見的性傳播疾病，其治療后易復發(fā)的情況仍是目前臨床上達到徹底治愈時比較棘手的問題。為了探索有效的治療方法，我們于2003年6月2005年3月對患有外生殖器及肛周尖銳濕疣的患者先進行液氮冷凍，然后交替外用咪喹莫特乳膏及重組人2b干擾素軟膏，取得了很好的療效，現(xiàn)將結(jié)果報告如下。1 資料與方法11 臨床資料 228例尖銳濕疣患者均經(jīng)臨床確診，并經(jīng)5%醋酸白試驗證實。其中男132例，女96例;年齡1756歲，平均

2、325歲;病程2個月5年，平均10個月。53例疣體數(shù)目>10個，92例為510個，83例<5個。入選標準：4周內(nèi)無系統(tǒng)或局部使用免疫調(diào)節(jié)劑及抗病毒藥物;無嚴重心、肝、腎等器質(zhì)性疾病和自身免疫性疾病;非妊娠及哺乳婦女;不伴有其他性傳播疾病者;非尿道及陰道內(nèi)者。12 方法121 藥物：5%咪喹莫特乳膏(商品名憂必青，2 g/支，珠海聯(lián)邦制藥股份有限公司中山分公司生產(chǎn))，重組人2b干擾素軟膏(商品名里亞美，50×104 U/g，5 g/支，哈藥集團生物工程有限公司生產(chǎn))。122 治療方法 將228例患者隨機分為治療組(136例)和對照組(92例)，兩組在性別、年齡、皮損數(shù)目、部

3、位、病程長短等方面經(jīng)t檢驗差異均無顯著性(P>005)，具有可比性，治療組患者先用液氮冷凍療法去除全部皮損及醋酸白試驗陽性區(qū)域(用與皮損大小基本一致的棉簽蘸取液氮，迅速壓于皮損上約510 s，每個皮損凍融23次)，待皮損創(chuàng)面基本愈合(約714 d)用消毒棉簽將咪喹莫特乳膏及干擾素軟膏交替涂于皮損及其周圍，即每周3次用咪喹莫特乳膏(星期一、三、五或二、四、六)，晚上臨睡前用藥(患者每次涂藥之前先用潔爾陰濕敷清洗)，第二天早晨用清水和中性皂將藥物洗掉;在不用上述藥物的天數(shù)給予干擾素軟膏，每日4次，依次交替進行，療程均為12周;對照組患者只給予CO2激光治療。13 臨床療效觀察 所有患者治療后

4、均每2周復查一次，觀察其復發(fā)情況和藥物不良反應(yīng)。對治療12周無復發(fā)的患者于第16周再隨訪1次，觀察其復發(fā)情況。14 療效判定標準 痊愈：治療后16周內(nèi)治療部位及其周圍無復發(fā);無效：治療及觀察期間皮損復發(fā)。15 統(tǒng)計學分析 計數(shù)資料比較采用2檢驗，計量資料比較采用t檢驗。2 結(jié)果21 治療結(jié)果 見表1。經(jīng)液氮冷凍或CO2激光治療后，皮損創(chuàng)面約12周愈合，術(shù)后無明顯疤痕。治療組第2周有1例復發(fā)，每4周有5例復發(fā)，第8周有2例復發(fā)，第12周有1例復發(fā)，第16周無復發(fā)，復發(fā)率分別是073%(1/136)、366%(5/136)、146%(2/136)、073%(1/136)，總復發(fā)率為662%(9/1

5、36);對照組第2周有3例復發(fā)，第4周有13例復發(fā)，第8周有8例復發(fā)，第12周有2例復發(fā)，第16周有2例復發(fā)，復發(fā)率分別是326%(3/92)、1413%(13/92)、869%(8/92)、217%(2/92)、217%(2/92)，總復發(fā)率為3043%(28/92)。兩組總復發(fā)率比較，2=2289，P<001，差異有顯著性。治療組痊愈127例占9236%，對照組痊愈64例占6957%，兩組比較，P<001，差異有顯著性。表1 兩組患者治療的復發(fā)情況比較(略)22 不良反應(yīng) 治療組772%(105/136)的患者出現(xiàn)不同程序的紅斑、水腫、破潰、糜爛、瘙癢、灼熱、疼痛等癥狀，以咪喹

6、莫特乳膏引起上述表現(xiàn)更多見且較明顯，而干擾素軟膏較少見且較輕，但均可耐受，不影響繼續(xù)治療。局部不良反應(yīng)多發(fā)生于用藥后第57 d，一般持續(xù)1020 d，以后逐漸減輕。3 討論近年來尖銳濕疣在我國的發(fā)病率有上升的趨勢，占性傳播疾病的第三位1。目前常用的治療方法如物理療法(激光、冷凍、電灼、微波)、化學療法(如鬼臼毒素、三氯醋酸)、外科療法等，雖可較快破壞及去除疣體，但均存在著治愈率低、復發(fā)率高的缺點。為防止復發(fā)而提高治愈率，臨床上常采用系統(tǒng)或局部注射干擾素、白介素2、胸腺素、轉(zhuǎn)移因子等免疫調(diào)節(jié)劑，但效果并不理想，且存在病人治療費用高、注射局部時疼痛明顯等不足。目前認為造成本病易復發(fā)的原因主要是因為

7、人類乳頭瘤病毒(HPV)的潛伏感染及亞臨床感染的存在、病毒的再活動和局部細胞免疫功能低下2。有人發(fā)現(xiàn)病灶局部自然殺傷細胞(NK細胞)越低，復發(fā)率越高3。這就提示我們在治療尖銳濕疣時，一方面要針對病灶部位的病毒;另一方面還要針對病灶部位的免疫調(diào)節(jié)。咪喹莫特是一種人工合成的非核苷類異環(huán)咪唑胺類抗病毒藥物，在人體及動物的試驗中均顯示強大的抗病毒活性。它主要是通過誘導外周血單核細胞(PBMC)和局部角質(zhì)形成細胞產(chǎn)生干擾素(IFN)、，腫瘤壞死因子(TNF)和白介素(IL)1、6、8、12等多種細胞因子并加強它們的表達，激活機體的天然免疫及獲得性免疫功能，增強人體對人類乳頭瘤病毒(HPV)的免疫應(yīng)答，最

8、終清除HPV，達到根治尖銳濕疣的目的4。2b干擾素軟膏是一種通過基因重組技術(shù)生產(chǎn)的由160多個氨基酸組成的蛋白質(zhì)，具有抗病毒及提高免疫功能等作用，它通過誘導機體產(chǎn)生多種抗病毒蛋白，并在細胞表面與特殊膜受體結(jié)合發(fā)揮抗DNA病毒和RNA病毒作用，抑制病毒在細胞內(nèi)復制，增強自然殺傷細胞的活性及免疫調(diào)節(jié)作用，從而抑制及殺滅HPV，達到治療潛伏感染及亞臨床感染的目的5。近年來有單獨外用5%咪喹莫特乳膏或2b 干擾素凝膠治療尖銳濕疣的報道，此法具有使用方便、療效較好、復發(fā)率相對較低等優(yōu)點6，7。但與物理療法法相比存在著起效慢、療程長、疣體清除率低等不足，特別是當疣體較多、較大時療效較差。我們采用液氮冷凍療

9、法先將疣體清除后再交替外用咪喹莫特乳膏和干擾素軟膏預防其復發(fā)，這樣可以使藥物迅速滲透到被感染的靶點，結(jié)果隨訪16周時復發(fā)率僅為764%，明顯低于CO2激光組，也低于激光單獨聯(lián)合咪喹莫特乳膏或激光單獨聯(lián)合干擾素凝膠治療的復發(fā)率8，9。這可能是由于一方面兩種外用藥物交替使用，不僅無拮抗作用，還可彌補一種藥物的不足，起到協(xié)同或加強作用;另一方面液氮冷凍具有增強機體細胞免疫及體液免疫的作用10;同時冷凍及外用藥物可刺激局部產(chǎn)生炎癥反應(yīng)，造成多種炎性細胞浸潤，其中浸潤的NK細胞受干擾素的刺激可迅速殺傷HPV感染的細胞。我們觀察發(fā)現(xiàn)局部不良反應(yīng)的輕重與復發(fā)有一定的關(guān)系，即局部反應(yīng)越重者越不易復發(fā)，這可能與

10、炎癥激活局部免疫反應(yīng)有關(guān)。另外冷凍療法對疣體及周圍組織的破壞更大、更深，其清除病毒的作用更徹底，因此復發(fā)率低于激光療法1。我們認為液氮冷凍聯(lián)合外用5%咪喹莫特乳膏及重組人2b干擾素軟膏治療尖銳濕疣具有治愈率高、復發(fā)率低、療程短、疣體清除快、不良反應(yīng)少等優(yōu)點。參考文獻1龔向東，葉順章，張君蘭，等19912001年我國性病流行病學分析J中華皮膚科雜志，2002，35(3)：1781822張學軍皮膚性病學M第6版北京：人民衛(wèi)生出版社，20042202213楊健尖銳濕疣的復發(fā)與細胞免疫功能J中華皮膚科雜志，1999，32(3)：1741754Tyring SImmune response modifi

11、cation:imiquimodJAustralas J Dermatol,1998,39(Suppl 1):S11S135Fierlbeck G,Breuninger H,Fierlbeck B,et al.Condylomata acuminatetopical and systemic interferon therapyJHautarzt,1991,42:39436Garland SM,Sellors JW,Wikstrom A,et al.Imiquimod 5% cream is a safe and effective selfapplied treatment for anog

12、enital wartsresults of an openlabel,multicentre phase B trialJ.Int J STD AIDS,2001,12(11):7227297Syed TA,Ahmadpour OA.Human leukocyte derived interferonalpha in a hydrophilic gel for the treatment of intravaginal warts in women:a placebocontrolled,doubleblind studyJ.Int J STD AIDS,1998,9:7697728王俊杰，楊軍，謝衛(wèi)紅，等5%咪喹莫特預防尖銳濕疣復發(fā)的臨床療效觀察J.臨床皮膚科雜志，2005，34(6)：4049Gross G,Rogozinski T,Schofer H,et al.Recombinant interferon beta gelasan adjuvant in the treatment of recurrent genital warts:results of a placebocon