液氮冷凍聯(lián)合外用咪喹莫特及α

1、    液氮冷凍聯(lián)合外用咪喹莫特及作者：王忠永 邱會(huì)芬 張玉杰 王秀敏 張建明 楊磊【關(guān)鍵詞】 尖銳濕疣;冷凍;液氮;咪喹莫特;2b干擾素尖銳濕疣是一種常見的性傳播疾病，其治療后易復(fù)發(fā)的情況仍是目前臨床上達(dá)到徹底治愈時(shí)比較棘手的問題。為了探索有效的治療方法，我們于2003年6月2005年3月對(duì)患有外生殖器及肛周尖銳濕疣的患者先進(jìn)行液氮冷凍，然后交替外用咪喹莫特乳膏及重組人2b干擾素軟膏，取得了很好的療效，現(xiàn)將結(jié)果報(bào)告如下。1 資料與方法11 臨床資料 228例尖銳濕疣患者均經(jīng)臨床確診，并經(jīng)5%醋酸白試驗(yàn)證實(shí)。其中男132例，女96例;年齡1756歲，平均

2、325歲;病程2個(gè)月5年，平均10個(gè)月。53例疣體數(shù)目>10個(gè)，92例為510個(gè)，83例<5個(gè)。入選標(biāo)準(zhǔn)：4周內(nèi)無(wú)系統(tǒng)或局部使用免疫調(diào)節(jié)劑及抗病毒藥物;無(wú)嚴(yán)重心、肝、腎等器質(zhì)性疾病和自身免疫性疾病;非妊娠及哺乳婦女;不伴有其他性傳播疾病者;非尿道及陰道內(nèi)者。12 方法121 藥物：5%咪喹莫特乳膏(商品名憂必青，2 g/支，珠海聯(lián)邦制藥股份有限公司中山分公司生產(chǎn))，重組人2b干擾素軟膏(商品名里亞美，50×104 U/g，5 g/支，哈藥集團(tuán)生物工程有限公司生產(chǎn))。122 治療方法 將228例患者隨機(jī)分為治療組(136例)和對(duì)照組(92例)，兩組在性別、年齡、皮損數(shù)目、部

3、位、病程長(zhǎng)短等方面經(jīng)t檢驗(yàn)差異均無(wú)顯著性(P>005)，具有可比性，治療組患者先用液氮冷凍療法去除全部皮損及醋酸白試驗(yàn)陽(yáng)性區(qū)域(用與皮損大小基本一致的棉簽蘸取液氮，迅速壓于皮損上約510 s，每個(gè)皮損凍融23次)，待皮損創(chuàng)面基本愈合(約714 d)用消毒棉簽將咪喹莫特乳膏及干擾素軟膏交替涂于皮損及其周圍，即每周3次用咪喹莫特乳膏(星期一、三、五或二、四、六)，晚上臨睡前用藥(患者每次涂藥之前先用潔爾陰濕敷清洗)，第二天早晨用清水和中性皂將藥物洗掉;在不用上述藥物的天數(shù)給予干擾素軟膏，每日4次，依次交替進(jìn)行，療程均為12周;對(duì)照組患者只給予CO2激光治療。13 臨床療效觀察 所有患者治療后

4、均每2周復(fù)查一次，觀察其復(fù)發(fā)情況和藥物不良反應(yīng)。對(duì)治療12周無(wú)復(fù)發(fā)的患者于第16周再隨訪1次，觀察其復(fù)發(fā)情況。14 療效判定標(biāo)準(zhǔn) 痊愈：治療后16周內(nèi)治療部位及其周圍無(wú)復(fù)發(fā);無(wú)效：治療及觀察期間皮損復(fù)發(fā)。15 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析 計(jì)數(shù)資料比較采用2檢驗(yàn)，計(jì)量資料比較采用t檢驗(yàn)。2 結(jié)果21 治療結(jié)果 見表1。經(jīng)液氮冷凍或CO2激光治療后，皮損創(chuàng)面約12周愈合，術(shù)后無(wú)明顯疤痕。治療組第2周有1例復(fù)發(fā)，每4周有5例復(fù)發(fā)，第8周有2例復(fù)發(fā)，第12周有1例復(fù)發(fā)，第16周無(wú)復(fù)發(fā)，復(fù)發(fā)率分別是073%(1/136)、366%(5/136)、146%(2/136)、073%(1/136)，總復(fù)發(fā)率為662%(9/1

5、36);對(duì)照組第2周有3例復(fù)發(fā)，第4周有13例復(fù)發(fā)，第8周有8例復(fù)發(fā)，第12周有2例復(fù)發(fā)，第16周有2例復(fù)發(fā)，復(fù)發(fā)率分別是326%(3/92)、1413%(13/92)、869%(8/92)、217%(2/92)、217%(2/92)，總復(fù)發(fā)率為3043%(28/92)。兩組總復(fù)發(fā)率比較，2=2289，P<001，差異有顯著性。治療組痊愈127例占9236%，對(duì)照組痊愈64例占6957%，兩組比較，P<001，差異有顯著性。表1 兩組患者治療的復(fù)發(fā)情況比較(略)22 不良反應(yīng) 治療組772%(105/136)的患者出現(xiàn)不同程序的紅斑、水腫、破潰、糜爛、瘙癢、灼熱、疼痛等癥狀，以咪喹

6、莫特乳膏引起上述表現(xiàn)更多見且較明顯，而干擾素軟膏較少見且較輕，但均可耐受，不影響繼續(xù)治療。局部不良反應(yīng)多發(fā)生于用藥后第57 d，一般持續(xù)1020 d，以后逐漸減輕。3 討論近年來尖銳濕疣在我國(guó)的發(fā)病率有上升的趨勢(shì)，占性傳播疾病的第三位1。目前常用的治療方法如物理療法(激光、冷凍、電灼、微波)、化學(xué)療法(如鬼臼毒素、三氯醋酸)、外科療法等，雖可較快破壞及去除疣體，但均存在著治愈率低、復(fù)發(fā)率高的缺點(diǎn)。為防止復(fù)發(fā)而提高治愈率，臨床上常采用系統(tǒng)或局部注射干擾素、白介素2、胸腺素、轉(zhuǎn)移因子等免疫調(diào)節(jié)劑，但效果并不理想，且存在病人治療費(fèi)用高、注射局部時(shí)疼痛明顯等不足。目前認(rèn)為造成本病易復(fù)發(fā)的原因主要是因?yàn)?/p>

7、人類乳頭瘤病毒(HPV)的潛伏感染及亞臨床感染的存在、病毒的再活動(dòng)和局部細(xì)胞免疫功能低下2。有人發(fā)現(xiàn)病灶局部自然殺傷細(xì)胞(NK細(xì)胞)越低，復(fù)發(fā)率越高3。這就提示我們?cè)谥委熂怃J濕疣時(shí)，一方面要針對(duì)病灶部位的病毒;另一方面還要針對(duì)病灶部位的免疫調(diào)節(jié)。咪喹莫特是一種人工合成的非核苷類異環(huán)咪唑胺類抗病毒藥物，在人體及動(dòng)物的試驗(yàn)中均顯示強(qiáng)大的抗病毒活性。它主要是通過誘導(dǎo)外周血單核細(xì)胞(PBMC)和局部角質(zhì)形成細(xì)胞產(chǎn)生干擾素(IFN)、，腫瘤壞死因子(TNF)和白介素(IL)1、6、8、12等多種細(xì)胞因子并加強(qiáng)它們的表達(dá)，激活機(jī)體的天然免疫及獲得性免疫功能，增強(qiáng)人體對(duì)人類乳頭瘤病毒(HPV)的免疫應(yīng)答，最

8、終清除HPV，達(dá)到根治尖銳濕疣的目的4。2b干擾素軟膏是一種通過基因重組技術(shù)生產(chǎn)的由160多個(gè)氨基酸組成的蛋白質(zhì)，具有抗病毒及提高免疫功能等作用，它通過誘導(dǎo)機(jī)體產(chǎn)生多種抗病毒蛋白，并在細(xì)胞表面與特殊膜受體結(jié)合發(fā)揮抗DNA病毒和RNA病毒作用，抑制病毒在細(xì)胞內(nèi)復(fù)制，增強(qiáng)自然殺傷細(xì)胞的活性及免疫調(diào)節(jié)作用，從而抑制及殺滅HPV，達(dá)到治療潛伏感染及亞臨床感染的目的5。近年來有單獨(dú)外用5%咪喹莫特乳膏或2b 干擾素凝膠治療尖銳濕疣的報(bào)道，此法具有使用方便、療效較好、復(fù)發(fā)率相對(duì)較低等優(yōu)點(diǎn)6，7。但與物理療法法相比存在著起效慢、療程長(zhǎng)、疣體清除率低等不足，特別是當(dāng)疣體較多、較大時(shí)療效較差。我們采用液氮冷凍療

9、法先將疣體清除后再交替外用咪喹莫特乳膏和干擾素軟膏預(yù)防其復(fù)發(fā)，這樣可以使藥物迅速滲透到被感染的靶點(diǎn)，結(jié)果隨訪16周時(shí)復(fù)發(fā)率僅為764%，明顯低于CO2激光組，也低于激光單獨(dú)聯(lián)合咪喹莫特乳膏或激光單獨(dú)聯(lián)合干擾素凝膠治療的復(fù)發(fā)率8，9。這可能是由于一方面兩種外用藥物交替使用，不僅無(wú)拮抗作用，還可彌補(bǔ)一種藥物的不足，起到協(xié)同或加強(qiáng)作用;另一方面液氮冷凍具有增強(qiáng)機(jī)體細(xì)胞免疫及體液免疫的作用10;同時(shí)冷凍及外用藥物可刺激局部產(chǎn)生炎癥反應(yīng)，造成多種炎性細(xì)胞浸潤(rùn)，其中浸潤(rùn)的NK細(xì)胞受干擾素的刺激可迅速殺傷HPV感染的細(xì)胞。我們觀察發(fā)現(xiàn)局部不良反應(yīng)的輕重與復(fù)發(fā)有一定的關(guān)系，即局部反應(yīng)越重者越不易復(fù)發(fā)，這可能與

10、炎癥激活局部免疫反應(yīng)有關(guān)。另外冷凍療法對(duì)疣體及周圍組織的破壞更大、更深，其清除病毒的作用更徹底，因此復(fù)發(fā)率低于激光療法1。我們認(rèn)為液氮冷凍聯(lián)合外用5%咪喹莫特乳膏及重組人2b干擾素軟膏治療尖銳濕疣具有治愈率高、復(fù)發(fā)率低、療程短、疣體清除快、不良反應(yīng)少等優(yōu)點(diǎn)。參考文獻(xiàn)1龔向東，葉順章，張君蘭，等19912001年我國(guó)性病流行病學(xué)分析J中華皮膚科雜志，2002，35(3)：1781822張學(xué)軍皮膚性病學(xué)M第6版北京：人民衛(wèi)生出版社，20042202213楊健尖銳濕疣的復(fù)發(fā)與細(xì)胞免疫功能J中華皮膚科雜志，1999，32(3)：1741754Tyring SImmune response modifi

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