原發(fā)性膽汁性肝硬化

1、陜西省中醫(yī)藥研究院陜西省中醫(yī)醫(yī)院肝病科 薛敬東n原發(fā)性膽汁性肝硬化（primary biliary cirrhosis，PBC）是一種慢性肝內(nèi)膽汁淤積性疾病，主要累及中年女性，中位發(fā)病年齡為50歲，男女比例約為1910，與遺傳因素和環(huán)境因素導致免疫異常有關。死亡數(shù)占全世界肝硬化死亡總數(shù)的0.6%一2%。n血清抗線粒體抗體（anti-mitochondrial antibody，AMA）尤其是M2亞型（AMA-M2）診斷具有特異性，90%95%的病例血清AMA陽性，病理進行性膽管破壞，最終可發(fā)展至肝硬化。n早期應用熊去氧膽酸（UDCA）可以延緩疾病的進展，終末期患者適合肝移植治療。n中醫(yī)中藥的治

2、療受到了重視?？傮w女性男性美國1975199527/106（95%CI：1935）45/106（95%CI：3159）7/106（95%CI：113）1995402/106（95%CI：272531）654/106（95%CI：430879）121/106（95%CI：11231）加拿大1996200030.3/10648.4/10610.4/1061996年100/1062002227/106 我國無確切的流行病學資料，估計發(fā)病率不低。 5011體檢篩查，8例AMA-M2陽性者，4例診斷為PBC； 8126成人常規(guī)體檢抗體篩查，PBC患病率為492 /106 （95%CI：1281093）;

3、 40歲以上女性的患病率高達1558 /106 （95%CI：2943815）。n遺傳因素：患者一級親屬的AMA陽性率和PBC患病率分別為13.1%和5%6%，女性親屬更易受累。n類主要組織相容性復合體和甘露醇結(jié)合凝集素（MBL）、維生素D受體（VDR）等先天免疫系統(tǒng)，白細胞介素（IL）-12、細胞毒性T淋巴細胞抗原4（CTLA4）等n適應性免疫系統(tǒng)各組分的等位基因變異與PBC的易感性有關。n遺傳因素：增加PBC的易感性，單純遺傳因素尚不足以使機體發(fā)病;n環(huán)境因素：吸煙、有毒廢物環(huán)境污染、泌尿系大腸桿菌感染等一些環(huán)境因素可能與PBC的發(fā)病有關；染發(fā)劑、指甲油等化妝品以及逆轉(zhuǎn)錄病毒、肺炎衣原體感

4、染等與發(fā)病的相關性較小。n遺傳因素和環(huán)境因素導致機體免疫異常，血清及膽管上皮細胞產(chǎn)生AMA，n識別的主要抗原為線粒體內(nèi)膜的丙酮酸脫氫酶復合體E2（pyruvate dehydrogenase complex E2，PDCE2）成分，n人類白細胞抗原（human leukocyte antigen，HLA）異常表達的膽管上皮細胞表面有酷似PDCE2的抗原決定簇，成為T細胞攻擊的目標，發(fā)生氧化應激、復制性衰老及凋亡等。nAMA-M2不單純出現(xiàn)在PBC中。90%95%的病例血清AMA陽性n抗體的滴度與疾病的嚴重程度無相關性。n給實驗動物注射PDCE2，可使其體內(nèi)產(chǎn)生強的體液免疫，但并不能導致膽管破壞

5、性炎癥。n抑制型T淋巴細胞異常。n毒性T淋巴細胞與膽管的破壞直接有關系。nPBC病人的HLA-II中HLA-DR8表達增加。n不同國家PBC病人的HLA表型不同，在遺傳學方面有地域性差異。nHLA-DR、-DP在膽道上皮表達對啟動肝內(nèi)膽道細胞的自身免疫反應可能是必須的。 n大腸桿菌、分支桿菌的某特殊菌株有交叉抗原性病理組織學病理組織學膽管減少膽管減少膽汁淤積膽汁淤積肝細胞壞死肝細胞壞死纖維化纖維化膽汁性肝硬化膽汁性肝硬化肝衰竭、門脈高壓肝衰竭、門脈高壓n非特異性癥狀：中年女性，搔癢，黃疸，乏力；n合并自身免疫性疾?。焊稍锞C合征、甲狀腺疾病、關節(jié)炎、硬皮病等，偶可合并炎性腸病和肺間質(zhì)纖維化。n肝

6、癌：組織學、期發(fā)生肝細胞癌的風險增加，女性患者的乳腺癌發(fā)病率增加。n并發(fā)癥：與膽汁淤積有關，骨質(zhì)疏松、脂溶性維生素缺乏、高脂血癥、脂肪瀉等n無特異的體征n皮膚：色素沉著、抓痕、苔蘚樣變、黃斑瘤n黃疸、肝脾大、腹水、水腫n門脈高壓相對突出，在發(fā)生真正的肝硬化之前，即可發(fā)生食管-胃底靜脈曲張等并發(fā)癥，失代償期患者可發(fā)生腹水、肝性腦病等。nALT、AST輕度升高nGGT、AKP明顯升高nIgM、ESR升高nBil升高、PT延長n早期PBC，AMA-M2輕度增高，此后逐漸升高。nAMA-M2在病人親屬中有10的陽性率。n在肝移植后，無復發(fā)的病人中AMA-M2陽性。n如病人有難以解釋的ALP升高（超聲示

7、膽管正常），AMA檢查有極大價值。nAMA陽性結(jié)合生化上有膽汁淤積的表現(xiàn)，且無其它原因可解釋時，可作出PBC的診斷，肝活檢組織學檢查有助于證實診斷。nAMA陽性而ALP正常的病人，應隨訪并每年進行肝功能檢查。n患者無其它原因可以解釋的ALP升高（超聲上膽管正常）和AMA陰性，應進行免疫球蛋白的測定，甚至肝活檢組織學檢查。n如果AMA陰性或AMA呈現(xiàn)低滴度的弱陽性或病人以轉(zhuǎn)氨酶升高為主時，肝活檢對于明確PBC的診斷或排除PBC的診斷是必須的。至晚期肝硬化階段，僅憑組織學表現(xiàn)難以作出PBC診斷。n如果患者血清ALP升高，應用超聲等影像學檢查除外膽道梗阻，AMA高滴度陽性（140），即可作出PBC的

8、診斷。n肝活檢主要是用于協(xié)助診斷血清AMA陰性或其他診斷不確定的患者，或者對確診的患者進行組織學分期。n一些患者血清AMA陰性，但具有典型的PBC臨床、生化及組織學特征，診斷為AMA陰性的PBC，也有學者命名為“自身免疫性膽管炎”。n藥物性膽管炎和膽汁淤積n硬化性膽管炎PSCn自身免疫性膽管炎n藥物、酒精、病毒等其他常見病因以及結(jié)節(jié)病、肝臟淀粉樣變性等其他少見病因引起的肝內(nèi)膽汁淤積、n原發(fā)性硬化性膽管炎、IgG4相關性膽管炎、特發(fā)性成人肝內(nèi)膽管缺失癥以及由膽管結(jié)石、狹窄或腫瘤引起的肝外膽道梗阻。nPBC患者約有10%15%可合并自身免疫性肝炎（自身免疫性肝炎-PBC重疊綜合征）。n無癥狀患者的

9、病程平均無癥狀患者的病程平均1515年；年；5 5年生存率約年生存率約 9090。n10103030無癥狀病人可在無癥狀病人可在4040個月后出現(xiàn)癥狀，個月后出現(xiàn)癥狀，通常為通常為6 6年。年。n出現(xiàn)肝病癥狀的病人，存活時間多出現(xiàn)肝病癥狀的病人，存活時間多55年。年。nPBC按癥狀可分為臨床前期、無癥狀期、癥狀期和肝功能不全期。n臨床前期：血清及膽管上皮細胞存在AMA，n無癥狀：肝功能生化指標也正常；繼而發(fā)生肝功能生化指標異常，但可保持多年無癥狀；n癥狀期：黃疸、乏力、皮膚瘙癢以及食管-胃底靜脈曲張、腹水、外周水腫等癥狀；n肝功能不全：為黃疸進行性加重，肝性腦病等。各期的持續(xù)時間因人而異，相繼

10、發(fā)生，相鄰各期難以截然分開。n肝功能正常無癥狀期：肝功能正常無癥狀期：無任何癥狀且肝功能正常，但血清AMA陽性。進行其他疾病研究或常規(guī)血清抗體篩查時發(fā)現(xiàn)AMA陽性的29例2例肝活檢組織病理完全正常，其余有典型或相似的PBC病理特點。經(jīng)18年隨診，76%的患者逐漸出現(xiàn)表現(xiàn)，83%在2一5年時出現(xiàn)肝功能異常。n肝功能異常無癥狀期：肝功能異常無癥狀期：無PBC癥狀，肝功能異常，AMA陽性。據(jù)統(tǒng)計60%的患者已經(jīng)存在肝纖維化，約80%的患者在其后5年內(nèi)出現(xiàn)PBC表現(xiàn)，從確診到死亡的平均時間為8一12年。n臨床癥狀期：臨床癥狀期：乏力、瘙癢和黃疽等癥狀，從出現(xiàn)癥狀到死亡或肝移植的平均時間為5一10年。n

11、失代償期：失代償期：肝功能失代償表現(xiàn)，如腹水、食管靜脈曲張等，距死亡或行肝移植的平均時問為3一5年。nMayo模型：年齡、血清膽紅素、白蛋白、凝血酶原時間、外周水腫程度等5個獨立變量，公式為：R=0.871ln膽紅素（mg/dl）2.53ln白蛋白（g/dl）0.039年齡（歲）2.38ln凝血酶原時間（s）0.859水腫程度計分（無水腫者計0分，存在水腫、應用利尿劑可緩解者計0.5分，存在水腫、應用利尿劑不緩解者計1分），n該模型不需要肝活檢組織學，可用于UDCA治療后的患者，可以預測患者的生存率和評價臨床試驗的療效，協(xié)助判斷肝移植的時機。n對癥和支持治療n免疫抑制治療nUDCAn肝移植免疫

12、進展免疫進展膽管減少膽管減少膽汁淤積膽汁淤積終末期終末期秋水仙素硫唑嘌呤糖皮質(zhì)激素環(huán)胞霉素甲氨喋呤UDCA肝移植搔癢骨痛腹水靜脈曲張破裂出血劑量：1315mg/Kg/d，療程：長期，適應征：宜用于III期的病人 n惟一被美國食品和藥物管理局（FDA）批準用于治療PBC的藥物，2009年AASLD和EASL診療指南也都推薦應用該藥治療，肝、腎疾病時不需調(diào)整劑量，可以改善患者的生化指標，長期乃至終身應用，延緩早期患者的疾病進展，減少肝硬化的發(fā)生，延緩或減少對肝移植的需求，提高生存率。n無細胞毒性的親水性膽汁酸，UDCA只占人膽汁酸池總量的不足4%，長期服用UDCA，可使其升至膽汁酸總量的50%左右

13、，成為膽汁中的優(yōu)勢膽汁酸，療效取決于膽汁中的UDCA濃度。n主要作用機制：拮抗疏水性膽汁酸的細胞毒性作用，保護膽管細胞和肝細胞；促進內(nèi)源性膽汁酸的排泌并抑制其吸收，從而降低內(nèi)源性膽汁酸的濃度；抑制肝細胞和膽管細胞凋亡，抗氧化作用；免疫調(diào)節(jié)作用：直接與糖皮質(zhì)激素受體結(jié)合發(fā)揮免疫調(diào)節(jié)作用。n病變越嚴重，移植后存活率越低。n移植后搔癢、黃疸較快消失。n術后34月內(nèi)骨代謝障礙加重，但在隨后23年內(nèi)逐漸恢復。nAMA-M2仍陽性，但水平較術前降低。n中醫(yī)并無 PBC 的病名記載，其特點黃疸為主，因此治療此病，多從黃疸論之。素問中記載“肝氣熱則膽瀉，膽瀉則發(fā)黃”，指出熱邪侵犯肝經(jīng)在黃疸發(fā)病中的作用。n金匱

14、要略黃疸病脈證并治：“黃家所得，從濕得之”，傷寒論“瘀熱在里，身必發(fā)黃”，指出了感受濕邪以及內(nèi)生瘀熱均與黃疸相關。n千金要方謂：“凡遇時行熱病，多必內(nèi)瘀發(fā)黃”?！眓諸病源候論指出：“血瘀在內(nèi)，則時時體熱而發(fā)黃?！眓臨證指南醫(yī)案中說：“氣血不行則發(fā)黃”，“陽黃之癥濕從熱化，瘀熱在里，膽熱液泄所致?！眓黃疸的發(fā)生與濕、熱、瘀三種病因，病位論及肝、脾、腎、膽、胃等，病性則有虛實夾雜。n董振華：肝郁脾虛、脾胃氣虛、濕熱瘀血、肝腎陰虛 4 種證型。 n蔣健：肝腎虧虛型 ，脾胃虛弱型 ，肝膽濕熱型 ，n楊靜波：肝腎陰虛型；肝郁脾虛型，肝膽濕熱型，瘀血阻絡型。n李林：清熱利膽理氣化瘀與補氣健脾養(yǎng)陰活血交替使

15、用。n協(xié)作組：肝膽濕熱證、瘀熱互結(jié)證、痰瘀阻絡證、寒濕內(nèi)停證、肝腎陰虛證、氣陰兩虛證。n我科：肝腎虧虛型 、脾胃虛弱型 、瘀血阻絡型 、肝膽濕熱型 。n辨證常為虛實夾雜之證，虛證以肝郁脾虛、肝腎虧虛為常見，治療以疏肝健脾、滋養(yǎng)肝腎為主。實證以肝膽濕熱、瘀血阻絡為常見證候，治療以清利肝膽濕熱、涼血活血。 n蘇經(jīng)格：“滋補肝腎、益氣活血”藥物（生地黃、白芍、丹參、何首烏、麥冬、百合、黃芪、葛根、大黃、烏梅、金銀花）n蘇春芝： UDCA聯(lián)合中藥“健脾補腎活血湯”（茯苓、炒白術、生薏苡仁、當歸、川芎、白芍、生地黃、首烏、枸杞、女貞子、墨旱蓮、丹參、黃芪、百合、大黃等），n周兵 ：“柔肝健脾活血利膽湯”

16、（白芍、赤芍、黃芪、白術、茯苓、陳皮、莪術、鱉甲、丹參、金錢草、郁金、茵陳蒿、甘草）n劉敏：扶正化瘀通絡中藥（生黃芪、白芍、百合、何首烏、丹參、女貞子、生地黃、郁金、山藥、莪術、豨薟草、茵陳蒿等）聯(lián)合 UDCA 及復方甘草酸苷 n竇宇明：“柴胡舒肝湯”（柴胡、陳皮、枳殼、香附、川芎、芍藥、炙甘草）聯(lián)合 UDCA ， n黃峰等：UDCA 片加中藥補陽還五湯加味（黃芪、當歸、川n芎、桃仁、紅花、赤芍、大棗、地龍、絲瓜絡、桑枝、柴胡、茵陳蒿），n唐海鴻：UDCA 聯(lián)合“通膽湯”（瓜蔞皮、絲瓜絡、橘絡、青皮、明礬、生地黃等）n金實教授：“茵芍二金湯”（茵陳蒿、赤芍、郁金、金錢草）為基本方 n此類經(jīng)驗方

17、以活血化瘀藥物為主，其次兼疏肝健脾補腎等作用。n退黃：中藥保留灌腸治療，陰黃，臍火療法。n皮膚瘙癢：中藥外洗或熏洗。外洗方：白鮮皮10、地膚子10、甘草6、蛇床子10、丹皮15；祛風涼血止癢。水煎外用熏洗，每日1次。n肝病治療儀：期門、章門穴位，每天12次。n需要進一步挖掘。n中醫(yī)對 PBC 的證候認識以“肝郁脾虛、肝腎虧虛、肝膽濕熱、瘀血阻絡”四證較為多見，n病位主要在肝膽，多涉及脾、腎，n實證常以瘀血阻絡、血瘀血熱、肝膽濕熱較為多見，n虛證可見脾胃虛弱、肝腎陰虛、脾腎陽虛等，也常有虛實夾雜之證。n辨證論治為基礎治療在改善癥狀、生化學及有效率方面療效確切，聯(lián)合西藥 UDCA能夠取得比單一UD

18、CA更好的效果。n中醫(yī)藥外治有改善癥狀的作用。n首先，中醫(yī)無PBC 一病名，疾病特征是什么？黃疸能不能代表本病？n與其他肝病的證候之間存在什么樣的差異？n不同證候隨著病情的進展是如何演變？n不同證候與預后怎樣？n需要從中醫(yī)的角度對 PBC 的發(fā)生發(fā)展進行系統(tǒng)的闡述。n其次，中醫(yī)治病重點強調(diào)“辯病”與“辨證”相結(jié)合， PBC 是一個慢性病，分無癥狀階段及有癥狀階段，無癥狀期怎么辨證？n有癥狀怎么辨證？n失代償期怎么辨證？ ，n這就要求根據(jù)疾病的不同階段，體現(xiàn)不同用藥及用藥療程，系統(tǒng)的研究不同階段應采用的個體化治療；n此外，對治療 PBC有效的中藥，其特定的作用機理是什么，研究較少。n總之，中醫(yī)對 PBC 的研究目前已取得了一些肯定的成績，但尚需大規(guī)模的臨床試驗對其進行論證，使其更加規(guī)范化，系統(tǒng)化、以利于更進一步的推廣。 nUDCA治療1年時的生化應答情況可以預測PBC患者的長期生存率。n有研究表明，UDCA治療1年時，血清ALP水平降低治療前水平40%以上或恢復正常者（巴塞羅那標準），n隨訪到14年時不需肝移植的生存率高達95%，與正常人群的預測生存率相似。n一項大型獨立隊列研究表明，UDCA治療1年時，n血清膽紅素17 mol/L、ALP3倍正常值上限、AST2倍正常值上限者（巴黎標準）