有效治療胃癌策略發(fā)展

1、1有效治療胃癌策略發(fā)展-癌癥治療有效的新治療策略的發(fā)展是具有挑戰(zhàn)性的。隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)（RCT）為治療療效提 供黃金標(biāo)準(zhǔn)證據(jù)，然而，由于靶向治療和生物標(biāo)志物的選擇和分層的 出現(xiàn)，生存期替代終點(diǎn)的使用，以及大型國際試驗(yàn)的開展，RCTs 在復(fù)雜性和規(guī)模上有所增加。RCTs 是昂貴的，在很多病例中入組的每 例患者的平均成本超過 $10,000，而且這些費(fèi)用往往由醫(yī)藥公司承 擔(dān)，這會(huì)增加后來獲得許可證藥物的價(jià)格。胃癌具有較差的預(yù)后，是第四大癌癥相關(guān)死亡的最常見病 因，每年導(dǎo)致約 107000 例死亡。曲妥珠單抗和 ramucirumab 已經(jīng) 增加至該疾病的治療措施中，但是急需額外的治療策略。這需要精心

2、設(shè)計(jì)的臨床試驗(yàn)，要考慮因素的重要性，例如腫瘤位置，潛在生物標(biāo) 志物，地域差異，和最佳終點(diǎn)（圖 1）。腫瘤位置的重要性從歷史來看，轉(zhuǎn)移性食管胃癌 RCTs 招募胃食管交界處（GEJ）和胃腺癌患者。因?yàn)榉派涿舾行院椭委熌Ｊ降牟町悾彻荀[狀細(xì)胞癌應(yīng)被單獨(dú)考慮；然而，這種情況對(duì)于食管腺癌尚不清楚。一項(xiàng)匯總分 析比較了食管，GEJ 和胃腺癌的患者們，顯示在總生存期（OS）或者響 應(yīng)率上，以及接受化療時(shí)的毒性反應(yīng)，他們之間沒有顯著差異。這表 明食管腺癌患者可以與胃和 GEJ 腺癌患者一起納入 III 期試驗(yàn)。2另一方面，根據(jù)腫瘤位置不同分子信息似乎不同。例如，來 自ToGA 試驗(yàn)數(shù)據(jù)顯示與胃部腫瘤相比較，

3、GEJ 腫瘤有較高比率的 HER2 過表達(dá)和擴(kuò)增，盡管增加曲妥珠單抗在 HER2 陽性患者中延長 了生存期，而不管他們疾病的位置。在一項(xiàng)小的隨機(jī)對(duì)照 II 期研究中，F(xiàn)OLFOX+ramucirumab 方案的無進(jìn)展生存期（PFS）在胃或 GEJ 腺癌 患者中更長，與 ramucirumab 添加相比較，但是這一獲益在食管腺 癌患者中沒有發(fā)現(xiàn)。不幸的是，目前沒有對(duì)于這種差異的明確解釋， 進(jìn)一步的數(shù)據(jù)還需要以了解這種情況發(fā)生的機(jī)制。重要的是，這是來自一項(xiàng)小型隨機(jī)研究亞祖分析的觀察，沒有預(yù)先定義的假設(shè)。預(yù)測性生物標(biāo)志物的評(píng)估和驗(yàn)證直到最近，晚期胃癌患者中幾乎所有的靶向治療檢查之前已 經(jīng)在其它實(shí)體瘤

4、經(jīng)過檢測。雖然其它類型腫瘤的預(yù)測性標(biāo)志物已經(jīng)被 確定，但它們或許不能直接轉(zhuǎn)化為胃癌試驗(yàn)， 生物標(biāo)志物陽性的界定 需要仔細(xì)考慮。例如，在 HER2 陽性患者中，HER2 基因擴(kuò)增水平是 對(duì)曲妥珠單抗響應(yīng)的預(yù)測。在近期的一項(xiàng) rilotumumab（ 種完全的人類單克隆抗體， 可以抑制 HGF/MET 通路）lb/ll 期研究中，如果通過免疫組化 25%的 惡性腫瘤細(xì)胞 MET 染色呈陽性，患者被視為MET-陽性，然而在onartuzumab MET 胃癌試驗(yàn)中， 使用不同的免疫組化抗體， 如果 ≥50%的惡性腫瘤細(xì)胞染色呈陽性，患者才視為MET-陽性。后者的標(biāo)準(zhǔn)是根據(jù)一項(xiàng) II 期

5、肺癌試驗(yàn)，由于缺少臨床意義的療效，該研3究的 III 期試驗(yàn)提前停止。因此，并非所有在其它實(shí)體瘤中評(píng)估的預(yù)測性生物標(biāo)志物都可以容易的轉(zhuǎn)換給晚期胃癌，III 期研究必須要界定一種準(zhǔn)確并標(biāo)準(zhǔn)化的檢測。終點(diǎn) OS vs PFS在過去幾年，實(shí)體瘤的 RCTs 數(shù)量日益增加，試驗(yàn)中將 PFS 作為主要終點(diǎn)。這些試驗(yàn)中的一些證明PFS 的改善，可以帶來新藥或者新組合的批準(zhǔn)，同時(shí)也對(duì)標(biāo)準(zhǔn)治療帶來挑戰(zhàn)。使用PFS 作為主要終點(diǎn)，有降低延長試驗(yàn)和隨訪期需要的優(yōu)勢。然而，這依賴于PFS作為一種具有臨床意義的終點(diǎn)，而且 PFS 是 OS 的一種可靠的替代指 標(biāo)。PFS 在一些類型的腫瘤已用于評(píng)估，而且胃癌的薈萃分析

6、結(jié)果顯 示 PFS和 OS 之間僅有適度的相關(guān)性。一些可以解釋延長 PFS 的理 由并不能轉(zhuǎn)換為 OS 的提高，例如進(jìn)展期后有效治療的使用會(huì)潛在地 稀釋 OS 獲益。最佳化療主干很多新藥物正在進(jìn)行晚期胃癌的評(píng)估，這些藥物通常與化療 藥物聯(lián)合使用。化療方案的選擇會(huì)影響試驗(yàn)的預(yù)后，因此最佳化療主干必須被識(shí)別。在 III 期 AVAGAST 試驗(yàn)中，患者被隨機(jī)選擇接受貝 伐珠單抗或者安慰劑聯(lián)合順鉑+卡培他濱+氟尿嘧啶。然而，在晚期 胃癌中，所有之前的貝伐珠單抗 II 期研究的單藥組不使用順鉑和卡培 他濱作為主干。事實(shí)上，當(dāng)貝伐珠單抗給與伊立替康或者多西他賽聯(lián) 合時(shí)，發(fā)現(xiàn)最大療效的證據(jù)，而且 RAIN

7、BOW 研究結(jié)果表明抗血管 生成藥物與紫杉烷類聯(lián)合會(huì)更有效。此外，毒性導(dǎo)致化療組成的劑量 降低可能會(huì)對(duì)治療的療效帶來4負(fù)面影響?；颊叻謱?地理和預(yù)后因素值得注意的是，在亞洲和非亞洲人群之間，胃癌的發(fā)病率， 表現(xiàn)，亞型，危險(xiǎn)因素，臨床實(shí)踐和治療效果是存在差異的。AVAGAST 試驗(yàn)中，一個(gè)預(yù)先設(shè)計(jì)的亞組分析表明貝伐珠單抗增加至化療會(huì)帶來 北美和拉丁美洲患者的生存獲益，而亞洲患者似乎沒有表現(xiàn)獲益。最 近，RAINBOW 試驗(yàn)確定了地理區(qū)域作為生存期的一個(gè)獨(dú)立預(yù)測因 素。在兩項(xiàng)試驗(yàn)中，亞洲患者更可能接受二線或者進(jìn)一步的治療方案， 這可能會(huì)影響他們的進(jìn)展后生存期。 然而，即使在亞洲患者之間也有 重要的變化。例如，TyTAN 試驗(yàn)中，中國的 HER2 陽性患者使用拉 帕替尼的預(yù)后優(yōu)于日本的 HER2 陽性患者，在 STARGATE 試驗(yàn)中， 韓國患者從索拉非尼的獲益高于中國患者。其他可能影響預(yù)后或者治療響應(yīng)的因素也要被考慮以預(yù)防治療組之間的不平衡，而且還要考慮經(jīng)驗(yàn)證的治療分層預(yù)后指數(shù)的使 用。例如，Royal Marsden 醫(yī)院預(yù)后指數(shù)已經(jīng)在幾個(gè)試驗(yàn)中驗(yàn)證， 同時(shí)確定了四個(gè)獨(dú)立的較差預(yù)后因素：≥2 的性能狀態(tài)，肝轉(zhuǎn)移， 腹膜轉(zhuǎn)移，和≥100U/L 的血清堿