注射用醋酸奧曲肽微球說(shuō)明書(shū)

1、核準(zhǔn)日期 2006年10月27日修改日期 2009年6月17日注射用醋酸奧曲肽微球說(shuō)明書(shū)請(qǐng)仔細(xì)閱讀說(shuō)明書(shū)并在醫(yī)師指導(dǎo)下使用【藥品名稱】通用名稱：注射用醋酸奧曲肽微球商品名稱：善龍?/Sandostatin? LAR?英文名稱： Octreotide Acetate Microspheres for Injectio n 漢語(yǔ)拼音： Zhusheyong cusuan' aoqutai Weiqiu【成份】本品活性成分為醋酸奧曲肽?；瘜W(xué)名稱：醋酸奧曲肽化學(xué)結(jié)構(gòu)式：分子式：C49H66N10O10S2，nCH3COOHI "1H1 p-Lyi-Hir-Zy 1-Tlir-ol r

2、 ±l3ih如1d叫九 i.£N J： -IQli*分子量：，按游離肽計(jì)本品所含輔料為：甘露醇、DL-丙交酯-co-乙交酯共聚物?！拘誀睢勘酒窞榘咨蝾惏咨勰?。【適應(yīng)癥】肢端肥大癥用于下列肢端肥大癥患者的治療：皮下注射善寧已充分控制病情。不適合外科手術(shù)、放療或治療無(wú)效的患者，或在放療充分發(fā)揮療效前，處于潛在反應(yīng)階段的患者（見(jiàn)劑量/用法）胃腸胰內(nèi)分泌腫瘤伴有功能性胃腸胰內(nèi)分泌腫瘤癥狀的患者，已經(jīng)用皮下注射善寧治療得到充分控伴有類癌綜合征特征的類癌。血管活性腸肽瘤胰高糖素瘤胃泌素瘤/卓艾綜合征胰島素瘤（用于術(shù)前低血糖的控制和維持治療）生長(zhǎng)激素釋放因子腺瘤【規(guī)格】（1） : 1

3、0毫克，（2）: 20毫克，（3）: 30毫克?！居梅ㄓ昧俊勘酒穬H能通過(guò)臀部肌肉深部注射給藥。重復(fù)注射應(yīng)輪流選擇左、右臀部肌肉。本品肌肉注射的使用方法指導(dǎo)僅用于臀部肌肉深部注射。僅在馬上要注射前準(zhǔn)備，須由有經(jīng)驗(yàn)的醫(yī)務(wù)人員嚴(yán)格按下列指導(dǎo)操作。將本品置于室溫下，使其溫度與室溫相同。揭開(kāi)裝有本品藥瓶的瓶帽。輕敲小瓶以確保粉末在小瓶的底部。去掉裝有溶劑的注射器的帽，在注射器上安裝上針頭。消毒藥瓶的橡膠塞。小心地將溶劑沿小瓶?jī)?nèi)壁注入小瓶，不可攪動(dòng)藥粉。溶劑不可直接注射在藥粉上。拔出針頭。不要晃動(dòng)小瓶直到本品粉末完全被溶劑浸濕（至少2 5分鐘）。檢查瓶底和瓶?jī)?nèi)壁藥粉是否浸潤(rùn)，但不可倒置藥品。如 果仍有未浸

4、潤(rùn)，可繼續(xù)放置至完全浸潤(rùn)。將針頭從本品小瓶的橡皮塞中心插入一旦完全浸濕，輕旋小瓶30-60秒直至形成均一奶狀懸浮液。不要猛烈地?fù)u動(dòng)小瓶。不要倒置藥瓶，避免形成絮狀凝結(jié) 物而不能使用。立即將針頭從橡皮塞插入。針頭朝下，小瓶呈45度角斜置,緩慢將瓶?jī)?nèi)所有的液體吸入注射器。不可倒置藥瓶，因?yàn)檫@樣 可能影響抽樣量。在瓶?jī)?nèi)壁和瓶底殘留少量懸浮液是正常的。這已作為過(guò)量填裝 考慮在內(nèi)。立即更換針頭（包裝內(nèi)提供）懸浮液準(zhǔn)備完成后，必須盡快注射。如需要，可輕輕倒置注射 器以保證懸浮液的均一。排出空氣。消毒注射部位。將針頭扎入左側(cè)或右側(cè)臀部肌肉并回抽以確 保沒(méi)有穿入血管。深部肌肉緩慢注射。如果針頭堵塞，用同一 型

5、號(hào)（x 40mm）的新針頭替換。本品僅能通過(guò)臀部肌肉深部注射給藥，而決不能靜脈注射。如果穿入血管要更換注射部位。反復(fù)注射應(yīng)當(dāng)輪流選擇左側(cè)或右 側(cè)不同的臀部肌肉注射。肢端肥大癥對(duì)使用標(biāo)準(zhǔn)劑量皮下注射善寧已完全控制的患者，本品的推薦初始劑量為 20毫 克，每4周給藥一次，共3月。治療可以在最后一次皮下注射善寧后一天開(kāi)始。此后 劑量應(yīng)當(dāng)根據(jù)血清 GH和胰島素生長(zhǎng)因子-1（ IGF1）的水平以及臨床癥狀和體征決 定。如果3月后臨床癥狀和體征以及生化參數(shù)（ GH和IGF 1）尚未完全控制（GH>e/L）時(shí)，劑量應(yīng)當(dāng)增至30毫克，每4周給藥一次。如 GH 舊/L,則繼續(xù)使用 20毫克治療，每4周給藥

6、一次。如果使用20毫克治療3月后，GH的濃度持續(xù)低于1pg/L, IGF1的濃度正常以 及臨床上肢端肥大癥的可逆的癥狀和體征消失，本品的劑量可降至10毫克。鑒于如此低的劑量，要密切觀察監(jiān)測(cè)血清 GH和IGF 1的濃度以及臨床癥狀和體征。持續(xù)使用本品而未改變劑量的患者，應(yīng)每6個(gè)月評(píng)價(jià)GH和IGF 1。對(duì)于不適合外科手術(shù)、放療或治療無(wú)效的患者，或在放療發(fā)揮充分療效前病情處 于潛在反應(yīng)階段的患者，建議在開(kāi)始上述使用本品治療前，先短期使用皮下注射善寧 以評(píng)估奧曲肽治療的耐受性和療效。胃腸胰內(nèi)分泌腫瘤已使用皮下注射善寧治療的患者：對(duì)于皮下注射善寧能夠控制癥狀的患者，建議 本品的初始劑量為20毫克，每4周

7、給藥一次。應(yīng)繼續(xù)維持原有皮下注射善寧的有效劑量 治療至第一次注射本品后至少 2周（有的患者則需維持34周）。從未使用皮下注射善寧治療的患者 ：建議開(kāi)始使用本品治療前，應(yīng)短期（約 2 周）每日3次皮下注射善寧毫克，以評(píng)估奧曲肽治療反應(yīng)和全身耐受性。劑量調(diào)整使用本品治療3個(gè)月后，對(duì)于癥狀和生化指標(biāo)已完全控制的患者，本品劑量可以 降至10毫克，每4周給藥一次。使用本品治療3個(gè)月癥狀僅部分控制的患者，劑量可以增至30毫克，每4周給藥一次。使用本品治療胃腸胰腫瘤期間，患者的癥狀會(huì)一度更明顯。此時(shí)建議加用皮下注 射善寧，其劑量與使用本品之前相同。這對(duì)于治療的最初2月使血奧曲肽達(dá)到治療水平尤為重要。腎功能損

8、害患者的使用當(dāng)皮下注射善寧治療時(shí)，腎功能損害不會(huì)影響血奧曲肽的曲線下面積（AUC）。因此本品的劑量不必調(diào)整。肝功能損害患者的使用通過(guò)皮下和靜脈途徑給予善寧的研究發(fā)現(xiàn)肝硬化患者的清除力可能下降，而脂肪 肝患者則不然。鑒于奧曲肽較寬的治療窗，肝硬化患者的本品的劑量不需調(diào)整。【不良反應(yīng)】最常見(jiàn)的不良反應(yīng)為注射部位的局部反應(yīng)和胃腸道癥狀。本品臨床試驗(yàn)中報(bào)道的最常見(jiàn)的不良反應(yīng)為腹瀉、腹痛、胃腸脹氣以及注射部位局 部疼痛或刺激。類似急性腸梗阻的間歇性胃腸副作用，如伴有進(jìn)行性腹部膨脹、嚴(yán)重的上腹痛、肌 緊張和肌衛(wèi)，可能在10%的患者中出現(xiàn)，這些癥狀通常隨著治療的進(jìn)行而減輕。表1中列出了奧曲肽臨床研究中和自發(fā)

9、報(bào)告的不良反應(yīng)：列出的不良反應(yīng)(表1)按發(fā)生率排序，最常見(jiàn)的不良反應(yīng)排第一位，按照如下分類： 非常常見(jiàn)(>1/10)、常見(jiàn)(>1/100, < 1/10)、少見(jiàn)(>1/1,000, < 1/100)、罕見(jiàn)(> 1/10,000, < 1/1,000)、非常罕見(jiàn)(< 1/10,000),包括獨(dú)立報(bào)告。在每個(gè)發(fā)生率組，不良反 應(yīng)按照嚴(yán)重性降低的順序排列。表1免疫系統(tǒng)紊亂罕見(jiàn)： 非常罕見(jiàn)：過(guò)敏、皮疹 過(guò)敏性反應(yīng)內(nèi)分泌紊亂非常罕見(jiàn)：低血糖癥、高血糖癥心臟紊亂少見(jiàn)：心動(dòng)過(guò)緩、心動(dòng)過(guò)速呼吸紊亂非常罕見(jiàn)：呼吸困難胃腸紊亂常見(jiàn)：腹瀉、腹痙攣痛、便秘、胃腸脹氣罕見(jiàn)

10、：脂肪瀉、惡心、嘔吐、腹脹非常罕見(jiàn)：急性胰腺炎、食欲減退、稀便肝膽紊亂少見(jiàn)：膽囊炎罕見(jiàn)：膽結(jié)石非常罕見(jiàn)：非膽汁郁積性急性肝炎、高膽紅素血癥、堿性磷酸酶、Y谷氨酰轉(zhuǎn)移酶和轉(zhuǎn)氨酶增高皮膚和皮下組織紊亂少見(jiàn)：短暫頭發(fā)脫落一般狀況和注射部位常見(jiàn)：注射部位局部疼痛、腫脹和刺激雖然大便脂肪排出量可能增加，但目前無(wú)資料證實(shí)長(zhǎng)期使用奧曲肽治療會(huì)由于吸 收不良導(dǎo)致?tīng)I(yíng)養(yǎng)缺乏。個(gè)別罕見(jiàn)病例胃腸道反應(yīng)類似急性腸梗阻，伴有進(jìn)行性腹部膨 脹、嚴(yán)重的上腹痛、肌緊張和腹脹。有報(bào)道極少數(shù)患者在接受皮下注射善寧治療后的最初幾小時(shí)或幾天發(fā)生急性胰腺 炎，在停藥后消失。也有報(bào)道長(zhǎng)期使用善寧的患者會(huì)因膽石癥導(dǎo)致胰腺炎的發(fā)生。上市后信息

11、在本品上市之后觀察到下列不良反應(yīng)。少數(shù)情況下報(bào)道有甲狀腺功能紊亂，功能 不足或亢進(jìn)。某些奧曲肽治療的患者報(bào)道出現(xiàn)消化不良的體征。接受奧曲肽治療的患者中報(bào)道有心律失常。在奧曲肽治療期間報(bào)道有其它心電圖變化，例如QT間期延長(zhǎng)、電軸位移、早復(fù)極、低電壓、R/S轉(zhuǎn)換、R波變化和非特異性 ST-T 波變化。由于許多肢端肥大癥和類癌患者用藥之前就患有心臟疾病，因此這些 不良反應(yīng)與奧曲肽之間的關(guān)聯(lián)尚沒(méi)有建立?！窘伞繉?duì)于奧曲肽或制劑中任何成分過(guò)敏者?！咀⒁馐马?xiàng)】常規(guī)由于分泌GH的垂體瘤有增大的可能，從而導(dǎo)致嚴(yán)重的并發(fā)癥（如視野受限），因 此要密切監(jiān)察所有的患者，一旦發(fā)現(xiàn)有腫瘤增大的證據(jù)，建議改用其它的治療方

12、法。心血管相關(guān)事件已報(bào)道有心動(dòng)過(guò)緩的少見(jiàn)病例?？赡苄枰{(diào)整卩受體阻斷劑、鈣通道阻斷劑藥物的劑量，或調(diào)整水和電解質(zhì)平衡。膽囊和相關(guān)事件已報(bào)道長(zhǎng)期皮下注射善寧治療的患者中有1530%的患者有膽石形成，一般人群（40歲60歲）的發(fā)病率為 520%。長(zhǎng)期使用本品治療的肢端肥大癥和胃腸胰內(nèi)分泌 腫瘤患者的資料顯示：與皮下注射善寧的患者相比，使用本品治療沒(méi)有導(dǎo)致膽囊結(jié)石 發(fā)生率的增加。然而仍建議在使用本品治療前和治療后約每隔6月進(jìn)行膽囊超聲檢查。治療期間發(fā)生的膽囊結(jié)石通常是無(wú)癥狀的；有癥狀的結(jié)石應(yīng)當(dāng)使用藥物（膽酸）或手 術(shù)治療。糖代謝對(duì)于胰島素依賴的I型糖尿病患者，本品可能影響機(jī)體對(duì)血糖的調(diào)節(jié)功能，所需

13、胰島素治療量可能會(huì)有所降低。皮下注射善寧治療，對(duì)于非糖尿病患者和有部分胰島 素受損的II型糖尿病患者，可能導(dǎo)致餐后血糖升高，因此建議注意監(jiān)測(cè)糖耐量以及相應(yīng) 降糖治療。胰島素瘤患者：由于奧曲肽抑制生長(zhǎng)激素和胰高糖素的作用強(qiáng)于對(duì)胰島素的抑 制，且對(duì)胰島素的抑制時(shí)間較短，因此奧曲肽有可能加重并延長(zhǎng)低血糖的發(fā)作。應(yīng)密 切觀察此類患者。營(yíng)養(yǎng)某些患者中，奧曲肽可能改變膳食脂肪的吸收。在某些接受奧曲肽治療的患者中已觀察到維生素B12水平下降和Schilling's檢驗(yàn)異常。對(duì)于維生素B12缺乏的患者，在使用本品治療期間，建議注意監(jiān)測(cè)維生素B12水平。其他事項(xiàng)配伍注射用本品微球僅能單劑使用，而不能用其

14、他物質(zhì)稀釋或混合。因此沒(méi)有與其他 溶液和物質(zhì)的配伍數(shù)據(jù)記錄。避免兒童誤服?！驹袐D及哺乳期婦女用藥 】動(dòng)物生殖研究顯示對(duì)胎兒無(wú)任何危害。但目前尚無(wú)使用本品治療妊娠和哺乳婦女的經(jīng)驗(yàn)。此類患者僅在絕對(duì)需要的情況 下方可使用。【兒童用藥】目前尚無(wú)兒童使用本品的經(jīng)驗(yàn)?！纠夏暧盟帯科は伦⑸渖茖幍难芯堪l(fā)現(xiàn)， 65歲以上的患者的劑量不需要調(diào)整。因此這些患者也 不須調(diào)整本品的劑量?！舅幬锵嗷プ饔?】已發(fā)現(xiàn)奧曲肽可降低腸道對(duì)環(huán)孢素的吸收，也可減慢對(duì)西咪替丁的吸收。同時(shí)使用奧曲肽及溴隱亭，可以增加溴隱亭的生物利用度。少數(shù)發(fā)表的數(shù)據(jù)顯示，生長(zhǎng)抑素類似物由于對(duì)生長(zhǎng)激素的抑制作用可能減慢通過(guò)細(xì)胞色素P450酶代謝的物質(zhì)的

15、清除。雖然尚不能斷言?shī)W曲肽具有這樣的作用，但對(duì)同 時(shí)使用主要通過(guò)CYP3A4弋謝且治療指數(shù)窄的藥物，如奎尼丁和特非那定等時(shí)，應(yīng)特別 注意?！舅幬镞^(guò)量】目前沒(méi)有過(guò)量使用本品的資料，但給與癌癥患者每2周使用本品劑量達(dá) 90毫克后沒(méi)有出現(xiàn)非預(yù)期的反應(yīng)。曾經(jīng)報(bào)道一成年患者在單劑靜脈推注毫克后的癥狀和體征： 短暫的心率下降、面部潮紅、腹部痙攣、腹瀉、胃內(nèi)空虛感及惡心。以上所有癥狀及體 征于 24小時(shí)內(nèi)消失。如有過(guò)量，須進(jìn)行對(duì)癥治療。【藥理毒理】 奧曲肽是一種人工合成的天然生長(zhǎng)抑素的八肽衍生物，它保留了與生長(zhǎng)抑素相同的藥理作用，但作用持久。它能抑制生長(zhǎng)激素（GH）以及胃腸胰（GEP內(nèi)分泌系統(tǒng)產(chǎn)生的多肽和血

16、清素的病理性分泌增加。在動(dòng)物體內(nèi)，奧曲肽較生長(zhǎng)抑素有更強(qiáng)的抑制生長(zhǎng)激素、胰高糖素和胰島素釋放 的作用，以及對(duì) GH 和胰高糖素有更高的選擇性。健康受試者的研究表明，奧曲肽與生長(zhǎng)抑素相似，它可以抑制：-由精氨酸、運(yùn)動(dòng)或胰島素導(dǎo)致的低血糖引起的生長(zhǎng)激素釋放。-餐后的胰島素、胰高糖素、胃泌素以及GEP系統(tǒng)其他肽類的分泌，以及由精氨酸導(dǎo)致的胰島素和胰高糖素的分泌。-由促甲狀腺激素釋放激素（TRH刺激引起的促甲狀腺素（TSH的釋放。與生長(zhǎng)抑素不同，奧曲肽抑制 GH的作用優(yōu)于對(duì)胰島素的抑制，且給藥后不會(huì)伴 有激素反彈性的分泌增加（例如肢端肥大患者中的GH）。對(duì)于肢端肥大癥患者，本品 注射用長(zhǎng)效奧曲肽微球

17、適合每 4 周重復(fù)給藥，能 夠持續(xù)產(chǎn)生有治療作用的血清奧曲肽水平，從而保持持續(xù)地降低GH的水平并使血清IGF1 正常。在多數(shù)患者，本品能明顯改善他們的臨床癥狀，例如頭痛、多汗、感覺(jué) 障礙、疲勞、關(guān)節(jié)痛以及腕管綜合癥。已有報(bào)道，在給予本品后，少數(shù)GH分泌性垂體腺瘤患者的瘤體縮小。胃腸胰內(nèi)分泌系統(tǒng)功能性腫瘤的患者 使用本品后能夠持續(xù)控制原有疾病的相關(guān)癥 狀。奧曲肽對(duì)不同類型的胃胰腸內(nèi)分泌腫瘤的治療作用如下：類癌奧曲肽能改善癥狀，特別是潮紅和腹瀉，并使某些患者的血漿血清素水平下降和 尿中 5羥吲哚乙酸的分泌量減少。血管活性腸肽瘤該類腫瘤最主要的生化特征是過(guò)量產(chǎn)生血管活性腸肽（VIP）,它的臨床特征是

18、嚴(yán)重的分泌性腹瀉。對(duì)于大多數(shù)患者，奧曲肽能緩解腹瀉，從而提高患者的生活質(zhì)量。 奧曲肽也可改善相應(yīng)的電解質(zhì)紊亂（例如低血鉀），從而可暫停胃腸內(nèi)外電解質(zhì)的補(bǔ) 充治療。計(jì)算機(jī)斷層掃描提示：有些患者用藥后腫瘤生長(zhǎng)延緩或停滯，甚至縮小，尤 其是伴有肝轉(zhuǎn)移的患者。臨床癥狀的改善也伴有血漿VIP水平的降低甚至正常。胰高糖素瘤 大多數(shù)使用奧曲肽的患者可以使該病特征性的壞死游走性皮疹有所改善，而對(duì)此 類患者易并發(fā)的輕度糖尿病幾乎沒(méi)有影響。因此，胰島素和口服降糖藥的劑量通常不 需減少。奧曲肽的治療可使已存在的腹瀉有所好轉(zhuǎn)，而使患者體重增加。奧曲肽通常 可使血漿胰高糖素的水平迅速降低，雖然可持續(xù)改善臨床癥狀，但這一

19、作用并不持 久。胃泌素瘤/卓艾綜合征對(duì)因慢性胃泌素刺激所導(dǎo)致的胃酸分泌過(guò)多引起的反復(fù)發(fā)作的消化性潰瘍，選擇 性 H2 受體拮抗劑和抗酸劑治療并非全部有效，而且某些明顯的腹瀉癥狀很少緩解。對(duì) 于此類患者，單獨(dú)使用奧曲肽或與H2 受體拮抗劑聯(lián)合使用，能降低半數(shù)以上的患者胃酸的過(guò)多分泌，并改善臨床癥狀（包括腹瀉）。并能緩解其它可能由腫瘤分泌的肽所 導(dǎo)致的癥狀（如潮紅）。奧曲肽可使某些患者的血漿胃泌素水平降低。胰島素瘤奧曲肽可使血液循環(huán)中免疫反應(yīng)性胰島素水平降低。對(duì)于可手術(shù)切除腫瘤患者， 術(shù)前使用奧曲肽有助于恢復(fù)和維持正常血糖。對(duì)于不能手術(shù)切除的良、惡性腫瘤患 者，奧曲肽可改善血糖的調(diào)節(jié)，即使循環(huán)中胰

20、島素水平不能持續(xù)下降。生長(zhǎng)激素釋放因子腺瘤這是一種能單純產(chǎn)生生長(zhǎng)激素釋放因子（GFR或同時(shí)分泌其它具有生物活性肽的罕見(jiàn)腫瘤。兩例病人中的一例由于本品的治療而改善了肢端肥大癥的臨床癥狀。此 作用可能是因抑制GFR和GH的分泌而產(chǎn)生的。它可能使增大的垂體縮小。【藥代動(dòng)力學(xué)】單次肌內(nèi)注射本品后，血清中奧曲肽濃度在給藥后 1 小時(shí)內(nèi)迅速達(dá)到第一次峰 值，隨后 24 小時(shí)內(nèi)奧曲肽水平逐漸下降至不可測(cè)得的低水平。在第一天達(dá)到峰值隨后 的 7 天，多數(shù)患者的奧曲肽保持在治療水平之下。此后，奧曲肽血濃度再次升高并于 第 14 天左右達(dá)到平臺(tái)，并于此后的3 4 周內(nèi)保持相對(duì)穩(wěn)定。第一天的峰值水平較平臺(tái)期水平低。在第一天藥物釋放量不到總藥量的%。約在第 42 天后，奧曲肽的濃度伴隨多聚體基質(zhì)的終末降解相而緩慢下降。肢端肥大癥的患者，給予單劑 10、20及30 毫克本品后，奧曲肽的平臺(tái)濃度分別 可達(dá)358ng/L、926ng/L及1710ng/L。以4周為間隔注射3次后，達(dá)到的穩(wěn)態(tài)血漿奧曲