外科骨科風(fēng)濕免疫及生物治療進(jìn)展

1、風(fēng)濕病的免疫及生物治療進(jìn)展n一：細(xì)胞因子相關(guān)的治療n1.1抑制促炎細(xì)胞因子抗tnf-amab，抗il-6-mab，抗il-12，抗il-15，抗il-17或抗il-18n 阻斷促炎細(xì)胞因子受體抗改形（anti-reshaping）人il-6mabn 可溶性細(xì)胞因子受體stnfr如接受重組的 rtnfr：fc融合蛋白p75n 細(xì)胞因子受體拮抗劑il-1ra2022-2-21n1.2免疫調(diào)節(jié)細(xì)胞因子il-4和/il10有調(diào)節(jié)th1/th2平衡和 抗炎作用；il-13/il-11也被認(rèn)為有抗炎和免疫調(diào)節(jié)作用；ifn-具有抗增生和免疫調(diào)節(jié)作用但療效令人失望。但tnf- 在膠原誘導(dǎo)鼠關(guān)節(jié)炎（collag

2、en inducedarthritis，cia）和ra中取得一定療效。 n1.3抑制趨化因子（chemokine）nrantes是t細(xì)胞和單核細(xì)胞的趨化因子。針對(duì)它的多克隆抗體能緩解佐劑誘導(dǎo)的鼠關(guān)節(jié)炎（adjuvant-inducedarthritis，aia）n 2022-2-22n1.4抑制細(xì)胞因子合成nvx740/hmr3840是通過抑制ice（il-1轉(zhuǎn)換酶）來阻止il-1和il-18成為活性分子。抑制nf-b轉(zhuǎn)錄因子通道可減輕炎癥。n二：針對(duì)炎性介質(zhì)的治療n2.1阻斷黏附分子（adhesion molecules）用icam-1-mab（鼠細(xì)胞間黏附分子-1）抗體.n2.2抑制基質(zhì)金

3、屬蛋白酶mmps2022-2-23n三：針對(duì)細(xì)胞的治療n3.1抑制t淋巴細(xì)胞功能抗細(xì)胞表面分子的-mab：如 cd4，cd5等。n 抑制細(xì)胞激活的共刺激分子如應(yīng)用ctla-4：ig（cytotoxic t lymphocyte antigen 4）和抗cd40的受體（抗-gp39-mab）能預(yù)防cian3.2針對(duì)mhc/tcr的治療 t細(xì)胞受體肽免疫接種n自體t細(xì)胞接種nmhc的拮抗劑n誘導(dǎo)滑膜細(xì)胞凋亡 現(xiàn)在抗-fas嵌合mab已應(yīng)用于ra試驗(yàn) 2022-2-24n抗原特異性耐受：n口服耐受（即口服抗原誘導(dǎo)減弱的特異性免疫反應(yīng)）n膠原或降解產(chǎn)物被懷疑是引起ra的自身抗原。有人報(bào)道口服ii型膠原

4、對(duì)ra有效。n五：免疫抑制劑 1.抑制細(xì)胞信號(hào)傳導(dǎo)的fk506，csa；2.抑制核苷合成lrflunmide；3.影響淋巴細(xì)胞分化的15-deoxyspergualin；4.no合成酶抑制劑，如2-甲基精氨酸。n六：干細(xì)胞移植hsctn七：抑制血管生成n八：其他：全身淋巴照射；淋巴引流；大劑量ig.2022-2-25nleflunomide（來氟米特）n 一種小分子化合物，半衰期8.80.77小時(shí)，在體內(nèi)迅速轉(zhuǎn)變?yōu)榛钚孕问絘77 1726。它通過抑制二氫乳清酸脫氫酶及酪氨酸激酶減少嘧啶的形成，導(dǎo)致dna合成障礙，進(jìn)而抑制淋巴細(xì)胞的增殖，而對(duì)白細(xì)胞和血小板影響較少。它主要作用于細(xì)胞分裂的早g1期

5、，mtx則在晚g1期起效。n治療范圍：ra sle等。n副作用：乏力，消化道癥狀，皮膚癥狀和可逆性肝酶升高。2022-2-26entanercept（依坦奈塞）n恩利（enbrel）是一種可溶性tnfa受體融合蛋白。含943個(gè)氨基酸，分子質(zhì)量為1.510，半衰期為115小時(shí)?？山Y(jié)合血清中的可溶性tnfa及tnf，并阻斷其與細(xì)胞表面tnf受體的結(jié)合，抑制由tnf受體介導(dǎo)的異常免疫反應(yīng)及炎癥過程。n適應(yīng)癥：ra（10-25mg，2次/周）2022-2-27infliximab（ca2）remicade是一種人鼠融合tnfa單克隆抗體。其可變區(qū)（fab）為小鼠蛋白，而fc則為人的蛋白序列，可特異性地

6、結(jié)合可溶性及膜結(jié)合型tnfa，抑制其引起的免疫及炎癥反應(yīng)。適應(yīng)癥：ra（活動(dòng)性1-10mg/kg，4周一次。對(duì)mtx無效的用3-10mg/kg，隔1-2月1次）。as。副作用：上呼吸道感染及頭痛增加， 也有腹瀉和頭暈的報(bào)道。2022-2-28artodar（安必?。﹏diacerein（雙醋瑞因）是一種il-1抑制劑。為小分子，屬蒽醌類大黃屬二乙酰衍生物，分子量為368.3，半衰期.2.7-6.6小時(shí)。n安必丁通過抑制il-1的活性及滑膜組織中的il-1合成。抑制軟骨細(xì)胞中il-1受體的表達(dá)。阻遏膠原酶，基質(zhì)溶解素等金屬蛋白酶和過氧化物的形成。刺激膠原及氨基多糖的合成。抑制白細(xì)胞的趨化作用和穩(wěn)

7、定溶酶體。n適應(yīng)癥：oa，ra。（其作用緩慢而持久，這與它的藥物儲(chǔ)存效應(yīng)carryover有關(guān)。另外對(duì)磷脂酶a，cox及脂氧酶無影響。對(duì)胃黏膜有保護(hù)作用。故nsaids常見的副作用減少。 2022-2-29tacrolimus他克莫司nfk506是真菌的代謝物，結(jié)構(gòu)與大環(huán)內(nèi)酯類抗生素相似。半衰期8.7小時(shí)。免疫抑制作用比環(huán)孢霉素a強(qiáng)。n 作用于淋巴細(xì)胞，是淋巴細(xì)胞活化的抑制劑，具有強(qiáng)大的抑制細(xì)胞因子，炎性介質(zhì)及組胺釋放的作用。n適應(yīng)癥：ra，crohn disease，bs及器官移植等。（用于ra劑量為2-6mg/天。用6月以上）。2022-2-210as治療新藥npamidronate 帕米

8、膦酸鹽。是一種二膦酸鹽類藥物，有抑制骨再吸收作用，用于治療代謝性骨?。╬aget disease ，multiplemyelome，轉(zhuǎn)移性骨病等）。它還可以抑制il-1，tnfa，il-6等細(xì)胞因子的產(chǎn)生并抑制關(guān)節(jié)炎動(dòng)物模型的炎癥反應(yīng)。60mg/月nthalidomide 沙利度胺，反應(yīng)停有特異性免疫調(diào)節(jié)作用，抑制單核細(xì)胞產(chǎn)生tnfa，協(xié)同刺激t淋巴細(xì)胞和輔助t細(xì)胞應(yīng)答，還可抑制血管形成和黏附分子活性。可用于感染性疾病，惡性疾病，炎性和自身免疫性疾病（ra，as，crohn disease等）。n amitriptyline 阿米替林是三環(huán)類抗抑郁藥物。有5-羥色胺和抗膽堿酯酶活性作用。小劑量

9、并輔助nsaids可治療纖維肌痛，as等，減輕疲勞感n。2022-2-211其他即將上市或正在研究中ntcr。nrapamycin。ncd28單抗。ncii膠原多肽。nhla-dr4/1多肽。n基因治療和疫苗等等。2022-2-212 基因治療n 基因治療就是將外源基因（目的基因），通過一定載體導(dǎo)入靶（受體）細(xì)胞糾正基因缺陷或靶細(xì)胞的蛋白分泌水平。也可通過轉(zhuǎn)基因的蛋白產(chǎn)物封閉靶細(xì)胞的某種受體，使靶細(xì)胞獲得新的生物學(xué)行為和功能達(dá)到治療目的。n基因治療根據(jù)其導(dǎo)入方式分為直接和間接體內(nèi)二種。1.直接即將目的基因dna修飾或包裹后注入，目的基因被組織吸收后于宿主細(xì)胞內(nèi)完成dna的復(fù)制和表達(dá)。2.間接即

10、通過載體攜帶目的基因，并將其導(dǎo)入培養(yǎng)狀態(tài)的體細(xì)胞再植入體內(nèi)，表達(dá)相應(yīng)蛋白。n 根據(jù)其導(dǎo)入途徑分為局部（導(dǎo)入病變部位n-如關(guān)節(jié)腔）或全身（導(dǎo)入靶細(xì)胞，如肝或骨髓細(xì)胞，使表達(dá)產(chǎn)物進(jìn)入血液循環(huán)。）基因治療。2022-2-213n目的基因的獲得：目的基因指通過轉(zhuǎn)染使細(xì)胞獲得新的生物學(xué)行為。一般可通過以下方式：1.從生物體基因組中通過機(jī)械剪切和內(nèi)切酶酶解后分離出。2.通過mrna合成cdna。3.人工合成dna片段。4.用pcr擴(kuò)增特定基因片段。n載體選擇：載體是攜帶目的基因并將其轉(zhuǎn)移到體細(xì)胞內(nèi)復(fù)制和表達(dá)的運(yùn)載體。一般分為原核和真核系統(tǒng)基因載體。要有具備在宿主中進(jìn)行復(fù)制的信號(hào)，適當(dāng)?shù)膯我幻盖悬c(diǎn)和篩選標(biāo)志。常用的有rv，av，aav和hsv等。2022-2-214n重組dna 的構(gòu)建：將目的基因dna分子用 dna 連接酶插入載體中，形成新的雜合dna 分子，重組dna技術(shù)或重組載體或基因構(gòu)建（gene construction）。