胃腸道間質(zhì)瘤病理解析

1、胃腸道間質(zhì)瘤病理解析GIST概念的變遷概念的變遷 GIMT是指胃腸道所有非淋巴，非上皮的軟組是指胃腸道所有非淋巴，非上皮的軟組織腫瘤，包括織腫瘤，包括GIST、平滑肌腫瘤、神經(jīng)源性腫、平滑肌腫瘤、神經(jīng)源性腫瘤以及少見的纖維母瘤以及少見的纖維母/肌纖維母細(xì)胞、脈管、脂肌纖維母細(xì)胞、脈管、脂肪源性腫瘤等。肪源性腫瘤等。 GIST最常見，約占最常見，約占GIMT的的70%左右。是消左右。是消化道最常見的間葉源性腫瘤化道最常見的間葉源性腫瘤,長期以來一直被診長期以來一直被診斷為消化道平滑肌斷為消化道平滑肌(肉肉)瘤或瘤或(惡性惡性)神經(jīng)鞘膜瘤。神經(jīng)鞘膜瘤。GIST概念的變遷概念的變遷1980年以前年以

2、前 胃腸道的間質(zhì)瘤胃腸道的間質(zhì)瘤=平滑肌腫瘤平滑肌腫瘤 年年 隨著免疫組化、電鏡及分子生物學(xué)的進展，隨著免疫組化、電鏡及分子生物學(xué)的進展， Mazur和和Clark通過對以往的消化道間葉腫瘤進行回顧通過對以往的消化道間葉腫瘤進行回顧性研究，發(fā)現(xiàn)這組腫瘤既無平滑肌分化又無神經(jīng)源性性研究，發(fā)現(xiàn)這組腫瘤既無平滑肌分化又無神經(jīng)源性分化的抗原表達和超微結(jié)構(gòu)，而是一種非定向分化的分化的抗原表達和超微結(jié)構(gòu)，而是一種非定向分化的間質(zhì)瘤，于是首先將其命名為間質(zhì)瘤，于是首先將其命名為GIST 。1998年年 GIST的分子研究有了重大突破，發(fā)現(xiàn)大的分子研究有了重大突破，發(fā)現(xiàn)大部分部分GIST表達表達c-kit基因

3、蛋白基因蛋白KIT（CD117），），c-kit基因有功能獲得性突變，并與基因有功能獲得性突變，并與GIST組織的發(fā)生和細(xì)胞組織的發(fā)生和細(xì)胞增殖有關(guān)，是增殖有關(guān)，是GIST的特征性表現(xiàn)。在此前后，又發(fā)現(xiàn)的特征性表現(xiàn)。在此前后，又發(fā)現(xiàn)GIST 多數(shù)表達多數(shù)表達CD34而平滑肌瘤卻不表達，而平滑肌瘤卻不表達，GIST的的概念故而發(fā)生了重大改變。概念故而發(fā)生了重大改變。 GIST概念的變遷概念的變遷 GIST特指胃腸道間葉腫瘤中特指胃腸道間葉腫瘤中c-kit基因蛋基因蛋白表達陽性，組織學(xué)呈梭形和上皮樣細(xì)胞的腫白表達陽性，組織學(xué)呈梭形和上皮樣細(xì)胞的腫瘤。瘤。 GIST的組織起源的組織起源 Cajal

4、細(xì)胞（細(xì)胞（Intestinal cell of Cajal, ICC）主要存在）主要存在于胃腸道固有肌層和肌間神經(jīng)叢中，在胃腸道壁形成復(fù)雜的于胃腸道固有肌層和肌間神經(jīng)叢中，在胃腸道壁形成復(fù)雜的細(xì)胞網(wǎng)絡(luò)；能調(diào)節(jié)腸蠕動，調(diào)節(jié)神經(jīng)和平滑肌的神經(jīng)傳達，細(xì)胞網(wǎng)絡(luò)；能調(diào)節(jié)腸蠕動，調(diào)節(jié)神經(jīng)和平滑肌的神經(jīng)傳達，故又稱為胃腸道起搏細(xì)胞。故又稱為胃腸道起搏細(xì)胞。 其與其與GIST腫瘤細(xì)胞有著共同的免疫表型和超微結(jié)構(gòu)腫瘤細(xì)胞有著共同的免疫表型和超微結(jié)構(gòu), 均均有有KIT、CD34和波形蛋白（和波形蛋白（vimentin）陽性染色。）陽性染色。 但也有不向任何方向分化、完全是未分化的但也有不向任何方向分化、完全是未

5、分化的GIST，部分，部分病例表達肌性標(biāo)記。病例表達肌性標(biāo)記。 因此目前認(rèn)為因此目前認(rèn)為GIST起源于起源于ICC或向或向ICC分化的原始間分化的原始間葉細(xì)胞（幼稚干細(xì)胞）。葉細(xì)胞（幼稚干細(xì)胞）。 GIST的分子生物學(xué)研究的分子生物學(xué)研究 c-KIT活化活化 PDGF-R BCR-ABL融合蛋白融合蛋白 染色體臂染色體臂1p、14q、22q缺失缺失 惡性的還有惡性的還有9p缺失，缺失，8q、17q 等擴增等擴增 GIST的分子生物學(xué)研究的分子生物學(xué)研究 c-KIT與胃腸間質(zhì)瘤與胃腸間質(zhì)瘤 c-kit基因是基因是HZ4貓科肉瘤病毒貓科肉瘤病毒kit癌基因的同源物，癌基因的同源物，位于人染色體位于

6、人染色體4q12-13。c-kit是白色斑點顯性基因的等是白色斑點顯性基因的等位基因，屬于原癌基因，其產(chǎn)物是位基因，屬于原癌基因，其產(chǎn)物是III型酪氨酸激酶，編型酪氨酸激酶，編碼碼145 kD的跨膜糖蛋白的跨膜糖蛋白酪氨酸激酶受體，后者即酪氨酸激酶受體，后者即c-KIT受體。研究發(fā)現(xiàn)幾乎所有的受體。研究發(fā)現(xiàn)幾乎所有的Cajal細(xì)胞都表達細(xì)胞都表達c-kit，黑色素細(xì)胞、生殖細(xì)胞及造血干細(xì)胞也有表達。黑色素細(xì)胞、生殖細(xì)胞及造血干細(xì)胞也有表達。 CD34與胃腸間質(zhì)瘤與胃腸間質(zhì)瘤 CD34的基因位于的基因位于1q32 CD34分子為分子為type I transmembrane cell surfa

7、ce glycoprotein，分子量為，分子量為110kd CD34功能尚未完全了解，已知與細(xì)胞粘附有關(guān)功能尚未完全了解，已知與細(xì)胞粘附有關(guān) CD34 表達于表達于:造血干細(xì)胞，造血干細(xì)胞，GIST，上皮樣肉瘤血，上皮樣肉瘤血 管內(nèi)皮細(xì)胞、血管周細(xì)胞及其腫瘤管內(nèi)皮細(xì)胞、血管周細(xì)胞及其腫瘤GIST的分子生物學(xué)研究的分子生物學(xué)研究 GIST的的流行病學(xué)流行病學(xué) GIST占消化道惡性腫瘤的占消化道惡性腫瘤的2.2%，每年發(fā)病率為，每年發(fā)病率為2/10萬，按此計算，預(yù)計中國每年的發(fā)病人數(shù)在萬，按此計算，預(yù)計中國每年的發(fā)病人數(shù)在20000-30000例之間。美國每年新發(fā)例之間。美國每年新發(fā)3000-6

8、000例，例，平均平均5000例，主要的發(fā)病人群在例，主要的發(fā)病人群在60-80歲，無性別差異。歲，無性別差異。 大多數(shù)病人年齡在大多數(shù)病人年齡在60、70歲年齡組，平均年齡歲年齡組，平均年齡60歲歲 男性稍多于女性男性稍多于女性 原發(fā)部位原發(fā)部位 胃胃% 小腸小腸% 結(jié)直腸結(jié)直腸% 食管食管% 其他其他%GIST的的流行病學(xué)流行病學(xué) 59.1%胃胃32.2%小腸小腸3.5%其他其他*5.2% 結(jié)直腸結(jié)直腸* *包括食管，腸系膜，腹膜后包括食管，腸系膜，腹膜后GIST的的臨床表現(xiàn)臨床表現(xiàn) 常無癥狀常無癥狀, 偶然發(fā)現(xiàn)，偶然發(fā)現(xiàn)，隨隨腫瘤體積增大癥狀明顯腫瘤體積增大癥狀明顯癥狀癥狀：癥狀和體征與

9、腫瘤大小和部位有關(guān)，如果有：癥狀和體征與腫瘤大小和部位有關(guān)，如果有 癥狀，平均持續(xù)時間癥狀，平均持續(xù)時間4-6個月個月可觸及的腹部包塊（可觸及的腹部包塊（38%）不明不明胃腸胃腸隱痛或不適（隱痛或不適（40%）胃腸胃腸出血出血 （30%）貧血貧血厭食厭食, 體重體重減輕減輕,惡心惡心嘔吐嘔吐,乏力乏力 急性急性腹腔內(nèi)出血或穿孔腹腔內(nèi)出血或穿孔胃部胃部病變內(nèi)窺鏡表現(xiàn)病變內(nèi)窺鏡表現(xiàn)GIST的病理診斷的病理診斷 GIST是病理學(xué)診斷名詞，用非組織學(xué)檢查手是病理學(xué)診斷名詞，用非組織學(xué)檢查手段不能明確診斷。而段不能明確診斷。而GIST的病理診斷需根據(jù)特定的病理診斷需根據(jù)特定組織學(xué)表現(xiàn)和免疫組化結(jié)果確定，

10、兩者缺一不可。組織學(xué)表現(xiàn)和免疫組化結(jié)果確定，兩者缺一不可。 在食管及胃腸道，小的腫瘤常位于管壁內(nèi)在食管及胃腸道，小的腫瘤常位于管壁內(nèi),大的腫大的腫瘤可向周圍膨出腫瘤常被描述為有薄的囊狀界限瘤可向周圍膨出腫瘤常被描述為有薄的囊狀界限,切面切面呈魚肉狀或褐色、灰紅及斑駁樣外觀呈魚肉狀或褐色、灰紅及斑駁樣外觀 ,可伴壞死、囊性可伴壞死、囊性空腔與出血改變空腔與出血改變 ,中央可有黏液變。中央可有黏液變。 胃腸外腫瘤呈結(jié)節(jié)或多結(jié)節(jié)狀胃腸外腫瘤呈結(jié)節(jié)或多結(jié)節(jié)狀,切面魚肉狀或褐色切面魚肉狀或褐色,易碎易碎,有的伴出血、壞死、囊腔形成。有的伴出血、壞死、囊腔形成。Your Topic Goes HereYo

11、ur subtopics go here光鏡特點光鏡特點 大部分病理學(xué)者根據(jù)大部分病理學(xué)者根據(jù)GIST光鏡下的細(xì)胞形態(tài)及所占光鏡下的細(xì)胞形態(tài)及所占比重將其分成三類比重將其分成三類 : 梭形細(xì)胞為主型梭形細(xì)胞為主型( 70% ) 上皮細(xì)胞為主型上皮細(xì)胞為主型 ( 20% ) 混合細(xì)胞型混合細(xì)胞型 ( 10% )。 在不同部位，在不同部位，GIST細(xì)胞的類型所占比例亦不同。細(xì)胞的類型所占比例亦不同。 瘤細(xì)胞排列結(jié)構(gòu)多樣，可呈束狀交叉、漩渦狀、瘤細(xì)胞排列結(jié)構(gòu)多樣，可呈束狀交叉、漩渦狀、器官樣、柵欄狀、巢索狀及假菊形團樣器官樣、柵欄狀、巢索狀及假菊形團樣. 梭形細(xì)胞往往呈交叉束狀、柵欄狀或漩渦狀排梭形

12、細(xì)胞往往呈交叉束狀、柵欄狀或漩渦狀排列列 ;上皮樣細(xì)胞則多以彌漫片狀、巢索狀排列為主。上皮樣細(xì)胞則多以彌漫片狀、巢索狀排列為主。 GIST間質(zhì)可出現(xiàn)明顯的出血、囊性變、膠原化、間質(zhì)可出現(xiàn)明顯的出血、囊性變、膠原化、黏液變和團絲樣纖維，后者為間質(zhì)內(nèi)團塊狀嗜伊紅性黏液變和團絲樣纖維，后者為間質(zhì)內(nèi)團塊狀嗜伊紅性物，電鏡下其橫切面呈紗線團樣。物，電鏡下其橫切面呈紗線團樣。 免疫組化特征免疫組化特征 以以CD117(酪氨酸激酶受體酪氨酸激酶受體 ) 和和DOG-1、CD34最具特異性。最具特異性。 抗體抗體 陽性率陽性率 CD 117 95% DOG-1 90% CD 34 80% Desmin 2%

13、Actin (SMA) 40% S100 5%免疫組化表型免疫組化表型 CD117(+)、DOG-1(+) CD117(-)、DOG-1(+) CD117(-、DOG-1(-) CD117(+)、DOG-1(-) Ki-67 在各病例之間差異很大在各病例之間差異很大 大多數(shù)大多數(shù)GIST10% 尚未作為危險度分析的參考因素尚未作為危險度分析的參考因素 GIST的診斷思路Your Topic Goes HereYour subtopics go here GIST中惡性中惡性10%-30%潛在惡性占潛在惡性占70%-90%潛在惡性隨著時間的推移轉(zhuǎn)變成惡性潛在惡性隨著時間的推移轉(zhuǎn)變成惡性所以，沒有

14、所以，沒有GIST是真正良性的，低度惡性和高度惡是真正良性的，低度惡性和高度惡性更為確切性更為確切許多學(xué)者推薦依據(jù)腫瘤大小和核分裂數(shù)來確定許多學(xué)者推薦依據(jù)腫瘤大小和核分裂數(shù)來確定GIST的侵襲行為危險程度。的侵襲行為危險程度。如何準(zhǔn)確判斷如何準(zhǔn)確判斷GIST的良惡性一直是病理工作的良惡性一直是病理工作者面臨的難題之一。者面臨的難題之一。有時候病理報告的危險度評估并不有時候病理報告的危險度評估并不確切確切要求病理醫(yī)生必需做到：要求病理醫(yī)生必需做到：CD117+DOG1，腫瘤大小，腫瘤大小及及 核分裂像核分裂像希望臨床醫(yī)生做到的事情：希望臨床醫(yī)生做到的事情：熟悉危險度評估表格，熟悉危險度評估表格，

15、 根據(jù)病理提供的參數(shù)、根據(jù)病理提供的參數(shù)、 結(jié)合臨床和術(shù)中情況進行評結(jié)合臨床和術(shù)中情況進行評估估胃腸間質(zhì)瘤的鑒別診斷胃腸間質(zhì)瘤的鑒別診斷 CD117 CD34 Desmin MSA S100 Other胃腸間質(zhì)瘤胃腸間質(zhì)瘤 + + - +/- -/+ 平滑肌瘤平滑肌瘤 - - + + -神經(jīng)鞘瘤神經(jīng)鞘瘤 - - - - +孤立性纖維瘤孤立性纖維瘤 - + - - - 纖維瘤病纖維瘤病 - - +/- + - b-catenin黑色素瘤黑色素瘤 +/- - - - + HMB 45 Melan-A梭形細(xì)胞癌梭形細(xì)胞癌 Kratin GIST的治療的治療 手術(shù)切除是手術(shù)切除是GIST 的主要治療手

16、段的主要治療手段 GIST 對放療、化療均不敏感，當(dāng)前化療藥物的對放療、化療均不敏感，當(dāng)前化療藥物的單藥有效率均單藥有效率均 10 % STI571 現(xiàn)已被美國現(xiàn)已被美國FDA 批準(zhǔn)上市，用于批準(zhǔn)上市，用于GIST的治療，成為公認(rèn)的治療不可切除的、轉(zhuǎn)移或復(fù)發(fā)的治療，成為公認(rèn)的治療不可切除的、轉(zhuǎn)移或復(fù)發(fā)的的GIST的一線治療藥物，使得的一線治療藥物，使得GIST的治療進入了的治療進入了分子靶向時代。分子靶向時代。 STI571 (商品名商品名Gleevec ，格列衛(wèi)；通，格列衛(wèi)；通用名甲磺酸伊馬替尼用名甲磺酸伊馬替尼) 是一種小分子選擇是一種小分子選擇性蛋白酪氨酸激酶抑制劑，在體內(nèi)外和細(xì)性蛋白酪

17、氨酸激酶抑制劑，在體內(nèi)外和細(xì)胞水平均可強烈抑制酪氨酸激酶的活性，胞水平均可強烈抑制酪氨酸激酶的活性，是血小板衍化生長因子受體是血小板衍化生長因子受體( PDGF2R) 和干細(xì)胞因子和干細(xì)胞因子( stem cell factor，SCF) 受體受體c-KIT 的強抑制劑，同時抑制的強抑制劑，同時抑制PDGF 和和SCF介導(dǎo)的生化反應(yīng)，導(dǎo)致腫瘤細(xì)胞停介導(dǎo)的生化反應(yīng)，導(dǎo)致腫瘤細(xì)胞停止生長和發(fā)生凋亡。止生長和發(fā)生凋亡。 GIST靶向治療后的改變靶向治療后的改變大多數(shù)病例瘤細(xì)胞密度降低大多數(shù)病例瘤細(xì)胞密度降低纖維化、組織細(xì)胞核炎癥細(xì)胞反應(yīng)纖維化、組織細(xì)胞核炎癥細(xì)胞反應(yīng)極個別病例可向橫紋肌肉瘤轉(zhuǎn)化極個別

18、病例可向橫紋肌肉瘤轉(zhuǎn)化GIST播散轉(zhuǎn)移播散轉(zhuǎn)移 大腫塊直接浸潤周圍組織器官大腫塊直接浸潤周圍組織器官 極少發(fā)生淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移極少發(fā)生淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移 腹腔種植腹腔種植 血行轉(zhuǎn)移血行轉(zhuǎn)移-肝臟最常見，其次為肺、骨肝臟最常見，其次為肺、骨 GIST的預(yù)后的預(yù)后 GIST的預(yù)后依賴于腫瘤的大小、細(xì)胞有絲分裂指數(shù)、的預(yù)后依賴于腫瘤的大小、細(xì)胞有絲分裂指數(shù)、腫瘤浸潤深度和有無轉(zhuǎn)移。腫瘤浸潤深度和有無轉(zhuǎn)移。 15%-50%患者就醫(yī)時已有轉(zhuǎn)移。已有轉(zhuǎn)移或不能手術(shù)患者就醫(yī)時已有轉(zhuǎn)移。已有轉(zhuǎn)移或不能手術(shù)的患者，中位生存期僅有的患者，中位生存期僅有10-20月，月，5年生存率年生存率35%。 低、中度惡性低、中度惡性 72% 5 year survival 高度惡性高度惡性