細胞信號轉(zhuǎn)導ppt課件

1、細細 胞胞 信信 息息 轉(zhuǎn)轉(zhuǎn) 導導第第 十十 五五 章章Cell Communication and Signal Transduction主主 講講 教教 師：張師：張 濤濤第一節(jié)第一節(jié) 信息物質(zhì)信息物質(zhì)第二節(jié)第二節(jié) 受體受體第三節(jié)第三節(jié) 信號轉(zhuǎn)導的途徑信號轉(zhuǎn)導的途徑第四節(jié)第四節(jié) 細胞信號轉(zhuǎn)導與醫(yī)學細胞信號轉(zhuǎn)導與醫(yī)學概概 述述單細胞生物單細胞生物 直接作出反響直接作出反響多細胞生物多細胞生物 經(jīng)過細胞間復雜的信號傳送經(jīng)過細胞間復雜的信號傳送系統(tǒng)來傳送信息，從而調(diào)控機體活動。系統(tǒng)來傳送信息，從而調(diào)控機體活動。外界環(huán)境變化時外界環(huán)境變化時細胞信息傳送方式細胞信息傳送方式 經(jīng)過相鄰細胞的直接接觸經(jīng)

2、過相鄰細胞的直接接觸 經(jīng)過細胞分泌各種化學物質(zhì)來調(diào)理其他細經(jīng)過細胞分泌各種化學物質(zhì)來調(diào)理其他細胞的代謝和功能胞的代謝和功能具有調(diào)理細胞生命活動的化學物質(zhì)稱為信息物質(zhì)具有調(diào)理細胞生命活動的化學物質(zhì)稱為信息物質(zhì)跨膜信號轉(zhuǎn)導的普通步驟跨膜信號轉(zhuǎn)導的普通步驟特定的細胞釋放信息物質(zhì)特定的細胞釋放信息物質(zhì)信息物質(zhì)經(jīng)分散或血循環(huán)到達靶細胞信息物質(zhì)經(jīng)分散或血循環(huán)到達靶細胞與靶細胞的受體特異性結(jié)合與靶細胞的受體特異性結(jié)合受體對信號進展轉(zhuǎn)換并啟動細胞內(nèi)信使系統(tǒng)受體對信號進展轉(zhuǎn)換并啟動細胞內(nèi)信使系統(tǒng)靶細胞產(chǎn)生生物學效應靶細胞產(chǎn)生生物學效應 第第 一一 節(jié)節(jié) 信信 息息 物物 質(zhì)質(zhì)Signal Molecules 一

3、、細胞間信息物一、細胞間信息物質(zhì)質(zhì)定義定義細胞間信息物質(zhì)細胞間信息物質(zhì)(extracellular signal molecules)(extracellular signal molecules)是由細胞分泌的調(diào)理靶細胞生命活動的化學物質(zhì)是由細胞分泌的調(diào)理靶細胞生命活動的化學物質(zhì)的統(tǒng)稱，又稱作第一信使。的統(tǒng)稱，又稱作第一信使。 化學性質(zhì)化學性質(zhì)* * 蛋白質(zhì)和肽類如生長因子、細胞因子、蛋白質(zhì)和肽類如生長因子、細胞因子、胰島素等胰島素等* * 氨基酸及其衍生物如甘氨酸、甲狀腺素、氨基酸及其衍生物如甘氨酸、甲狀腺素、腎上腺素等腎上腺素等* * 類固醇激素如糖皮質(zhì)激素、性激素等類固醇激素如糖皮質(zhì)激

4、素、性激素等* * 脂酸衍生物如前列腺素脂酸衍生物如前列腺素* * 氣體如一氧化氮、一氧化碳等氣體如一氧化氮、一氧化碳等一神經(jīng)遞質(zhì)一神經(jīng)遞質(zhì)又稱突觸分泌信號又稱突觸分泌信號(synaptic signal)(synaptic signal)特點特點由神經(jīng)元細胞分泌；由神經(jīng)元細胞分泌；經(jīng)過突觸間隙到達下一個神經(jīng)細胞；經(jīng)過突觸間隙到達下一個神經(jīng)細胞；作用時間較短。作用時間較短。例如：例如： 乙酰膽堿、去甲腎上腺素等乙酰膽堿、去甲腎上腺素等分分 類類二二 內(nèi)分泌激素內(nèi)分泌激素又稱內(nèi)分泌信號又稱內(nèi)分泌信號(endocrine signal)(endocrine signal)特點特點由特殊分化的內(nèi)分泌

5、細胞分泌由特殊分化的內(nèi)分泌細胞分泌 ；經(jīng)過血液循環(huán)到達靶細胞經(jīng)過血液循環(huán)到達靶細胞 ；大多數(shù)作用時間較長。大多數(shù)作用時間較長。 例如例如胰島素、甲狀腺素、腎上腺素等胰島素、甲狀腺素、腎上腺素等按內(nèi)分泌激素的化學組成分為按內(nèi)分泌激素的化學組成分為含氮激素含氮激素如腎上腺素、甲狀腺、如腎上腺素、甲狀腺、 促甲狀腺激素促甲狀腺激素 、胰高、胰高血糖素、胰島素、生長激素等血糖素、胰島素、生長激素等 類固醇激素類固醇激素如性激素、皮質(zhì)醇、醛固酮等如性激素、皮質(zhì)醇、醛固酮等 按激素受體的分布部位按激素受體的分布部位 ：胞內(nèi)受體激素胞內(nèi)受體激素: : 甲狀腺素、類固醇激素甲狀腺素、類固醇激素 胞膜受體激素胞

6、膜受體激素: : 除甲狀腺素外其他的含氮激素除甲狀腺素外其他的含氮激素 三部分化學介質(zhì)三部分化學介質(zhì)又稱旁分泌信號又稱旁分泌信號(paracrine signal 特點特點由體內(nèi)某些普通細胞分泌；由體內(nèi)某些普通細胞分泌； 不進入血循環(huán)，經(jīng)過分散作用到達附近的靶細不進入血循環(huán)，經(jīng)過分散作用到達附近的靶細胞；胞；普通作用時間較短。普通作用時間較短。例如例如生長因子、前列腺素等。生長因子、前列腺素等。四氣體信號四氣體信號 例如例如* NO合酶合酶NOS經(jīng)過氧化經(jīng)過氧化L-精氨酸的胍基精氨酸的胍基而產(chǎn)生而產(chǎn)生NO *血紅素單加氧酶氧化血紅素產(chǎn)生的血紅素單加氧酶氧化血紅素產(chǎn)生的CO 其他其他 有些細胞間

7、信息物質(zhì)能對同種細胞或有些細胞間信息物質(zhì)能對同種細胞或分泌細胞本身起調(diào)理作用，稱為自分泌信分泌細胞本身起調(diào)理作用，稱為自分泌信號號(autocrine signal)(autocrine signal)有些細胞間信息物質(zhì)可在不同的個有些細胞間信息物質(zhì)可在不同的個體間傳送信息，如昆蟲的性激素。體間傳送信息，如昆蟲的性激素。 二、細胞內(nèi)信息物質(zhì)二、細胞內(nèi)信息物質(zhì)定定 義義細胞內(nèi)信息物質(zhì)細胞內(nèi)信息物質(zhì)(intracellular signal molecules) (intracellular signal molecules) 第一信號物質(zhì)經(jīng)轉(zhuǎn)導刺激細胞內(nèi)產(chǎn)生的傳第一信號物質(zhì)經(jīng)轉(zhuǎn)導刺激細胞內(nèi)產(chǎn)生的

8、傳送細胞調(diào)控信號的化學物質(zhì)。送細胞調(diào)控信號的化學物質(zhì)?；瘜W性質(zhì)化學性質(zhì)無機離子：如無機離子：如 Ca2+ 脂類衍生物：如脂類衍生物：如DAG、Cer(神經(jīng)酰胺神經(jīng)酰胺)糖類衍生物：如糖類衍生物：如IP3三磷酸肌醇三磷酸肌醇核苷酸：如核苷酸：如cAMP、cGMP信號蛋白分子信號蛋白分子第三信使第三信使(third messenger) 擔任細胞核內(nèi)外信息傳送的物質(zhì)，又稱擔任細胞核內(nèi)外信息傳送的物質(zhì)，又稱為為DNA結(jié)合蛋白，是一類可與靶基因特異序結(jié)合蛋白，是一類可與靶基因特異序列結(jié)合的核蛋白，能調(diào)理基因的轉(zhuǎn)錄。如立早列結(jié)合的核蛋白，能調(diào)理基因的轉(zhuǎn)錄。如立早基因基因(immediate-early

9、gene)的編碼蛋白質(zhì)的編碼蛋白質(zhì) 。在細胞內(nèi)傳送信息的小分子物質(zhì)，如：在細胞內(nèi)傳送信息的小分子物質(zhì)，如：Ca2+、DAG、IP3、Cer、cAMP、cGMP、花、花生四烯酸及其代謝產(chǎn)物等。生四烯酸及其代謝產(chǎn)物等。第二信使第二信使(secondary messenger)細胞間信息物質(zhì)影響細胞功能的途徑細胞間信息物質(zhì)影響細胞功能的途徑種類種類 信息物質(zhì)信息物質(zhì)受體受體 引起細胞內(nèi)的變化引起細胞內(nèi)的變化神經(jīng)遞神經(jīng)遞質(zhì)質(zhì)乙酰膽堿、谷氨酸、乙酰膽堿、谷氨酸、 氨基丁酸氨基丁酸質(zhì)膜受體質(zhì)膜受體影響離子通道關閉影響離子通道關閉生長因生長因子子類胰島素樣生長因類胰島素樣生長因 -1、表皮生長因子、表皮生長

10、因子、 血小板衍生生長因血小板衍生生長因子子質(zhì)膜受體質(zhì)膜受體引起酶蛋白和功能引起酶蛋白和功能蛋白的磷酸化和去蛋白的磷酸化和去磷酸化，改變細胞磷酸化，改變細胞的代謝和基因表達的代謝和基因表達激素激素蛋白質(zhì)、多肽及氨蛋白質(zhì)、多肽及氨基酸衍生物類激素基酸衍生物類激素類固醇激素、甲狀類固醇激素、甲狀腺素腺素質(zhì)膜受體質(zhì)膜受體胞內(nèi)受體胞內(nèi)受體同上同上調(diào)節(jié)轉(zhuǎn)錄調(diào)節(jié)轉(zhuǎn)錄維生素維生素 維生素維生素A、維生素、維生素D 胞內(nèi)受體胞內(nèi)受體 同上同上 目目 錄錄第第 二二 節(jié)節(jié) 受受 體體Receptor能與受體呈特異性結(jié)合的生物活性分子能與受體呈特異性結(jié)合的生物活性分子那么稱那么稱 配體配體(ligand)(lig

11、and)。受體的定義受體的定義是細胞膜上或細胞內(nèi)能特別識別生物活是細胞膜上或細胞內(nèi)能特別識別生物活性分子并與之結(jié)合的成分，它能把識別和接性分子并與之結(jié)合的成分，它能把識別和接受的信號正確無誤地放大并傳送到細胞內(nèi)部，受的信號正確無誤地放大并傳送到細胞內(nèi)部，進而引起生物學效應的特殊蛋白質(zhì)，個別是進而引起生物學效應的特殊蛋白質(zhì)，個別是糖脂。糖脂。 根據(jù)細胞定位根據(jù)細胞定位一、受體的分類、普通構(gòu)造與功能一、受體的分類、普通構(gòu)造與功能存在于細胞質(zhì)膜上的受體，絕大部分是鑲存在于細胞質(zhì)膜上的受體，絕大部分是鑲嵌糖蛋白。根據(jù)其構(gòu)造和轉(zhuǎn)換信號的方式又分嵌糖蛋白。根據(jù)其構(gòu)造和轉(zhuǎn)換信號的方式又分為三大類：離子通道受

12、體，為三大類：離子通道受體，G蛋白偶聯(lián)受體和蛋白偶聯(lián)受體和單跨膜受體。單跨膜受體。一膜受體一膜受體(membrane receptor)目目 錄錄1. 環(huán)狀受體環(huán)狀受體 配體依賴性離子通道配體依賴性離子通道 乙酰膽堿受體乙酰膽堿受體2. G 蛋白偶聯(lián)受體蛋白偶聯(lián)受體(G-protein coupled receptors, GPCRs)又稱七個跨膜又稱七個跨膜螺旋受體螺旋受體/蛇型受體蛇型受體(serpentine receptor) G蛋白偶聯(lián)受體的構(gòu)造矩型代表-螺旋， N端被糖基化，C端的半胱氨酸被棕櫚酰化。目目 錄錄受體構(gòu)造的特點受體構(gòu)造的特點* * 受體的受體的N N端可有不同的糖基化

13、。端可有不同的糖基化。 * * 受體內(nèi)有一些高度保守的半胱氨酸殘基，受體內(nèi)有一些高度保守的半胱氨酸殘基，對維持受體的構(gòu)造起到關鍵作用。對維持受體的構(gòu)造起到關鍵作用。 * * 胞內(nèi)的第二和第三個環(huán)能與胞內(nèi)的第二和第三個環(huán)能與G-G-蛋白相偶聯(lián)蛋白相偶聯(lián) 。 * C-末端的高度保守的末端的高度保守的Cys殘基在腎上腺素殘基在腎上腺素能能受體、腎上腺素能受體、腎上腺素能受體和視紫質(zhì)受體受體和視紫質(zhì)受體中可被棕櫚?；?，可穩(wěn)定受體胞內(nèi)部分的三中可被棕櫚?；煞€(wěn)定受體胞內(nèi)部分的三級構(gòu)造。級構(gòu)造。 * 受體的受體的C-末端和胞內(nèi)第三環(huán)含有多個末端和胞內(nèi)第三環(huán)含有多個Thr和和Ser殘基可被磷酸化，與抑制蛋

14、白殘基可被磷酸化，與抑制蛋白-視視紫紅質(zhì)抑制蛋白紫紅質(zhì)抑制蛋白arrestin結(jié)合結(jié)合 ，使受體，使受體不能再活化不能再活化G蛋白而失活。蛋白而失活。 G G蛋白蛋白(guanylate binding protein)(guanylate binding protein)是一類和是一類和GTPGTP或或GDPGDP相結(jié)合、位于細胞膜相結(jié)合、位于細胞膜胞漿面的外周蛋白，由胞漿面的外周蛋白，由、 三個亞基組三個亞基組成。成。有兩種構(gòu)象：非活化型；活化型有兩種構(gòu)象：非活化型；活化型兩種兩種G蛋白的活性型和非活性型的互變蛋白的活性型和非活性型的互變目目 錄錄RHACGDPGTP腺苷酸環(huán)化酶腺苷酸環(huán)化

15、酶ACATPcAMP信息傳送過程中的蛋白信息傳送過程中的蛋白s s a as s 激活腺苷酸環(huán)化酶激活腺苷酸環(huán)化酶i ia ai i抑制腺苷酸環(huán)化酶抑制腺苷酸環(huán)化酶p p a ap p激活磷脂酰肌醇的特異磷脂酶激活磷脂酰肌醇的特異磷脂酶o o* * a ao o 大腦中主要的蛋白大腦中主要的蛋白, ,可調(diào)理離子通道可調(diào)理離子通道T T * * * * a a激活視覺激活視覺蛋白的類型蛋白的類型a a亞基亞基功功能能s s a as s 激活腺苷酸環(huán)化酶激活腺苷酸環(huán)化酶i ia ai i抑制腺苷酸環(huán)化酶抑制腺苷酸環(huán)化酶p p a ap p激活磷脂酰肌醇的特異磷脂酶激活磷脂酰肌醇的特異磷脂酶o o

16、* * a ao o 大腦中主要的蛋白大腦中主要的蛋白, ,可調(diào)理離子通道可調(diào)理離子通道T T * * * * a a激活視覺激活視覺蛋白的類型蛋白的類型a a亞基亞基功功能能* *o o表示另一種表示另一種(other)(other)T T：傳導素：傳導素(transductin) 此類受體的信息傳送可歸納為此類受體的信息傳送可歸納為 激素激素 受體受體蛋白蛋白酶酶 第二信使第二信使蛋白激酶蛋白激酶酶或其他功能蛋白酶或其他功能蛋白 生物學效應生物學效應3. 單個跨膜單個跨膜螺旋受體螺旋受體 含含TPK構(gòu)造域的受體構(gòu)造域的受體EGF:表皮生長因子表皮生長因子 IGF-1:胰島素樣生長因子胰島素

17、樣生長因子PDGF:血小板衍生生長因子血小板衍生生長因子 FGF:成纖維細胞生長因子成纖維細胞生長因子目目 錄錄與配體結(jié)合后具有酪氨酸蛋白激酶活性，如胰與配體結(jié)合后具有酪氨酸蛋白激酶活性，如胰島素受體島素受體insulin growth factor receptor, IGF-Rinsulin growth factor receptor, IGF-R 表皮生長因子受體表皮生長因子受體(epidermal growth factor receptor, (epidermal growth factor receptor, EGF-R)EGF-R)。與配體結(jié)合后，可與酪氨酸蛋白激酶偶聯(lián)而與配體

18、結(jié)合后，可與酪氨酸蛋白激酶偶聯(lián)而表現(xiàn)出酶活性，如生長激素受體、干擾素受體。表現(xiàn)出酶活性，如生長激素受體、干擾素受體。非酪氨酸蛋白激酶受體型非酪氨酸蛋白激酶受體型酪氨酸蛋白激酶受體型催化型受體酪氨酸蛋白激酶受體型催化型受體目目 錄錄本身磷酸化本身磷酸化(autophosphorylation) 當配體與單跨膜螺旋受體結(jié)合后，催化型受體當配體與單跨膜螺旋受體結(jié)合后，催化型受體(catalytic receptor)大多數(shù)發(fā)生二聚化，二聚體大多數(shù)發(fā)生二聚化，二聚體的酪氨酸蛋白激酶的酪氨酸蛋白激酶(tyrosine protein kinase, TPK)被激活，彼此使對方的某些酪氨酸殘基磷酸化，被激

19、活，彼此使對方的某些酪氨酸殘基磷酸化，這一過程稱為本身磷酸化。這一過程稱為本身磷酸化。該型受體與細胞的增殖、分化、分裂及癌變有關該型受體與細胞的增殖、分化、分裂及癌變有關 * 受體跨膜區(qū)由受體跨膜區(qū)由2226個氨基酸殘基構(gòu)成一個氨基酸殘基構(gòu)成一個個-螺旋，高度疏水。螺旋，高度疏水。 * 胞外區(qū)為配體結(jié)合部位。胞外區(qū)為配體結(jié)合部位。 * 胞內(nèi)區(qū)為酪氨酸蛋白激酶功能區(qū)又稱胞內(nèi)區(qū)為酪氨酸蛋白激酶功能區(qū)又稱SH1, Scr homology 1 domain，與，與Src的酪氨酸蛋的酪氨酸蛋白激酶區(qū)同源白激酶區(qū)同源 位于位于C末端，包括末端，包括ATP結(jié)合結(jié)合和底物結(jié)合兩個功能區(qū)。和底物結(jié)合兩個功能區(qū)

20、。 受體構(gòu)造受體構(gòu)造* * 該受體的下游常含有該受體的下游常含有 SH2構(gòu)造域構(gòu)造域能與酪氨酸殘基磷酸化的多肽鏈結(jié)合能與酪氨酸殘基磷酸化的多肽鏈結(jié)合 SH3構(gòu)造域構(gòu)造域能與富含脯氨酸的肽段結(jié)合能與富含脯氨酸的肽段結(jié)合 PH構(gòu)造域構(gòu)造域(pleckstrin homology domain) 識別具有磷酸化的絲氨酸和蘇氨酸的短肽，識別具有磷酸化的絲氨酸和蘇氨酸的短肽，并能與并能與G蛋白的蛋白的復合物結(jié)合復合物結(jié)合 ,還能與帶電還能與帶電的磷脂結(jié)合的磷脂結(jié)合 TGF的的型和型和型受體型受體 目目 錄錄4. 具有鳥嘌呤環(huán)化酶活性的受體具有鳥嘌呤環(huán)化酶活性的受體 胞外胞外胞內(nèi)胞內(nèi)膜受體膜受體可溶性受體

21、可溶性受體PKH GCGC 具有鳥苷酸環(huán)化酶活性的受體構(gòu)造具有鳥苷酸環(huán)化酶活性的受體構(gòu)造 PKH：激酶樣構(gòu)造域：激酶樣構(gòu)造域 GC： 鳥苷酸環(huán)化酶構(gòu)造域鳥苷酸環(huán)化酶構(gòu)造域目目 錄錄 受體的構(gòu)造受體的構(gòu)造二胞內(nèi)受體二胞內(nèi)受體(intracellular receptor)位于細胞漿和細胞核中的受體，全部為位于細胞漿和細胞核中的受體，全部為DNA結(jié)合蛋白。結(jié)合蛋白。高度可變區(qū)高度可變區(qū)位于位于N端，具有轉(zhuǎn)錄活性端，具有轉(zhuǎn)錄活性DNA結(jié)合區(qū)結(jié)合區(qū)含有鋅指構(gòu)造含有鋅指構(gòu)造激素結(jié)合區(qū)激素結(jié)合區(qū)位于位于C端，結(jié)合激素、熱休克蛋端，結(jié)合激素、熱休克蛋白，使受體二聚化，激活轉(zhuǎn)錄白，使受體二聚化，激活轉(zhuǎn)錄鉸鏈區(qū)

22、鉸鏈區(qū)核受體構(gòu)造表示圖核受體構(gòu)造表示圖目目 錄錄 相關配體相關配體類固醇激素、甲狀腺素和維甲酸等類固醇激素、甲狀腺素和維甲酸等 功功 能能 多為反式作用因子，當與相應配體結(jié)合后，多為反式作用因子，當與相應配體結(jié)合后，能與能與DNADNA的順式作用元件結(jié)合，調(diào)理基因轉(zhuǎn)的順式作用元件結(jié)合，調(diào)理基因轉(zhuǎn)錄。錄。 二、受體作用的特點二、受體作用的特點 高度專注性高度專注性 高度親和力高度親和力 可飽和可飽和性性 特定的作用方特定的作用方式式v可逆性可逆性配體濃度配體濃度受體飽和度受體飽和度配體受體結(jié)合曲線配體受體結(jié)合曲線 三、受體活性的調(diào)理三、受體活性的調(diào)理v 磷酸化與脫磷酸化作用磷酸化與脫磷酸化作用v

23、 膜磷脂的代謝的影響膜磷脂的代謝的影響v 酶促水解作用酶促水解作用v 蛋白的調(diào)理蛋白的調(diào)理第第 三三 節(jié)節(jié)信號轉(zhuǎn)導途徑信號轉(zhuǎn)導途徑 Signal Transduction Pathway 一、膜受體介導的信息傳送一、膜受體介導的信息傳送 cAMP- 蛋白激酶途徑蛋白激酶途徑 Ca2+- 依賴性蛋白激酶途徑 cGMP- 蛋白激酶途徑蛋白激酶途徑 酪氨酸蛋白激酶途徑酪氨酸蛋白激酶途徑 核因子核因子 途徑途徑 TGF-途徑途徑 一一cAMP - 蛋白激酶途徑蛋白激酶途徑組成組成胞外信息分子，受體，胞外信息分子，受體，G G蛋白，腺苷酸蛋白，腺苷酸環(huán)化酶環(huán)化酶 (adenylate cyclase (

24、adenylate cyclase，AC)AC)， cAMP cAMP，蛋白，蛋白激酶激酶 A(protein kinase A A(protein kinase A，PKA)PKA)1. cAMP 的合成與分解的合成與分解PPiATPACMg2+cAMP5-AMP 磷酸二酯酶磷酸二酯酶H2OMg2+NOCH2OOHONNNNH2POOHcAMPNOCH2OOHOHNNNNH2POOHOPOOHOPOOHOHATPACPPiNOCH2OOHOHNNNNH2POOHOHAMPPDEH2O磷酸二酯酶磷酸二酯酶(phosphodiesterase, PDE)腺苷酸環(huán)化酶腺苷酸環(huán)化酶(adenylat

25、e cyclase,AC)2cAMP的作用機理的作用機理PKA的激活的激活R 調(diào)理亞基調(diào)理亞基 C 催化亞基催化亞基目目 錄錄RRcAMP-dependent protein kinase，PKAR： 調(diào)理亞基調(diào)理亞基C： 催化亞基催化亞基cAMP蛋白激酶蛋白激酶A3PKA的作用的作用 對代謝的調(diào)理作用對代謝的調(diào)理作用經(jīng)過對效應蛋白的磷酸化作用，實現(xiàn)其經(jīng)過對效應蛋白的磷酸化作用，實現(xiàn)其調(diào)理功能。調(diào)理功能。 磷酸化酶激酶磷酸化酶激酶磷酸化酶激酶磷酸化酶激酶ATP磷酸化酶磷酸化酶磷酸化酶磷酸化酶ATP PPi PPi磷蛋白磷酸酶磷蛋白磷酸酶磷蛋白磷酸酶磷蛋白磷酸酶H2OPPi PKA抑制物抑制物a

26、 a抑制物抑制物b b ATP磷蛋白磷酸酶磷蛋白磷酸酶PPi腎上腺素對糖腎上腺素對糖原代謝的影響原代謝的影響 腎上腺素腎上腺素 受體受體 腎上腺素腎上腺素 受體復合物受體復合物激活蛋白激活蛋白 激活激活ACACATPcAMPPKA 目目 錄錄受受cAMP調(diào)控的基因中，在其轉(zhuǎn)錄調(diào)控區(qū)有一調(diào)控的基因中，在其轉(zhuǎn)錄調(diào)控區(qū)有一共同的共同的DNA序列序列(TGACGTCA)，稱為，稱為cAMP應對元應對元件件(cAMP response element , CRE)。可與可與cAMP應對元件結(jié)合蛋白應對元件結(jié)合蛋白 (cAMP response element bound protein,CREB)相互作

27、用而調(diào)理此基相互作用而調(diào)理此基因的轉(zhuǎn)錄。因的轉(zhuǎn)錄。(2) 對基因表達的調(diào)理作用對基因表達的調(diào)理作用GsACATPcAMPCCRRCC 蛋蛋 白白 磷磷 酸酸 化化RR 2cAMP2cAMPCREBNPi Pi Pi 轉(zhuǎn)錄活化域轉(zhuǎn)錄活化域DNA結(jié)合域結(jié)合域細胞膜細胞膜核核 膜膜構(gòu)造基因構(gòu)造基因細細胞胞核核PiPiPiPiDNA蛋白質(zhì)蛋白質(zhì)PKA 對底物蛋白的磷酸化作用對底物蛋白的磷酸化作用組蛋白組蛋白失去對轉(zhuǎn)錄失去對轉(zhuǎn)錄轉(zhuǎn)錄，促進轉(zhuǎn)錄，促進的阻遏作用的阻遏作用蛋白質(zhì)的合成蛋白質(zhì)的合成核蛋白體蛋白核蛋白體蛋白 加速翻譯加速翻譯促進蛋白質(zhì)的合成促進蛋白質(zhì)的合成細胞膜蛋白細胞膜蛋白膜蛋白構(gòu)象及膜蛋白構(gòu)

28、象及改變膜對水及離子改變膜對水及離子功能改變功能改變通道的通透性通道的通透性微管蛋白微管蛋白構(gòu)象和功能改變構(gòu)象和功能改變 影響細胞分泌影響細胞分泌心肌肌原蛋白心肌肌原蛋白 易與易與CaCa2+2+結(jié)合結(jié)合加強心肌收縮加強心肌收縮底物蛋白底物蛋白磷酸化的后果磷酸化的后果生理意義生理意義組蛋白組蛋白失去對轉(zhuǎn)錄失去對轉(zhuǎn)錄轉(zhuǎn)錄，促進轉(zhuǎn)錄，促進的阻遏作用的阻遏作用蛋白質(zhì)的合成蛋白質(zhì)的合成核蛋白體蛋白核蛋白體蛋白 加速翻譯加速翻譯促進蛋白質(zhì)的合成促進蛋白質(zhì)的合成細胞膜蛋白細胞膜蛋白膜蛋白構(gòu)象及膜蛋白構(gòu)象及改變膜對水及離子改變膜對水及離子功能改變功能改變通道的通透性通道的通透性微管蛋白微管蛋白構(gòu)象和功能改變

29、構(gòu)象和功能改變 影響細胞分泌影響細胞分泌心肌肌原蛋白心肌肌原蛋白 易與易與CaCa2+2+結(jié)合結(jié)合加強心肌收縮加強心肌收縮底物蛋白底物蛋白磷酸化的后果磷酸化的后果生理意義生理意義二二Ca2+依賴性蛋白激酶途徑依賴性蛋白激酶途徑1. Ca2+ 磷脂依賴性蛋白激酶途徑磷脂依賴性蛋白激酶途徑組成組成胞外信息分子，胞外信息分子，G蛋白蛋白蛋白激酶蛋白激酶C(protein kinase C, PKC)磷脂酶磷脂酶C(phospholipase C, PLC)甘油二脂甘油二脂(diacylglycerol, DAG)三磷酸肌醇三磷酸肌醇( inositol 1, 4, 5 triphosphate, I

30、P3 )(1) DAG，IP3的生物合成和功能的生物合成和功能PIP2PLCDAG + IP除除PLC能特異性地水解能特異性地水解PIP2生成生成DAG外，還可經(jīng)過下面途徑生成外，還可經(jīng)過下面途徑生成DAG 。磷脂酰膽堿磷脂酰膽堿(PC) 磷脂酸磷脂酸(PA)+膽堿膽堿 DAG 磷脂酶磷脂酶D(PLD) DAG，IP3的的 功功 能能DAG：在磷脂酰絲氨酸和：在磷脂酰絲氨酸和Ca2+協(xié)同下激協(xié)同下激活活PKCIP3 ：與內(nèi)質(zhì)網(wǎng)和肌漿網(wǎng)上的受體結(jié)合，促：與內(nèi)質(zhì)網(wǎng)和肌漿網(wǎng)上的受體結(jié)合，促使細胞內(nèi)使細胞內(nèi) Ca2+釋放釋放(2) PKC 的構(gòu)造與生理功能的構(gòu)造與生理功能v構(gòu)造與分型：其氨基酸序列有四

31、個保守區(qū)構(gòu)造與分型：其氨基酸序列有四個保守區(qū)C1、C2、C3、C4 )和可變區(qū)，分和可變區(qū)，分為調(diào)理域和催化域。為調(diào)理域和催化域。C1：富含：富含 Cys，DAG、TPA 結(jié)合部位結(jié)合部位C2：Ca2+ 結(jié)合部位結(jié)合部位 調(diào)理域調(diào)理域C3：ATP 結(jié)合部位結(jié)合部位C4：結(jié)合底物并進展磷酸化轉(zhuǎn)移的場所：結(jié)合底物并進展磷酸化轉(zhuǎn)移的場所 催化域催化域 分 類Ca2+ Ca2+ 依賴型：依賴型：，Ca2+ Ca2+ 非依賴型：非依賴型： 、 調(diào)理域 催化域C1C2C3C4a a， ， C1C3C4 、 、 、 C3 C4C1 調(diào)理基因表達調(diào)理基因表達PKC 對基因的活化分為早期反響和晚期反響。對基因的

32、活化分為早期反響和晚期反響。 * PKC的生理功能的生理功能 調(diào)理代謝調(diào)理代謝活化的活化的PKC引起一系列靶蛋白的絲引起一系列靶蛋白的絲 、蘇氨酸殘基、蘇氨酸殘基磷酸化。磷酸化。靶蛋白包括：靶蛋白包括： 質(zhì)膜受體、膜蛋白和多種酶。質(zhì)膜受體、膜蛋白和多種酶。PKC 對基因的早期活化和晚期活化對基因的早期活化和晚期活化目目 錄錄2. Ca2+鈣調(diào)蛋白依賴性蛋白激酶途徑鈣調(diào)蛋白依賴性蛋白激酶途徑受體、受體、G蛋白、蛋白、PLC、IP3、Ca2+、鈣、鈣調(diào)蛋白、調(diào)蛋白、CaM激酶激酶( Ca2+ CaM激酶途徑激酶途徑 )鈣調(diào)蛋白鈣調(diào)蛋白(calmodulin , CaM)有四個有四個Ca2+結(jié)合位點

33、。與結(jié)合位點。與Ca2+一同激活一同激活CaM激酶，磷酸化多種功能蛋白質(zhì)絲、蘇氨基酸激酶，磷酸化多種功能蛋白質(zhì)絲、蘇氨基酸殘基。殘基。組成組成三三cGMP-蛋白激酶蛋白激酶G途徑途徑受體，鳥苷酸環(huán)化酶受體，鳥苷酸環(huán)化酶(guanylate cyclase, GC)，cGMP, 蛋白激酶蛋白激酶G (protein kinase G，PKG)組成組成cGMP的合成和降解的合成和降解 GTPGMg2+PPicGMP 磷酸二酯酶磷酸二酯酶H2OCa2+ 或或 Mg2+5- GMP使有關蛋白或酶類的絲、蘇氨酸殘基磷酸化使有關蛋白或酶類的絲、蘇氨酸殘基磷酸化PKG的功能的功能NOGCPKG 蛋白質(zhì)磷酸化

34、蛋白質(zhì)磷酸化GCG蛋白蛋白GTPcGMP激素激素R胞胞 膜膜* 生理效應：如心鈉素、生理效應：如心鈉素、NO舒張血管平滑肌。舒張血管平滑肌。 四酪氨酸蛋白激酶途徑四酪氨酸蛋白激酶途徑(tyrosine protein kinase, TPK)酪氨酸蛋白激酶酪氨酸蛋白激酶分分 類類受體型受體型TPK位于細胞質(zhì)膜上位于細胞質(zhì)膜上如胰島素受體、生長因子受體及原癌基因如胰島素受體、生長因子受體及原癌基因erb-B、 kit、fins等編碼的受體等編碼的受體非受體型非受體型TPK位于胞漿位于胞漿如底物酶如底物酶JAK和原癌基因和原癌基因src、yes、ber-abl等編碼的等編碼的TPK1. 受體型受體

35、型TPK-Ras-MAPK途徑途徑GRB2 (growth factor receptor bound protein 2SH2 域域 (src homology 2 domain) 細胞內(nèi)某些銜接物蛋白共有的氨基酸序列，與原細胞內(nèi)某些銜接物蛋白共有的氨基酸序列，與原癌基因癌基因src編碼的酪氨酸蛋白激酶區(qū)同源，該區(qū)域編碼的酪氨酸蛋白激酶區(qū)同源，該區(qū)域能識別磷酸化的酪氨酸殘基并與之結(jié)合。能識別磷酸化的酪氨酸殘基并與之結(jié)合。 組成：催化性受體，組成：催化性受體，GRB2, SOS, Ras蛋白蛋白, Raf蛋白，蛋白，MAPK系統(tǒng)系統(tǒng)SH2SH3 SOS (son of sevenless)富含

36、脯氨酸，可與SH3結(jié)合，促使Ras的GDP換成GTP。Ras蛋白：原癌基因產(chǎn)物，類似與蛋白：原癌基因產(chǎn)物，類似與G蛋白的蛋白的G亞基亞基Raf蛋白：具有絲蘇氨酸蛋白激酶活性蛋白：具有絲蘇氨酸蛋白激酶活性MAPK系統(tǒng)系統(tǒng) (mitogen-activated protein kinase)包括包括MAPK、MAPK激酶激酶MAPKK、MAPKK激酶激酶MAPKKK，是一組酶兼底物，是一組酶兼底物的蛋白分子。的蛋白分子。目目 錄錄 細胞外信號細胞外信號EGFEGF、PDGFPDGF等等具具PTK活性的受體活性的受體GRB2 PSOS PRas-GTP PRaf調(diào)理其他蛋白活性調(diào)理其他蛋白活性MAPKKMAPK P P P細細胞胞核核反式作用因子反式作用因子調(diào)控基因表達調(diào)控基因表達細細胞胞膜膜二聚化二聚化目目 錄錄2. JAKs-STAT途徑途徑* 非催化性受體非催化性受體* JAKs (janus kinases)* 信號轉(zhuǎn)導子和轉(zhuǎn)錄激動子信號轉(zhuǎn)導子和轉(zhuǎn)錄激動子 (signal transductors and activators of transcription ，STAT)組成組成干擾素誘導干擾素誘導JAK、STAT復合體復合體核內(nèi)轉(zhuǎn)移及調(diào)理基因轉(zhuǎn)錄機制核內(nèi)轉(zhuǎn)移及調(diào)理基因轉(zhuǎn)錄機制目目 錄錄五核因子五核因子B途徑途徑核因子核因子B (nuclear facto