達(dá)比加群的抗凝監(jiān)測ppt課件

1、1達(dá)比加群的抗凝監(jiān)測2 u為什么達(dá)比加群無需常規(guī)抗凝監(jiān)測為什么達(dá)比加群無需常規(guī)抗凝監(jiān)測u特殊情況下如何監(jiān)測達(dá)比加群的抗凝活性特殊情況下如何監(jiān)測達(dá)比加群的抗凝活性u總結(jié)總結(jié)3機(jī)體凝血途徑機(jī)體凝血途徑 a a a a Ca2+ a Ca2+ a (凝血酶原) (凝血酶) 纖維蛋白原 纖維蛋白內(nèi)源性凝血途徑外源性凝血途徑共同凝血途徑 (促凝血酶原) (促凝血酶，凝血活酶) 4華法林為什么需要監(jiān)測？常規(guī)抗凝監(jiān)測常規(guī)抗凝監(jiān)測華法林抵抗華法林抵抗與藥物相互作用與藥物相互作用與食物相互作用與食物相互作用治療窗狹窄治療窗狹窄頻繁的劑量調(diào)整頻繁的劑量調(diào)整55 5華法林的抗凝機(jī)制決定了監(jiān)測的必要性華法林通過抑制維

2、生素K依賴性凝血因子、的活化，達(dá)到抗凝的目的-量效關(guān)系不可預(yù)測-個(gè)體差異大-肝臟CYP450途徑代謝維生素維生素 K華法林華法林拮抗維生素 K肝臟合成未活化的凝血因子IIVIIIXX多靶點(diǎn)多靶點(diǎn)間接抑制間接抑制肝臟代謝肝臟代謝66 6新型口服抗凝藥的研發(fā)傾向于單靶點(diǎn)與直接抑制新型抗凝藥物抑制凝新型抗凝藥物抑制凝血瀑布中起核心或限血瀑布中起核心或限速作用的單一凝血因速作用的單一凝血因子，如子，如a a和和a a。利伐沙班利伐沙班阿哌沙班阿哌沙班依度沙班依度沙班達(dá)比加群達(dá)比加群77 7達(dá)比加群是直接凝血酶抑制劑Pollack CV, et al. The Journal of Emergency

3、Medicine. 2008(34)4: 417-42888 8達(dá)比加群的藥代動(dòng)力學(xué)呈線性，可預(yù)測8與給藥劑量呈正比增高的Cmax和AUC提示在較寬的劑量范圍內(nèi)保持線性藥代動(dòng)力學(xué)特征Stangier J. Clin Pharmacokinet 2008:47:28595AUC = 藥時(shí)曲線下面積; CrCl = 肌酐清除率Cmax = 最高濃度;ss = 穩(wěn)態(tài); pVTE = 原發(fā)性靜脈血栓栓塞05004003002001000100400300200達(dá)比加群酯劑量 (mg)Cmax (ng/mL)050004000300020001000AUC (ng h/mL)CmaxAUC線性 (Cma

4、x)線性 (AUC)y = 0.8471 xr2 = 0.9984y = 5.8514 xr2 = 0.9963單劑給藥單劑給藥之后之后010008006004002000Cmax,ss (ng/mL)10040030020050350250150Dabigatran etexilate dose (mg)050004000300020001000AUCss (ng h/mL)y = 1.7507 xr2 = 0.9913y =8.1772 xr2 = 0.9963Cmax,ssAUCss線性 (Cmax,ss)線性 (AUCss)穩(wěn)態(tài)穩(wěn)態(tài)99 99達(dá)比加群的藥效學(xué)可預(yù)測凝血酶凝血時(shí)間 (TT

5、)和 蝰蛇毒凝血時(shí)間 (ECT)直接反映凝血酶被抑制的水平達(dá)比加群通過作用于凝血酶對凝血過程具有可預(yù)測性較高的、與給藥劑量呈線性的直接影響Stangier J. Clin Pharmacokinet 2008;47:28595011975302001000600400達(dá)比加群血漿濃度 (ng/mL)ECT (ratio)Multiple dosey = 1.358 + 0.00962 xr2 = 0.9164108641280004535251550TT (ratio)Multiple dosey = 2.4040 + 0.05851 xr2 = 0.856840302010200100060

6、0400達(dá)比加群血漿濃度 (ng/mL)800多次給藥多次給藥101010達(dá)比加群血藥濃度波動(dòng)范圍10Liesenfeld KH, et al. J Thromb Haemost. 2011; 9: 2168-2175每日兩次150mg達(dá)比加群酯給藥后： 2小時(shí)測量的穩(wěn)態(tài)幾何平均達(dá)比加群峰血藥濃度為175ng/ml，范圍為117275 ng/ml（第25th75th百分位數(shù)范圍)。 給藥間隔結(jié)束時(shí)（即150mg劑量給藥后12小時(shí)）測量的達(dá)比加群幾何平均谷濃度為91.0 ng/ml，范圍為61.0143 ng/ml（第25th75th百分位數(shù)范圍）。11 u為什么達(dá)比加群無需常規(guī)抗凝監(jiān)測為什么達(dá)

7、比加群無需常規(guī)抗凝監(jiān)測u特殊情況下如何監(jiān)測達(dá)比加群的抗凝活性特殊情況下如何監(jiān)測達(dá)比加群的抗凝活性u總結(jié)總結(jié)12RE-LY研究中，出血患者的達(dá)比加群血藥濃度較高FDA UCM226009 Advisory Committee Briefing Document. P52-5653%20%(N=323)(N=2319)(N=5899)RE-LY研究數(shù)據(jù)。13RE-LY 血藥濃度亞組分析達(dá)比加群穩(wěn)態(tài)谷濃度與大出血事件和缺血性卒中/全身性栓塞事件的關(guān)系達(dá)比加群谷濃度與復(fù)合終點(diǎn)事件的關(guān)系陰影區(qū)域?yàn)榭赡艿哪繕?biāo)濃度范圍J Am Coll Cardiol. 2014;63:321-8.RE-LY研究中達(dá)比加群

8、的中位血藥濃度和10th分位-90th分位血藥濃度14何時(shí)需要進(jìn)行抗凝活性監(jiān)測？l不需要常規(guī)抗凝監(jiān)測l但在以下情況時(shí)，需進(jìn)行抗凝監(jiān)測 重要器官的嚴(yán)重出血（例如顱內(nèi)出血） 懷疑服藥過量 需要急診手術(shù)或操作15常用凝血監(jiān)測指標(biāo) PT（凝血酶原時(shí)間）：PT檢測是模仿外源性凝血的全部條件下進(jìn)行測定，反映外源性凝血是否正常，成人正常值1115秒。 aPTT（活化部分凝血活酶時(shí)間）：是目前最常用的檢查內(nèi)源性凝血系統(tǒng)是否正常的篩選試驗(yàn)。正常范圍2535秒。 TT（凝血酶時(shí)間）：TT檢測主要反映凝血共同途徑纖維蛋白原轉(zhuǎn)變?yōu)槔w維蛋白的過程中，是否存在異常的抗凝現(xiàn)象。陳文彬等. 診斷學(xué). 第7版. P301BT（

9、出血時(shí)間）：出血時(shí)間測定是指人為刺破皮膚后,血液自然流出到自然停止所需的時(shí)間。CT（凝血時(shí)間）：clotting time是指血液離開血管，在體外發(fā)生凝固的時(shí)間。16PT和INR不適用于監(jiān)測達(dá)比加群的抗凝活性PT受達(dá)比加群的影響較小，達(dá)比加群的血藥濃度為受達(dá)比加群的影響較小，達(dá)比加群的血藥濃度為100 g/l時(shí)，幾時(shí)，幾乎沒有哪種方法的乎沒有哪種方法的INR1.2；并且不同方法檢測的敏感性差異較大；并且不同方法檢測的敏感性差異較大1盡管盡管INR與達(dá)比加群的血藥濃度呈線性相關(guān)，但是敏感性較低，因與達(dá)比加群的血藥濃度呈線性相關(guān)，但是敏感性較低，因此不適用于監(jiān)測達(dá)比加群的抗凝活性此不適用于監(jiān)測達(dá)比

10、加群的抗凝活性21. Lindahl TL, et al. Thromb Haemost. 2011; 105： 371-3782. Stangier J et al. Br J Clin Pharmacol 2007;64:292303 INR達(dá)比加群的血藥濃度（ g/l ）17aPTT簡介1. 陳文彬等. 診斷學(xué). 第7版. P3012. 常玉榮等. 華北煤炭醫(yī)學(xué)院學(xué)報(bào). 2001; 3: 298-299 aPTT是內(nèi)源凝血系統(tǒng)較為靈敏和最為常用的篩選試驗(yàn)1。 aPTT的參考值（手工法）為31-43秒；測定值較正常對照值延長超過10秒以上為異常1 是目前監(jiān)測抗凝藥物（肝素）治療較為理想的試

11、驗(yàn)，通常以患者aPTT與正常對照血漿aPTT的比值在1.5-2.5為治療控制范圍2 服用達(dá)比加群酯150mg bid谷值時(shí)測定（前次劑量1016小時(shí)后）：aPTT延長的90th分位值大約為80秒。181818aPTT與達(dá)比加群的血藥濃度正相關(guān)18Stangier J et al. Br J Clin Pharmacol 2007;64:292303 aPPT = 活化部分凝血活酶時(shí)間0.93.63.02.41.8aPTT (ratio)3.32.72.11.21.5單次給藥y = 0.93 + 0.06190 x1/2r2 = 0.8466多次給藥y = 0.86 + 0.06873 x1/2

12、r2 = 0.8514達(dá)比加群血漿濃度 (ng/mL)0200400600800100019達(dá)比加群不同劑量時(shí)aPTT的分布Am J Cardiol 2007;100:1419 142620低aPTT和缺血性卒中發(fā)生率升高有關(guān)在在129例接受達(dá)比加群治療的房顫患者中評價(jià)患者的特征與治例接受達(dá)比加群治療的房顫患者中評價(jià)患者的特征與治療結(jié)局的關(guān)系療結(jié)局的關(guān)系在治療在治療2周內(nèi)服用達(dá)比加群后周內(nèi)服用達(dá)比加群后150分鐘測定分鐘測定aPTT（峰值）（峰值）平均達(dá)比加群劑量為平均達(dá)比加群劑量為224mg/天，平均天，平均aPTT為為48秒秒經(jīng)過平均經(jīng)過平均219天的隨訪期間，天的隨訪期間，3例（例（2.

13、3%）患者出現(xiàn)腦梗）患者出現(xiàn)腦梗死死低低APTT（ 35秒）是腦梗死的獨(dú)立預(yù)測因素（秒）是腦梗死的獨(dú)立預(yù)測因素（p 0.01，似，似然比為然比為9.4）。）。Masao Sakabe et al. Circulation J. 2013; Suppl 1： 161421aPTT不超過80秒時(shí)，臨床相關(guān)出血相對較低Kawabata M, et al. J Cardiol. 2013; 62: 121-126300 mg/day 220 mg/day139例患者納入研究，其中123例患者共進(jìn)行了401次aPTT測定。所有患者的aPTT均2x ULN 提示高出血風(fēng)險(xiǎn)不適用延長，但與出血風(fēng)險(xiǎn)關(guān)系未知不適用dTT谷值時(shí) 200 ng/mL或65s 提示高出血風(fēng)險(xiǎn)不適用不適用不適用抗FXa活性測定不適用尚無數(shù)據(jù)可定量； 但無出血或栓塞的界值可定量；但無出血或栓塞的界值ECT谷值時(shí)3x ULN提示高出血風(fēng)險(xiǎn)無影響無影響無影響INR = 國際標(biāo)準(zhǔn)化比值; Fxa = Xa 因子; ULN = 正常值上限Heidbuchel H et al. Europace 2013;15:62551 32 u為什么達(dá)比加群無需常規(guī)抗凝監(jiān)測為