FDA計算機化系統(tǒng)確認(rèn)與驗證中文版

1、附錄11計算機化系統(tǒng)原如此本附錄使用藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)X管轄活動中所使用的所有 形式的計算機系統(tǒng)。計算機化系統(tǒng)是共同實現(xiàn)特定功能的一套軟件與 硬件的組合。計算機系統(tǒng)的應(yīng)用應(yīng)當(dāng)經(jīng)過驗證 ；信息技術(shù)根底結(jié)構(gòu)應(yīng)經(jīng)過確 認(rèn)。當(dāng)用計算機化系統(tǒng)代替人工操作時， 不應(yīng)當(dāng)給產(chǎn)品質(zhì)量、工藝過 程控制或質(zhì)量保證造成不良影響。不應(yīng)當(dāng)增加過程的總體風(fēng)險。1風(fēng)險管理考慮到患者安全、數(shù)據(jù)完整性與產(chǎn)品質(zhì)量，計算機化系統(tǒng)的整個生命周期都應(yīng)當(dāng)應(yīng)用風(fēng)險管理。 作為風(fēng)險管理的一局部，應(yīng)當(dāng)以計 算機化系統(tǒng)的合理的并文件化的風(fēng)險評估為根底，來決定驗證 X圍 和數(shù)據(jù)完整性控制。2人員所有相關(guān)人員，例如，流程所有者、計算機化系統(tǒng)所有者、質(zhì)

2、 量受權(quán)人以與信息技術(shù)人員應(yīng)密切合作。所有人員應(yīng)具備恰當(dāng)?shù)馁Y 質(zhì)、適當(dāng)?shù)脑L問權(quán)限和明確的職責(zé)，以便執(zhí)行所指定的工作任務(wù)。3供給商與服務(wù)商3.1當(dāng)使用第三方例如，供給商、服務(wù)商用于供給、安裝、配 置、集成、驗證、維護（例如，通過遠(yuǎn)程訪問）、變更或保存一個計算 機系統(tǒng)或相關(guān)服務(wù)或數(shù)據(jù)處理，必須有制造企業(yè)與任何第三方之間的 正式協(xié)議，且協(xié)議應(yīng)清楚規(guī)定第三方的責(zé)任。 信息技術(shù)部門亦應(yīng)做類 似考慮。3.2供給商的能力與可靠性是選擇一個產(chǎn)品或服務(wù)的關(guān)鍵因素。應(yīng) 當(dāng)以風(fēng)險評估為根底，確定是否需要現(xiàn)場審計。3.3固定用戶應(yīng)審核所供現(xiàn)貨商品附帶的文件，以確保符合用戶需 求。3.4對軟件供給商或開發(fā)商審計的信息、

3、軟件供給商或開發(fā)商質(zhì)量 體系相關(guān)信息以與實施質(zhì)量體系的相關(guān)信息，如果檢查員要求提供 的話，應(yīng)當(dāng)提供。4驗證4.1驗證文件與報告應(yīng)覆蓋計算機化系統(tǒng)生命周期的相關(guān)步棸。藥品制造企業(yè)應(yīng)當(dāng)能夠基于風(fēng)險評估來證明 所采用的計算機化系 統(tǒng)的標(biāo)準(zhǔn)、方案、可承受標(biāo)準(zhǔn)、規(guī)程與記錄的合理性。4.2驗證文件應(yīng)包括在驗證過程中產(chǎn)生的變更控制記錄（如有）以與觀察到的任何偏差報告。4.3所有相關(guān)計算機化系統(tǒng)以與各系統(tǒng) GMP功能的最新清單（詳細(xì) 目錄）。對于關(guān)鍵系統(tǒng)，應(yīng)當(dāng)有最新的系統(tǒng)描述，以詳述物理與邏輯安 排、數(shù)據(jù)流與以其他系統(tǒng)或程序的接口、所有必備的軟硬件、安全措 施等內(nèi)容。4.4用戶需求標(biāo)準(zhǔn)應(yīng)基于風(fēng)險評估文件和 G

4、MP影響，并描述對計算 機化系統(tǒng)要求的功能。應(yīng)當(dāng)可追溯在生命周期內(nèi)的用戶需求。4.5固定用戶應(yīng)米取所有合理措施，來確保計算機化系統(tǒng)的開發(fā)符 適宜當(dāng)?shù)馁|(zhì)量管理體系。應(yīng)對供給商進展適當(dāng)評估。4.6對于預(yù)訂的或定制的計算機化系統(tǒng)的驗證，應(yīng)有規(guī)程來確保對 系統(tǒng)整個生命周期各階段的正式評估、質(zhì)量與工作指標(biāo)匯報。4.7適當(dāng)?shù)臏y試方法與測試場景的證據(jù)應(yīng)得到演示。應(yīng)特別考慮系 統(tǒng)（工藝）參數(shù)限度、數(shù)據(jù)限度以與錯誤處理。對于自動化測試工具與 測試環(huán)境，應(yīng)當(dāng)有文件化的評估，以證明工具與環(huán)境是適當(dāng)?shù)摹?.8如果數(shù)據(jù)被轉(zhuǎn)換成其他數(shù)據(jù)格式或系統(tǒng)，驗證應(yīng)包括核實在數(shù)據(jù)遷移過程中的數(shù)值和/或含義未發(fā)生改變。5數(shù)據(jù)計算機化系

5、統(tǒng)與其他系統(tǒng)進展電子數(shù)據(jù)交換，應(yīng)包括適當(dāng)?shù)膬?nèi)置檢查，以確認(rèn)正確、安全地輸入與處理數(shù)據(jù)，以使風(fēng)險最小化。6準(zhǔn)確性檢查對于人工輸入的關(guān)鍵數(shù)據(jù)，應(yīng)對數(shù)據(jù)的準(zhǔn)確性進展額外核實。 可由 另一個操作員完成核實，也可采用經(jīng)驗證的電子手段。風(fēng)險管理應(yīng)涵 蓋因過失或錯誤地輸入到系統(tǒng)的數(shù)據(jù)所造成的潛在后果和嚴(yán)重性。7數(shù)據(jù)貯存7.1應(yīng)通過物理與電子的方式保護數(shù)據(jù)，防止其損壞，應(yīng)檢查所貯 存數(shù)據(jù)的可存取性、可讀性與準(zhǔn)確性。應(yīng)確保整個保存期間數(shù)據(jù)的可 提取性。7.2應(yīng)定期備份所有相關(guān)數(shù)據(jù)，在驗證與定期監(jiān)控過程中，應(yīng)檢查 備份數(shù)據(jù)的完整性和準(zhǔn)確性，以與數(shù)據(jù)的恢復(fù)能力8打印輸出8.1應(yīng)能夠獲取電子存儲數(shù)據(jù)清晰的打印副本。8

6、.2用于支持批放行的記錄，在原始輸入后，如果任何數(shù)據(jù)發(fā)生變更，應(yīng)當(dāng)能夠生成打印輸出予以指明。9審計追蹤（查賬索引）應(yīng)當(dāng)以風(fēng)險評估為根底，考慮所有 GMP相關(guān)的變更與刪除生成一 份記錄（一份由系統(tǒng)產(chǎn)生的“審計追蹤）嵌入計算機化系統(tǒng)。對于 GMP相關(guān)數(shù)據(jù)的變更或刪除，應(yīng)當(dāng)記錄其原因。審計追蹤應(yīng)可用并 可轉(zhuǎn)化成易于理解的格式，且需要定期審核/回顧。10 變更控制與配置管理應(yīng)按規(guī)定規(guī)程，以受控方式實施含系統(tǒng)配置在內(nèi)的計算機化系統(tǒng)的 任何變更。11定期評價應(yīng)定期評價計算機化系統(tǒng)，以證實其仍處有效狀態(tài)并符合GMP要求。如果適當(dāng)，此類評價應(yīng)包括當(dāng)前的功能 X圍、偏差記錄、突發(fā) 事件、問題、升級歷史、性能、可

7、靠性、安全性以與驗證狀態(tài)報告。12 安全性12.1應(yīng)有適當(dāng)?shù)奈锢砗?或邏輯控制來約束計算機化系統(tǒng)的訪問 權(quán)限。防止非授權(quán)人員進入系統(tǒng)的適宜方法可包括使用鑰匙、通行卡、 帶密碼的個人代碼、生物識別技術(shù)以與對計算機設(shè)備與數(shù)據(jù)儲存區(qū)域 設(shè)置進入權(quán)限。12.2安全控制的X圍取決于計算機系統(tǒng)的關(guān)鍵性。12.3應(yīng)對創(chuàng)建、變更與取消的存取授權(quán)進展記錄。12.4應(yīng)當(dāng)設(shè)計文件與數(shù)據(jù)管理系統(tǒng)來記錄對操作者的輸入、變更、確認(rèn)或刪除數(shù)據(jù)的識別，含日期與時間。13突發(fā)事件管理應(yīng)報告并評估所有突發(fā)事件，而不局限于系統(tǒng)故障和數(shù)據(jù)錯誤。 應(yīng) 識別重大突發(fā)事件的根本原因，并形成糾紛和預(yù)防措施的根底。14 電子簽名電子記錄可進展

8、電子簽名，期望的電子簽名為：a在公司X圍內(nèi)與手寫簽字有共同效力，b與其各自記錄永久相，c含電子簽名的時間與日期。15批放行當(dāng)使用一個計算機化系統(tǒng)記錄認(rèn)證與批放行時，該系統(tǒng)應(yīng)僅允許質(zhì) 量受權(quán)人來證明批發(fā)放，并且該系統(tǒng)應(yīng)該清楚識別和記錄執(zhí)行批發(fā)放 行或批認(rèn)證的人員。應(yīng)當(dāng)使用電子簽名來識別和記錄。16 業(yè)務(wù)連續(xù)性對于支持關(guān)鍵過程的計算機化系統(tǒng)的可利用性，應(yīng)有規(guī)定，一切出現(xiàn)系統(tǒng)故障時，確保對這些過程連續(xù)性的支持（例如，人工或替代系統(tǒng)）。應(yīng)根據(jù)風(fēng)險與某一適用系統(tǒng)與其支持的任務(wù)過程，選擇替代方 法的引入時間。這些安排應(yīng)充分記錄并經(jīng)過測試。17歸檔數(shù)據(jù)可歸檔。應(yīng)核實數(shù)據(jù)的可存取性、可讀性以與完整性。如果系統(tǒng)

9、（例如計算機設(shè)備或程序）進展相關(guān)變更，應(yīng)保證并測試數(shù)據(jù)的恢復(fù) 能力。術(shù)語表應(yīng)用：將軟件安裝到規(guī)定的平臺/硬件上來提供特定的功能。預(yù)定的/定制的計算機化系統(tǒng)： 單獨設(shè)計的用于特定任務(wù)過程的計 算機化系統(tǒng)。商業(yè)化軟件：可從商業(yè)渠道獲取的軟件，其適用性得到了眾多用戶 證明。信息技術(shù)根底結(jié)構(gòu)：硬件和軟件（諸如網(wǎng)絡(luò)軟件與操作系統(tǒng)）的組合, 使功能的應(yīng)用成為可能。生命周期：計算機化系統(tǒng)從最初要求直到退役的所有階段，包括設(shè)計、 規(guī)格、編程、測試、安裝、操作與維護。流程所有者：負(fù)責(zé)計算機化系統(tǒng)的可用性、維護、系統(tǒng)內(nèi)數(shù)據(jù)安全 性的人員。第三方：不受生產(chǎn)許可持有人和/或進口許可持有人直接收理的一 方。附錄15確認(rèn)

10、與驗證原如此1. 本附錄描述了適用于藥品制造確實認(rèn)和驗證根本原如此。藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)X(GMP)要求制造企業(yè)識別需要驗證的工作，以證明 特定操作的關(guān)鍵方面得到了控制。 對可能影響產(chǎn)品質(zhì)量的設(shè)施、設(shè)備 和工藝的重大變更應(yīng)當(dāng)經(jīng)過驗證。應(yīng)使用風(fēng)險評估的方式?jīng)Q定驗證的X圍與程度。驗證計劃2. 所有驗證活動都應(yīng)當(dāng)制定計劃。應(yīng)明確定義驗證計劃的關(guān)鍵要素，并在驗證主計劃(VMP)或等同文件中以文件形式記錄。3. VMP應(yīng)是一個簡潔、明了、清晰 的綜述性文件。4. VMP至少包括以下內(nèi)容：(a) 驗證方針；(b) 驗證活動的組織結(jié)構(gòu)；(c) 需要驗證的設(shè)備、系統(tǒng)、儀器、工藝的匯總；(d) 文件格式：包括確認(rèn)

11、或驗證方案和報告的格式；(e) 計劃和時間表；變更控制；(g)對已有文件的引用。5. 如果是大項目，如此可能需要制訂多個單獨的驗證主計劃。文件管理6. 應(yīng)建立書面方案來指導(dǎo)確認(rèn)和驗證工作的實施。并對該方案進展審核和批準(zhǔn)。次方案應(yīng)寫明關(guān)鍵步驟和可承受標(biāo)準(zhǔn)。7. 應(yīng)制定確認(rèn)和/或驗證報告，報告中應(yīng)當(dāng)交叉引用確認(rèn)和 /或驗證方 案、總結(jié)所得結(jié)果、評價觀察到的任何偏差、得出必要的結(jié)論，包括為糾正缺陷所推薦的必要變更。任何對驗證 /確認(rèn)方案中定義的計劃 所做的變更都應(yīng)有書面記錄，并有合理的解釋。8. 在符合預(yù)定目標(biāo)確實認(rèn)完成后，應(yīng)當(dāng)通過書面批準(zhǔn)放行至下一步確 實認(rèn)和驗證。確認(rèn)設(shè)計確認(rèn)9. 新設(shè)施、新系統(tǒng)

12、或者新設(shè)備驗證的第一個步驟應(yīng)為設(shè)計確認(rèn)DQ。10. 應(yīng)證明設(shè)計與GMP的符合性，并有相應(yīng)記錄。安裝確認(rèn)11. 應(yīng)當(dāng)對新的或者改造后的設(shè)施、系統(tǒng)和設(shè)備進展安裝確認(rèn)IQ。12. 安裝確認(rèn)應(yīng)包括，但不限于以下內(nèi)容：(a) 根據(jù)最新的工程圖紙和技術(shù)規(guī)格，檢查設(shè)備、管道、輔助設(shè)施和儀 器的安裝是否符合要求；(b) 收集和整理供給商的操作說明書以與維護保養(yǎng)要求；(c) 校準(zhǔn)要求；(d) 結(jié)構(gòu)材質(zhì)確證。運行確認(rèn)13. 應(yīng)在安裝確認(rèn)之后進展運行確認(rèn)0Q。14. 運行確認(rèn)應(yīng)包括，但不限于以下內(nèi)容：(a) 基于對供給、系統(tǒng)和設(shè)備的知識而開發(fā)的測試；(b) 測試應(yīng)包括一個或者一組包括操作上下限的運行條件，有時稱之

13、為“最差情況的條件。15. 完成一次成功的運行確認(rèn)應(yīng)允許校準(zhǔn)、操作和清潔規(guī)程定稿，操 作員培訓(xùn)要求和預(yù)防性維護要求定稿。完成運行確認(rèn)相當(dāng)于允許設(shè) 施、系統(tǒng)和設(shè)備正式“放行。性能確認(rèn)16. 應(yīng)在安裝確認(rèn)和運行確認(rèn)成功完成后進展性能確認(rèn)PQ。17性能確認(rèn)應(yīng)包括，但不限于以下內(nèi)容：(a) 基于對工藝、系統(tǒng)和設(shè)備的知識而開發(fā)的測試， 使用生產(chǎn)物料、 經(jīng)確認(rèn)的代替品或者模擬產(chǎn)品進展測試；(b) 測試應(yīng)包括一個或者一組包含操作上下限的運行條件。18. 盡管性能確認(rèn)被描述為一個獨立的活動，但在某些情況下適于 結(jié)合運行確認(rèn)一起實施。已建立使用中設(shè)施、系統(tǒng)和設(shè)備確實認(rèn)19. 應(yīng)有證據(jù)支持并確證運行設(shè)備關(guān)鍵變量的

14、運行參數(shù)和限度。另 外，校準(zhǔn)規(guī)程、清潔規(guī)程、預(yù)防性維護規(guī)程、操作規(guī)程、操作員培訓(xùn) 規(guī)程和培訓(xùn)記錄也應(yīng)記錄。工藝驗證概述20. 本章所列要求和原如此適用于制劑生產(chǎn)企業(yè)，涵蓋了新工藝的 最初驗證、改良工藝的后續(xù)驗證和再驗證。21. 通常應(yīng)在藥品發(fā)運、銷售前完成工藝驗證前驗證。如有例外 情況使工藝驗證不能如期進展，如此可能需要在日常生產(chǎn)過程中進展 驗證同步驗證。使用中的供給有時也應(yīng)當(dāng)進展驗證 回顧性驗證22. 所使用的設(shè)施、系統(tǒng)和設(shè)備應(yīng)事先經(jīng)過確認(rèn)，且使用的分析檢 測方法也要經(jīng)過驗證。驗證工作的相關(guān)人員都要經(jīng)過適當(dāng)培訓(xùn)。23. 應(yīng)定期評價設(shè)施、系統(tǒng)、設(shè)備和工藝，以確證其仍然在有效地 方式下運行。24

15、. 前驗證包括，但不限于以下內(nèi)容：(a) 工藝簡述；(b) 所考察的關(guān)鍵工藝步驟的總結(jié)；(c) 所使用的設(shè)備/設(shè)施(包括計量、檢測、記錄設(shè)備)，以與各自 的校準(zhǔn)狀態(tài)列表；(d) 成品放行標(biāo)準(zhǔn)；(e) 如適當(dāng)，分析方法列表；(f) 提議的帶可承受標(biāo)準(zhǔn)的中間過程控制；(g) 需執(zhí)行的附加檢測，如適當(dāng)，含可承受標(biāo)準(zhǔn)和分析方法驗證；(h) 取樣計劃；(i) 結(jié)果記錄和評價的方法；(f)職能和責(zé)任；(k)提議的時間表；25. 常規(guī)條件下，使用該已確定的工藝(含規(guī)定組分)可生產(chǎn)出一系列 批次的最終產(chǎn)品。理論上講，工藝運行的次數(shù)和觀察結(jié)果應(yīng)足以支持 擬建立的變量和趨勢的正常 X圍，并提供充足的評價數(shù)據(jù)。一般

16、而 言，如果在最終規(guī)定的參數(shù)下運行三個連續(xù)批次作為工藝驗證是可承 受的。26. 工藝驗證批次的生產(chǎn)規(guī)模應(yīng)當(dāng)與預(yù)期的工業(yè)生產(chǎn)批次規(guī)模一 樣。27. 如果計劃將驗證批次進展銷售或者供貨，這些批次的生產(chǎn)條件 要完全符合藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī) X的要求，并有令人滿意的驗證 結(jié)果與符合上市許可要求。28. 特殊情況下，可承受在常規(guī)生產(chǎn)開始前沒有完成驗證的情況。29. 關(guān)于進展同步驗證的決定，必須經(jīng)過合理性論述、有文件記錄 并經(jīng)過授權(quán)人員批準(zhǔn)。30. 對于同步驗證的文件要求與前驗證一樣?；仡櫺则炞C31. 回顧性驗證僅適用于已經(jīng)完善的工藝，不適用于近期在產(chǎn)品組 分、操作規(guī)程或設(shè)備方面有過變更的情況。32. 回顧

17、性驗證應(yīng)以歷史數(shù)據(jù)位根底。相關(guān)步驟需制定詳細(xì)方案， 并報告數(shù)據(jù)回顧的結(jié)果，從而得出結(jié)論和建議。33. 該驗證的數(shù)據(jù)來源應(yīng)包括，但不局限于：批加工和包裝記錄、 工藝控制流程圖、維護保養(yǎng)記錄、人員變更記錄、工藝能力研究、成 品數(shù)據(jù)，包括趨勢圖表和貯存穩(wěn)定性結(jié)果。34. 用于回顧性驗證的批次，必須是在回顧期間生產(chǎn)的所有批次中 具有代表性的批次，包括不符合質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的任何批次，并應(yīng)有足夠的 批次來證明工藝的一致性?？赡軙枰獙α魳舆M展額外檢測，以獲取 必要數(shù)量或種類的數(shù)據(jù)來對工藝進展回顧性驗證。35. 回顧性驗證通常要檢查1030個連續(xù)批次的數(shù)據(jù)，以評估工藝 的一致性，如果能證明合理，也可使用較少的批次

18、。清潔驗證36. 應(yīng)進展清潔驗證以證明清潔規(guī)程的有效性。應(yīng)基于所用物料來 選擇殘留限度、清潔劑和微生物污染的限度。這些限度應(yīng)可實現(xiàn)，且 可被確證。37. 應(yīng)使用經(jīng)過驗證的分析方法，這些方法對于檢測殘留物或污染 物具有相應(yīng)靈敏度。每種分析方法的檢測限應(yīng)足夠靈敏，以檢測出符 合可承受標(biāo)準(zhǔn)的殘留物或污染物。38. 通常僅需驗證與產(chǎn)品接觸的設(shè)備外表的清潔規(guī)程。也應(yīng)當(dāng)考慮 非接觸局部的設(shè)備外表。應(yīng)當(dāng)驗證設(shè)備使用后清潔之前的間隔、 清潔 后再使用之前的間隔。應(yīng)確定清潔間隔和清潔方法。39. 對于相似產(chǎn)品和工藝的清潔規(guī)程，可選擇相似產(chǎn)品和工藝具有 代表性的X圍?？煽紤]使用“最差情況的方法對關(guān)鍵問題進展單 獨

19、的驗證研究。40. 通常應(yīng)當(dāng)連續(xù)進展3次清潔規(guī)程驗證，且得到成功結(jié)果，方可 證明該方法是通過驗證的。41. 用“一直測試到清潔為止代替清潔驗證是不恰當(dāng)?shù)摹?2. 例外情況下，當(dāng)要被清潔的物質(zhì)有毒或有危害時，可使用與該 物質(zhì)具有相似物理化學(xué)特性的替代產(chǎn)品。變更控制43. 如果計劃進展起始物料、產(chǎn)品組分、工藝設(shè)備、工藝環(huán)境（或場地）、 生產(chǎn)方法、檢驗方法或檢測變更或其他任何可能影響質(zhì)量或工藝重現(xiàn) 性的變更時，應(yīng)有適當(dāng)?shù)臅嬉?guī)程來描述所采取的行動， 變更控制規(guī) 程應(yīng)確保生成足夠的支持?jǐn)?shù)據(jù)，以證明變更的工藝能生產(chǎn)出預(yù)期質(zhì)量 的產(chǎn)品，產(chǎn)品符合經(jīng)過批準(zhǔn)的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)。44. 所有可能影響產(chǎn)品質(zhì)量或工藝重現(xiàn)性的變更應(yīng)經(jīng)過正式提出、記錄并經(jīng)過批準(zhǔn)。應(yīng)評價生產(chǎn)設(shè)施、系統(tǒng)和設(shè)備變更可能對產(chǎn)品造成 的影響，含風(fēng)險分析。應(yīng)當(dāng)確定是否需要再確認(rèn)和再驗證，并確定再 確認(rèn)和再驗證的X圍。再驗證45. 應(yīng)定期評價設(shè)施、系統(tǒng)、設(shè)備和工藝、包括清潔，以確認(rèn)其仍有效。如果上述項目對已驗證狀態(tài)沒有形成重大變更，如此可通過回顧并提供證據(jù)明確設(shè)施、系統(tǒng)、設(shè)備和工藝符合規(guī)定要求，即滿足再驗 證需求。術(shù)語表未涵蓋在現(xiàn)行版歐盟 GMP指南術(shù)語表中，但本附錄中有使用確實認(rèn)和驗證相關(guān)術(shù)語的定義如下變更控制：是一個正式體系，具有適當(dāng)專業(yè)背景的有資質(zhì)的代表人 員通過該體系來評審建議的變更或?qū)嶋H的變更， 這些變