低氧誘導(dǎo)因子

1、    低氧誘導(dǎo)因子-1與腫瘤演進            作者：竇春青，周寧新時間：2007-11-22 11:47:00                     【摘要】  低氧誘導(dǎo)因子-1（hypoxia-inducible

2、factor-1，HIF-1）的腫瘤表達譜相當廣泛；同時HIF-1在腫瘤的演進中扮演重要角色，表現(xiàn)于腫瘤細胞永生化、基因組不穩(wěn)定性、腫瘤血管生成、腫瘤細胞能量代謝、腫瘤自分泌生長因子信號轉(zhuǎn)導(dǎo)、腫瘤侵襲轉(zhuǎn)移以及腫瘤耐藥等各層面。HIF-1已被列為腫瘤分子靶向治療的重要目標蛋白之一。     【關(guān)鍵詞】  低氧誘導(dǎo)因子-1；腫瘤轉(zhuǎn)移；分子靶向     HIF-1在肺癌、胃癌、肝癌、腎癌、食道癌、結(jié)腸癌、乳腺癌、宮頸癌、卵巢癌、膀胱癌、口咽癌、頭頸癌、子宮內(nèi)膜癌、惡性黑色素瘤、少突神經(jīng)膠質(zhì)細胞瘤及星形膠質(zhì)細胞瘤等腫瘤細胞

3、中均呈異常高表達。近年來，HIF-1與腫瘤的發(fā)生發(fā)展、侵襲轉(zhuǎn)移以及腫瘤耐藥之間的關(guān)系尤為受到關(guān)注?；谀[瘤細胞培養(yǎng)及移植腫瘤（tumor xenograft）模型的實驗進展在分子病理學(xué)層面揭示了HIF-1在腫瘤演進中扮演的重要角色。    1  HIF-1與腫瘤細胞永生化    人類腫瘤細胞永生化需要由TERT基因編碼的端粒酶的轉(zhuǎn)錄激活。TERT基因的5端側(cè)翼區(qū)（flanking region）存在低氧反應(yīng)元件（hypoxia response element, HRE），通過與HRE的結(jié)合，HIF-1激活端粒酶轉(zhuǎn)錄表達，從

4、而實現(xiàn)細胞的永生化1，2。    2  HIF-1與基因組不穩(wěn)定性    與正常體細胞相比，腫瘤細胞對于損傷DNA的修復(fù)能力大大降低3。DNA錯誤配對修復(fù)系統(tǒng)（mismatch repair, MMR）通過糾正DNA復(fù)制錯誤以及防止非同源DNA間的重組，以保持基因組的完整性。錯誤配對修復(fù)蛋白MutS為異二聚體，其中一條鏈由MSH2基因編碼而另一條由MSH6基因編碼。在非低氧情況下，由SP1、C-Myc及P53蛋白共同構(gòu)成的復(fù)合體控制MSH2和MSH6的轉(zhuǎn)錄激活。低氧時，HIF-1可通過與SP1作用而替代C-Myc及P53，從

5、而抑制MSH2和MSH6基因的轉(zhuǎn)錄4。另外，跨損傷DNA合成（translesion DNA synthesis, TLS），又稱為損傷旁路（damage bypass）是近年來新發(fā)現(xiàn)的參與DNA修復(fù)的又一機制。TLS包括無錯損傷旁路（error-free lesion bypass）及易錯損傷旁路（error-prone lesion bypass）；易錯損傷旁      路可導(dǎo)致DNA損傷誘導(dǎo)的突變。DNA聚合酶（DNA polymerase , Pol ）是易錯損傷旁路的重要  參與酶之一，包括乳腺癌在內(nèi)的多種腫瘤細胞Pol 呈

6、高表達，而HIF-1則可誘導(dǎo)Pol 的生成5，6。    3  HIF-1與腫瘤血管生成    功能獲得（gain-of function）及功能缺失（loss-of function）的研究均表明，HIF-1可調(diào)控促血管生成因子angiopoietin-1、angiopoietin-2、胎盤生長因子（placental growth factor, PLGF）、血小板源生長因子B（platelet-derived growth factor B, PDGF-B）以及血管上皮生長因子（vascular endothelial

7、 growth factor, VEGF）的產(chǎn)生7。體外結(jié)腸癌細胞實驗表明：HIF-1高表達可增加VEGF產(chǎn)量，促進腫瘤血管生成及移植腫瘤的生長8。相反，在體外胃癌細胞的實驗中發(fā)現(xiàn)：阻斷HIF-1表達可降低VEGF產(chǎn)量，導(dǎo)致腫瘤血管發(fā)展缺陷，并抑制移植腫瘤的生長9。另外，內(nèi)皮細胞HIF-1缺失可導(dǎo)致腫瘤血管生成受抑制10。    4  HIF-1與葡萄糖轉(zhuǎn)運及糖酵解    如Warburg現(xiàn)象11所述：即使在正常氧的條件下，腫瘤細胞的糖代謝依然較正常體細胞活躍。HIF-1調(diào)控葡萄糖轉(zhuǎn)運蛋白GLUT1、GLUT3以及糖酵解酶H

8、K1、HK3、PFKL、ALDA、ALDC、GAPDH、PGK1、PGM、ENO1、PKM、LDHA12。在人類乳腺癌細胞實驗中發(fā)現(xiàn)，HIF-1與糖代謝活性密切相關(guān)13。巨噬細胞依賴于糖酵解產(chǎn)生的ATP而維持其功能，HIF-1缺失的巨噬細胞ATP含量顯著減少，同時其參與炎癥反應(yīng)的能力受到極大程度損害14。    5  HIF-1與自分泌生長因子信號傳導(dǎo)    腫瘤細胞的存活與增殖依賴于自分泌信號轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑-腫瘤細胞自身在分泌生長因子的同時表達生長因子受體。結(jié)腸癌細胞表達胰島素樣生長因子-1受體（insulin-like gro

9、wth factor-1 receptor, IGF-1R）及胰島素樣生長因子-2（insulin-like growth factor-2, IGF-2），而IGF-2是HIF-1調(diào)控基因15。結(jié)腸癌細胞IGF-1R信號轉(zhuǎn)導(dǎo)可通過PI3K及ERK途徑分別激活HIF-1轉(zhuǎn)錄16；HIF-1高表達可增加IGF-2量，加強IGF-1R酪氨酸激酶活性，進一步通過PI3K和ERK途徑促進腫瘤細胞的存活與增殖。在腎癌細胞中存在類似的情況。腎癌細胞同時表達表皮生長因子受體（epidermal growth factor receptor, EGFP）及其配體轉(zhuǎn)化生長因子-（transforming gro

10、wth factor-, TGF-）；而TGF-是HIF-1調(diào)控基因17。在內(nèi)皮細胞中，HIF-1在自分泌VEGF-VEGFR信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路中扮演關(guān)鍵角色10。    6  HIF-1與腫瘤侵襲轉(zhuǎn)移    腫瘤侵襲轉(zhuǎn)移意味著突破基底膜的限制。腫瘤細胞實現(xiàn)其侵襲要求：其一是完成由上皮表型向間質(zhì)表型的轉(zhuǎn)變。上皮表型抑制腫瘤細胞的侵襲，原因是其剛性骨架蛋白及強大的細胞間作用；相反，間質(zhì)表型細胞則具備柔性骨架蛋白和弱化的細胞間作用，這是腫瘤實現(xiàn)侵襲所必需的。HIF-1可通過調(diào)控波形蛋白（vimentin）及角蛋白（keratin）促進

11、腫瘤細胞表型轉(zhuǎn)換18。其二，腫瘤細胞實現(xiàn)其侵襲轉(zhuǎn)移必須解除細胞外基質(zhì)的束縛，這有賴于基質(zhì)金屬蛋白酶（matrix metalloproteinases, MMPs）、組織蛋白酶（cathepsins）、尿激酶纖溶酶原激活物復(fù)合物及其受體urokinase plasminogen activator (UPA)-UPA receptor (UPAR)。HIF-1可促進cathepsin D、MMP-1、MMP-2、UPAR的基因轉(zhuǎn)錄及表達19，20而實現(xiàn)基質(zhì)降解。同時，HIF-1可激活碳酸酐酶IX，通過降低細胞內(nèi)pH以促進侵襲21。另外，HIF-1可激活c-Met和自分泌移動因子（autocri

12、ne motility factor），增強癌細胞自動力，促進腫瘤侵襲22，23。此外，HIF-1可促進趨化因子受體（chemokine receptor）CXCR4及間質(zhì)細胞來源因子-1（stromal-derived factor-1, SDF-1）表達24，25；而在乳腺癌肺轉(zhuǎn)移中，癌細胞正是通過表達的CXCR4與肺內(nèi)表達的SDF-1結(jié)合而實現(xiàn)在肺內(nèi)的歸巢（homing）26。    7  HIF-1與腫瘤耐藥    一項關(guān)于口咽癌的臨床回顧性分析表明：HIF-1高表達與腫瘤放療完全緩解率（complete remis

13、sion, CR）呈顯著負相關(guān)27。而HIF-1（-）移植腫瘤則對放療及化療（順鉑、依托泊苷）的敏感性大大增強28，29。放療可誘導(dǎo)腫瘤細胞HIF-1活性，增加VEGF及FGF-2釋放，從而促進腫瘤血管存活，導(dǎo)致腫瘤對放療的不敏感30。就化療而言，多藥轉(zhuǎn)運蛋白（multidrug transporter）的表達與腫瘤細胞的耐藥性關(guān)系密切。HIF-1可通過激活多藥耐藥蛋白MDR1及BCRP表達從而實現(xiàn)其對腫瘤耐藥的調(diào)控31，32。     綜上，HIF-1在腫瘤中的廣譜高表達及在腫瘤發(fā)生發(fā)展中的廣泛參與使其成為腫瘤靶向治療的重要靶點之一。目前基于HIF-1的分子靶向

14、治療研究多圍繞三個層面：（1）阻斷HIF-1上游信號，抑制HIF-1表達；（2）促進HIF-1降解，包括HIF-1 mRNA及HIF-1蛋白；（3）抑制HIF-1的轉(zhuǎn)錄激活功能。腫瘤的發(fā)生發(fā)展是一個多基因多信號轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑參與的復(fù)雜過程，單純對其中的一個或幾個基因乃至一條或幾條信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路的干預(yù)效果未見得理想，也因此目前多提倡多種靶向藥物的聯(lián)合使用。但靶向治療尚有另外一種思路，即以靶向分子的抗體作為載體，將藥物運送到腫瘤細胞周圍，以求高效力殺死腫瘤細胞。目前我實驗室正著力于以HIF-1人源化抗體作為載體的腫瘤靶向治療研究。    【參考文獻】  &

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