第20解熱鎮(zhèn)痛抗炎藥

1、解熱鎮(zhèn)痛抗炎藥解熱鎮(zhèn)痛抗炎藥 是一類具有解熱、鎮(zhèn)痛、而且大多數(shù)還有抗炎、是一類具有解熱、鎮(zhèn)痛、而且大多數(shù)還有抗炎、抗風(fēng)濕作用的藥物抗風(fēng)濕作用的藥物 它們在化學(xué)結(jié)構(gòu)上有很大的差別，但都可抑制體它們在化學(xué)結(jié)構(gòu)上有很大的差別，但都可抑制體內(nèi)前列腺素（內(nèi)前列腺素（PG）的生物合成）的生物合成 (目前認(rèn)為這是它們共同作用的基礎(chǔ)目前認(rèn)為這是它們共同作用的基礎(chǔ)) -它們的作用有許多共同特點它們的作用有許多共同特點 （由于其特殊的抗炎作用，故本類藥物又稱為非甾體抗炎藥）（由于其特殊的抗炎作用，故本類藥物又稱為非甾體抗炎藥） 類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎共同特點共同特點 一、一、 抗炎抗炎 除苯胺類，均有較強的

2、抗炎作用除苯胺類，均有較強的抗炎作用 -用于控制風(fēng)濕熱、風(fēng)濕性和類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎的癥用于控制風(fēng)濕熱、風(fēng)濕性和類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎的癥 狀，可使體溫下降、組織腫脹消除、疼痛減輕狀，可使體溫下降、組織腫脹消除、疼痛減輕 * * 無病因根治作用無病因根治作用 * * 不能防止疾病的發(fā)展以及合并癥的發(fā)生不能防止疾病的發(fā)展以及合并癥的發(fā)生 抗炎機制抗炎機制 抑制環(huán)氧酶（抑制環(huán)氧酶（ COX） -使使PG（prostaglandin）合成與釋放減少）合成與釋放減少膜磷脂膜磷脂（PL）花生四烯酸花生四烯酸 （AA） 環(huán)內(nèi)過氧化物環(huán)內(nèi)過氧化物(PGs)（PGG2、PGH2）PLA2COXPGI2TXA2PGE2PGI

3、2合成酶合成酶TXA2合成酶合成酶代謝代謝血小板血小板血管內(nèi)皮血管內(nèi)皮PGF2PGD2生理效應(yīng)：生理效應(yīng)： TXA2：誘導(dǎo)血小板聚集：誘導(dǎo)血小板聚集 PGI2：擴張血管，抑制血小板聚集：擴張血管，抑制血小板聚集 PGE2：致痛致炎：致痛致炎 PGF2：收縮支氣管：收縮支氣管 PGD2：致痙原：致痙原COX有兩種同工酶有兩種同工酶 ： 1. COX-1：結(jié)構(gòu)型：結(jié)構(gòu)型 部位：部位：血管、胃、腎等組織血管、胃、腎等組織 功能功能： （1）保護胃腸粘膜保護胃腸粘膜 （2）調(diào)節(jié)血小板聚集調(diào)節(jié)血小板聚集 （3）調(diào)節(jié)外周血管阻力調(diào)節(jié)外周血管阻力 （4）調(diào)節(jié)腎血流量的分布調(diào)節(jié)腎血流量的分布 2. COX-2

4、：誘導(dǎo)型誘導(dǎo)型 * * 受受各種化學(xué)、物理性損傷和生物因子的刺激，激各種化學(xué)、物理性損傷和生物因子的刺激，激 活活PLA2，水解細(xì)胞膜磷脂，生成花生四烯酸，后，水解細(xì)胞膜磷脂，生成花生四烯酸，后 經(jīng)經(jīng)COX-2催化加氧生成前列腺素（催化加氧生成前列腺素（PGS） * * 損傷因子也誘導(dǎo)多種細(xì)胞因子如損傷因子也誘導(dǎo)多種細(xì)胞因子如IL-1、TNF的合成的合成 ，這些因子又能誘導(dǎo)，這些因子又能誘導(dǎo)COX-2表達，增加表達，增加PGS的合成的合成 在炎癥過程中：在炎癥過程中： PGS -引起血管擴張和組織水腫引起血管擴張和組織水腫 與緩激肽協(xié)同致炎與緩激肽協(xié)同致炎 解熱鎮(zhèn)痛抗炎藥：解熱鎮(zhèn)痛抗炎藥： 抑

5、制環(huán)氧酶（抑制環(huán)氧酶（COX-2） -使使PG合成與釋放減少，合成與釋放減少， 達到抗炎作用達到抗炎作用二、二、 鎮(zhèn)痛作用鎮(zhèn)痛作用 特點特點 * * 中等程度的鎮(zhèn)痛，作用弱于度冷丁中等程度的鎮(zhèn)痛，作用弱于度冷丁 * * 對銳痛：創(chuàng)傷性劇痛、內(nèi)臟平滑肌絞痛無效對銳痛：創(chuàng)傷性劇痛、內(nèi)臟平滑肌絞痛無效 * * 對持續(xù)性慢性鈍痛如頭痛、牙痛、神經(jīng)痛、關(guān)對持續(xù)性慢性鈍痛如頭痛、牙痛、神經(jīng)痛、關(guān) 節(jié)痛、痛經(jīng)等節(jié)痛、痛經(jīng)等（多為炎性疼痛）（多為炎性疼痛）有效有效 * * 無耐受性、成癮性，不抑制呼吸，毒性低無耐受性、成癮性，不抑制呼吸，毒性低 鎮(zhèn)痛部位鎮(zhèn)痛部位 主要在外周主要在外周 （但不排除在中樞和外周神

6、經(jīng)的抗痛覺作用）（但不排除在中樞和外周神經(jīng)的抗痛覺作用）鎮(zhèn)痛機制鎮(zhèn)痛機制 抑制環(huán)氧酶（抑制環(huán)氧酶（COX） -減少減少PG的合成與釋放的合成與釋放傷傷害害刺刺激激組組織織損損傷傷或或炎炎癥癥致痛致炎致痛致炎物質(zhì)物質(zhì) 如如 緩激肽緩激肽PGE2、PGF2 痛覺感受器痛覺感受器 痛反應(yīng)痛反應(yīng)（炎性痛）（炎性痛）致痛、致炎致痛、致炎增敏（放大作用）增敏（放大作用）解熱鎮(zhèn)痛藥解熱鎮(zhèn)痛藥（一）（一）解熱鎮(zhèn)痛藥解熱鎮(zhèn)痛藥嗎啡類鎮(zhèn)痛藥嗎啡類鎮(zhèn)痛藥 部位部位外周外周中樞中樞鎮(zhèn)痛作用鎮(zhèn)痛作用 機制機制抑制環(huán)氧酶抑制環(huán)氧酶-減少減少PG合成與釋放合成與釋放興奮阿片受體興奮阿片受體 效力效力弱弱強強鎮(zhèn)痛適應(yīng)癥鎮(zhèn)痛適

7、應(yīng)癥慢性痛（鈍痛）慢性痛（鈍痛）急性痛（銳痛）急性痛（銳痛）成癮性成癮性無無有有抑制呼吸抑制呼吸無無有有（一）體溫調(diào)節(jié)機理（生理）（一）體溫調(diào)節(jié)機理（生理） 高溫高溫皮膚感受器皮膚感受器冷冷（溫）覺（溫）覺 下丘腦前部下丘腦前部冷冷（溫）感覺（溫）感覺N原敏感性原敏感性 下丘腦后部下丘腦后部體溫中樞調(diào)定點體溫中樞調(diào)定點（370.50.5）產(chǎn)熱產(chǎn)熱 （ ）散熱散熱 （ ）肌肉收縮，代謝肌肉收縮，代謝 肌肉放松，代謝肌肉放松，代謝血管收縮，出汗血管收縮，出汗 血管擴張，出汗血管擴張，出汗血溫血溫37 （ ）寒冷寒冷（二）解熱作用機理（病理）（二）解熱作用機理（病理） 病原體病原體 內(nèi)毒素內(nèi)毒素抗原

8、抗體復(fù)合物抗原抗體復(fù)合物（外熱原）（外熱原）白細(xì)胞脫顆粒白細(xì)胞脫顆粒釋放致熱原釋放致熱原（內(nèi)熱原）（內(nèi)熱原）（IL-1、TNF）下丘腦前部下丘腦前部PGE2合成和合成和釋放釋放 （ ） 下丘腦后部下丘腦后部 體溫調(diào)定點體溫調(diào)定點 （370.50.5）（）（ ）肌肉收縮肌肉收縮代謝代謝血管收縮，出汗血管收縮，出汗血管擴張，出汗血管擴張，出汗產(chǎn)熱產(chǎn)熱 散熱散熱 （ ）膜膜磷磷脂脂花花生生四四烯烯酸酸 環(huán)氧酶環(huán)氧酶（PG合成酶）合成酶）磷脂磷脂酶酶A2解熱鎮(zhèn)痛藥解熱鎮(zhèn)痛藥（一）（一）刺刺激激通過通過cAMP分分 類類一、按對一、按對COX作用的選擇性作用的選擇性 1. 非選擇性非選擇性COX抑制藥抑

9、制藥 -阿司匹林、對乙酰氨基酚、吲哚美辛、阿司匹林、對乙酰氨基酚、吲哚美辛、 布洛芬、保泰松布洛芬、保泰松 2. 選擇性選擇性COX-2抑制藥抑制藥 -塞來昔布、羅非昔布、尼美舒利塞來昔布、羅非昔布、尼美舒利二、按化學(xué)結(jié)構(gòu)二、按化學(xué)結(jié)構(gòu) 1. 水楊酸類：阿司匹林水楊酸類：阿司匹林 2. 苯胺類：對乙酰氨基酚苯胺類：對乙酰氨基酚 3. 吲哚基和茚基乙酸類：吲哚美辛、舒林酸吲哚基和茚基乙酸類：吲哚美辛、舒林酸 4. 芳基丙酸類：布洛芬芳基丙酸類：布洛芬 5. 芳基乙酸類：雙氯芬酸芳基乙酸類：雙氯芬酸 6. 烯醇類：吡羅昔康、美洛昔康烯醇類：吡羅昔康、美洛昔康 7. 吡唑酮類：保泰松吡唑酮類：保泰松

10、 8. 烷酮類：萘丁美酮烷酮類：萘丁美酮 1 1 非選擇性環(huán)氧酶抑制藥非選擇性環(huán)氧酶抑制藥 一、水楊酸類一、水楊酸類阿司匹林（阿司匹林（ 乙酰水楊酸乙酰水楊酸 ）吸收中及吸收后吸收中及吸收后胃粘膜、血漿、胃粘膜、血漿、 肝酯酶水解肝酯酶水解風(fēng)濕病風(fēng)濕病風(fēng)濕性心外膜炎風(fēng)濕性心外膜炎風(fēng)濕性心內(nèi)膜炎風(fēng)濕性心內(nèi)膜炎血小板膜磷酯血小板膜磷酯 聚集因子聚集因子（膠原、凝血酶）（膠原、凝血酶）刺激刺激花生四烯酸花生四烯酸PGG2PGH2血栓烷（血栓烷（TXA2）環(huán)氧酶環(huán)氧酶TXA2合成酶合成酶阿司匹林阿司匹林（-）血小板血小板釋放釋放ADP血小板凝集血小板凝集 -止血止血 -形成血栓形成血栓（+）（+）*

11、TXA2是強大的血小板釋放是強大的血小板釋放ADP及聚集的誘導(dǎo)劑，阿司匹及聚集的誘導(dǎo)劑，阿司匹 林能使環(huán)氧酶活性中心的絲氨酸乙?；Щ睿蚨鴾p少血林能使環(huán)氧酶活性中心的絲氨酸乙?；Щ睿蚨鴾p少血 小板中小板中TXA2的生成而抗血小板聚集和抗血栓的生成而抗血小板聚集和抗血栓* 但在高濃度時，也能抑制血管壁中但在高濃度時，也能抑制血管壁中PGI2合成酶，減少前合成酶，減少前 列環(huán)素（列環(huán)素（PGI2）合成）合成* PGI2是是TXA2的生理對抗劑，它的合成減少可促進血栓的的生理對抗劑，它的合成減少可促進血栓的 形成形成* -在用于抗血栓時，應(yīng)用小劑量的阿司匹林在用于抗血栓時，應(yīng)用小劑量的阿司匹林

12、 治療缺血性心臟病、心絞痛及進展性心肌梗死，能降治療缺血性心臟病、心絞痛及進展性心肌梗死，能降 低病死率及再梗死率低病死率及再梗死率 防止腦血栓形成防止腦血栓形成減輕胃腸道反應(yīng)減輕胃腸道反應(yīng)2. 2. 加重出血傾向加重出血傾向 * * 一般劑量就可抑制血小板聚集，延長出血時間一般劑量就可抑制血小板聚集，延長出血時間 * * 大劑量或長期服用，能抑制凝血酶原形成，延長大劑量或長期服用，能抑制凝血酶原形成，延長 凝血酶原時間，故可用凝血酶原時間，故可用VkVk對抗對抗 * * 嚴(yán)重肝損害，低凝血酶元血癥，嚴(yán)重肝損害，低凝血酶元血癥，VkVk缺乏等，應(yīng)避缺乏等，應(yīng)避 免使用免使用 * * 術(shù)前一周應(yīng)

13、停用術(shù)前一周應(yīng)停用5. 瑞夷綜合癥瑞夷綜合癥 兒童感染病毒性疾病如流感，在用阿司匹林退兒童感染病毒性疾病如流感，在用阿司匹林退 熱時表現(xiàn)為嚴(yán)重肝功能不良合并腦病，可致熱時表現(xiàn)為嚴(yán)重肝功能不良合并腦病，可致 死，死，故宜用對乙酰氨基酚故宜用對乙酰氨基酚三、吲哚基和茚基乙酸類三、吲哚基和茚基乙酸類（一）吲哚美辛（消炎痛）（一）吲哚美辛（消炎痛） * 抑制抑制PG合成酶合成酶-最強之一最強之一 -解熱、抗炎、抗風(fēng)濕作用強解熱、抗炎、抗風(fēng)濕作用強 * 抑制磷酯酶抑制磷酯酶A2和磷酯酶和磷酯酶C -抗炎作用比阿司匹林強抗炎作用比阿司匹林強10-40倍倍 * 對癌性發(fā)熱及其它不易控制的發(fā)熱常能見效對癌性發(fā)

14、熱及其它不易控制的發(fā)熱常能見效 * 不良反應(yīng)多，故僅用于其他藥物不能耐受或療效不顯著不良反應(yīng)多，故僅用于其他藥物不能耐受或療效不顯著 的病例的病例（二）舒林酸（二）舒林酸 特點特點 作用及應(yīng)用均與消炎痛相似，但強度不及消炎痛，特作用及應(yīng)用均與消炎痛相似，但強度不及消炎痛，特點是作用持久，不良反應(yīng)較少點是作用持久，不良反應(yīng)較少2 2 選擇性環(huán)氧酶選擇性環(huán)氧酶-2-2抑制藥抑制藥 塞來昔布塞來昔布特點：特點： 1. 1. 具有抗炎、鎮(zhèn)痛和解熱作用具有抗炎、鎮(zhèn)痛和解熱作用 2. 2. 抑制抑制 COX-2 COX-1COX-2 COX-1，高，高375375倍倍 治療量：對治療量：對COX-1COX-1無明顯影響無明顯影響 不影響不影響TXATXA2 2的