藥物代謝酶的遺傳藥理學(xué)

1、2021/6/161Kombinatorische Chemie und Drud Design WS03/04歐陽冬生歐陽冬生 2008-03-262008-03-26一、一般情況概述一、一般情況概述n 含血紅素和硫羥基含血紅素和硫羥基n 血紅素和半胱氨酸組成活性中心血紅素和半胱氨酸組成活性中心n 相對分子質(zhì)量相對分子質(zhì)量50 kDa50 kDan 在波長在波長450 nm450 nm處有最大吸收峰處有最大吸收峰n 共同的祖先共同的祖先: :不同種屬間不同種屬間CYPCYPs s的序列差異大的序列差異大, ,但但其三維結(jié)構(gòu)高度保守其三維結(jié)構(gòu)高度保守2021/6/163Kombinatoris

2、che Chemie und Drud Design WS03/04不同種屬間不同種屬間CYPCYPs s的序列差異大的序列差異大, ,但其三維結(jié)構(gòu)高度保守但其三維結(jié)構(gòu)高度保守人類人類CYP2C9CYP2C9與細(xì)菌與細(xì)菌CYP450 BM3 CYP450 BM3 晶體結(jié)構(gòu)重疊圖晶體結(jié)構(gòu)重疊圖人類人類CYP3A4CYP3A4晶體結(jié)構(gòu)晶體結(jié)構(gòu)CYP450Human 14+PlantsInsectsFungiYeasts NematodesBacteriaMolluscs1、分、分 布布2021/6/165Kombinatorische Chemie und Drud Design WS03/04n

3、 在原核生物，游離于胞質(zhì)，為可溶在原核生物，游離于胞質(zhì)，為可溶性蛋白；性蛋白；n 在真核生物，作為膜結(jié)合蛋白，主在真核生物，作為膜結(jié)合蛋白，主要分布在內(nèi)質(zhì)網(wǎng)和線粒體內(nèi)膜上要分布在內(nèi)質(zhì)網(wǎng)和線粒體內(nèi)膜上n 人類主要分布在肝臟人類主要分布在肝臟2021/6/166Kombinatorische Chemie und Drud Design WS03/04CYP distributionCY P 2C1116%CY P 2E113%CY P 2C66%CY P 1A68%CY P 1A213%CY P 2A64%CY P 2D62%other7%CY P 331%CY P 3CY P 2C11CY P

4、 2E1CY P 2C6CY P 1A6CY P 1A2CY P 2A6CY P 2D6other2021/6/167Kombinatorische Chemie und Drud Design WS03/042、分、分 類類n 已發(fā)現(xiàn)已發(fā)現(xiàn)600多種，多種，分為分為132個家族個家族;n 人類人類: 11家族家族; 28 membersclassification:CYP 3 A 4family3家族340% sequence-homology酶蛋白一級結(jié)構(gòu)中氨基酸的同源度40%則歸入統(tǒng)一家族sub-family亞家族55% sequence-homologyisoenzyme* 15 A-

5、Ballel2021/6/169Kombinatorische Chemie und Drud Design WS03/04n 與物種進(jìn)化隨行與物種進(jìn)化隨行 14億年前，原核生物與真核生物分化；億年前，原核生物與真核生物分化； 14億年前，原核生物億年前，原核生物CYP與真核生物與真核生物CYP分化；分化；n 與生存環(huán)境相適應(yīng)與生存環(huán)境相適應(yīng) 6.5億年前，原始動物出現(xiàn)億年前，原始動物出現(xiàn) CYP3和和CYP4分化；分化； 5.5億年前，新物種爆炸億年前，新物種爆炸 CYP1、2、17分化；分化；4、生物學(xué)意義生物學(xué)意義2021/6/1610Kombinatorische Chemie und

6、 Drud Design WS03/04腎腎肝肝腸腸毒性產(chǎn)物毒性產(chǎn)物底物底物活性活性產(chǎn)物產(chǎn)物清除清除新活性新活性毒毒性性失活失活原活性原活性升高升高抑制劑抑制劑生物生物化學(xué)化學(xué)屏障屏障CYPs誘導(dǎo)劑誘導(dǎo)劑A metabolismus of xenobiotica CYP 1, 2A, 2B, 2C, 2D, 2E, 3B steroid fatty acid metabolism CYP 17, 19, 21 .C Others Metabolic ContributionCYP 2D630%CYP 1A22%CYP 2C910%other3%CYP 3A455%CYP 3A4CYP 2D6C

7、YP 2C9CYP 1A2otherhepatic onlyalso small intestine2021/6/1613Kombinatorische Chemie und Drud Design WS03/04SSSSDrug-RCYP+ O2Drug-OR + H2ONADPHNADP二、研究現(xiàn)狀二、研究現(xiàn)狀手段：手段：probe drug前提：前提：caffeine 1、表型研究表型研究n 集中在少數(shù)集中在少數(shù)CYP: 1A2.CYP: 1A2.手段：手段：前提：前提： 2、基因型研究基因型研究n 集中在集中在SNPSNPn CYPCYP的的SNPSNP與與PK: 2C19PK: 2C

8、19與與OmpOmpn CYPCYP的的SNPSNP與誘導(dǎo)、抑制與誘導(dǎo)、抑制3、臨床研究臨床研究療效療效 ADR?n CYPCYP的的SNPSNP與臨床效應(yīng)與臨床效應(yīng)4、生物芯片在生物芯片在CYP研究的應(yīng)用研究的應(yīng)用 微處理器使我們的經(jīng)濟(jì)發(fā)生了根本改變，給人類微處理器使我們的經(jīng)濟(jì)發(fā)生了根本改變，給人類帶來了巨大的財富，改變了我們的生活方式。然而，帶來了巨大的財富，改變了我們的生活方式。然而，生物芯片帶來的影響可能會更大。生物芯片帶來的影響可能會更大。 美國美國財富財富周刊周刊 如果如果2020世紀(jì)屬于微電子芯片的話，世紀(jì)屬于微電子芯片的話，2121世紀(jì)則是世紀(jì)則是生物芯片的時代。生物芯片的時代

9、。 中國中國經(jīng)濟(jì)日報經(jīng)濟(jì)日報microarrays = gene chips？Affymetrix has developped microarrays (gene chips) using immobilized synthetic copies of P450 nucleotides, that allow the identification of all clinically relevant allelic variants（2004年12月23日）Microarrays CYP (protein chips; mRNA)n 基因型研究基因型研究n 表型研究表型研究三、我所在三、我所在CYP研究領(lǐng)域所取得的成績研究領(lǐng)域所取得的成績n 表型與基因型研究表型與基因型研究n 基因芯片的開發(fā)與應(yīng)用基因芯片的開發(fā)與應(yīng)用四、研