藥品生產(chǎn)驗證管理一般要求及常見缺陷分析--李亞武

1、VALIDATION藥品生產(chǎn)驗證管理一般要求及常見缺陷分析李亞武驗證管理驗證基本要求比較ICH GMP認(rèn)證常見缺陷分析驗證總計劃驗證方案驗證報告驗證記錄驗證術(shù)語(1.4) 校驗 確認(rèn) 驗證 以溯源 為基礎(chǔ) 以工程 為基礎(chǔ) 以開發(fā) 為基礎(chǔ) 常見缺陷案例分析（一） 校驗 -無校驗計劃或計劃不全(“計劃” 信息:校驗標(biāo)準(zhǔn)和限度 /校驗標(biāo)準(zhǔn)器具的溯源性、責(zé)任人、校驗間隔時間、記 錄、當(dāng)問題確定后采取的措施)； -校驗人員不具備適當(dāng)?shù)馁Y質(zhì)或未經(jīng)培訓(xùn)； -未根據(jù)“使用情況” 定期進(jìn)行校驗和核實。 WHO GMP -核實（Verification）除監(jiān)控外，采用方法、規(guī)程、 測試和其他評估以確定符合GMP原

2、則。 -設(shè)備、儀器和其他裝置有一段時間不用時，再次使 用前應(yīng)核實其功能和校驗狀態(tài)，且結(jié)果滿意后方可使 用。 確認(rèn)“” 驗證檢查:-ICH Q7a12.1（驗證政策）規(guī)定各類驗證的重要項目特征參數(shù)通常應(yīng)在研發(fā)階段或根據(jù)歷史數(shù)據(jù)確定，并為重現(xiàn)性需要定義必要的范圍。它們應(yīng)包括：（1）定義原料的關(guān)鍵參數(shù)；（2）明確有可能對PAI重要質(zhì)量特征產(chǎn)生影響的工藝參數(shù)；（3）確定日常生產(chǎn)和生產(chǎn)過程控制中每一個重要工藝參數(shù)的范圍。驗證術(shù)語(1.6) 驗證是一個過程，不是一個事件; BODURS DQ; 新設(shè)備、系統(tǒng)或設(shè)備驗證第一個 步驟為DQ; PQ應(yīng)在IQ和OQ完成之后進(jìn)行。 PQ一般被描述為一項獨立的驗 證活

3、動，但有時可將OQ和PQ結(jié) 合進(jìn)行 DQ IQ PV OQ PQ 驗證術(shù)語(1.7) 優(yōu)良工程標(biāo)準(zhǔn) (GEP)：指那些已經(jīng)制定的工 程方法和標(biāo)準(zhǔn)。一般地用來描述一個在工程行 業(yè)用于交付、運作和維護(hù)固定資產(chǎn)的工程管理 系統(tǒng)。 GEP應(yīng)用于制藥行業(yè)時，不受GMP約束。但 是 * GEPGMP Qualification * GEPGMP Qualification * GEPGMP Qualification 內(nèi)容材料清單/處方清單； 質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)；試驗方法（原輔料、中間品、成品） 推薦的設(shè)備； 生產(chǎn)方法； 穩(wěn)定性報告； 開發(fā)計劃論點； 重要參數(shù)清單； 批生產(chǎn)比較-批處方；-穩(wěn)定性批量；-用于臨床試驗

4、批量；-放大批量；-驗證批量；管理 研發(fā)人員正式審閱和批準(zhǔn)； 生產(chǎn)、質(zhì)控、工程和質(zhì)保部門正式接受。ICHGMP以下幾種情況下，無法獲得重復(fù)的生產(chǎn)數(shù)據(jù)時可采用同步驗證：-API生產(chǎn)批次有限。*費用很高；*生產(chǎn)流程很長。-API不經(jīng)常生產(chǎn)。-API生產(chǎn)所采用的經(jīng)驗證的生產(chǎn)工藝有所改變。同時規(guī)定：在全程監(jiān)控和監(jiān)測之下，API的各批次可在驗證完成之前被放行和銷售。 EUGMP 對進(jìn)行同步驗證的決定必須證明其合理性、有文檔記錄并經(jīng)過管理層的批準(zhǔn)。 FDA:需要知道在同步驗證計劃中生產(chǎn)的藥品將投放到哪個市場。在執(zhí)行同步驗證前，F(xiàn)DA需要審閱和批準(zhǔn)后才能開始。ICHGMP當(dāng)工藝運行良好且原料、設(shè)備、系統(tǒng)、設(shè)

5、施或生產(chǎn)工藝等沒有發(fā)生變更可采用。采用回顧性驗證。工藝必須符合以下條件-已確定關(guān)鍵質(zhì)量特性和關(guān)鍵工藝參數(shù)。-已建立適當(dāng)?shù)闹虚g控制方法及可接受標(biāo)準(zhǔn)。-除與設(shè)備適應(yīng)性無關(guān)的操作人員失誤或設(shè)備故障外，未發(fā)生顯著的工藝問題或產(chǎn)品差錯）。-已對現(xiàn)存的API建立雜質(zhì)概況。定義：用來監(jiān)控因驗證系統(tǒng)變化而帶來的影響，并對其進(jìn)行矯正和再驗證。用以評估和辨別設(shè)備或工藝功能關(guān)鍵參數(shù)的方法。 EUGMP WHOGMP變更控制規(guī)程應(yīng)確保獲得足夠的支持?jǐn)?shù)據(jù)，能證明經(jīng)變更后，生產(chǎn)工藝一定能生產(chǎn)出預(yù)期質(zhì)量的產(chǎn)品，符合經(jīng)批準(zhǔn)的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)。所有可能影響產(chǎn)品質(zhì)量或工藝再現(xiàn)性的變更，均應(yīng)正式提出申請，有相應(yīng)記錄并經(jīng)過批準(zhǔn)。EUGMP再

6、確認(rèn)應(yīng)按規(guī)定的時間表進(jìn)行再確認(rèn)。再確認(rèn)的頻次應(yīng)根據(jù)諸如校驗、核實和維護(hù)結(jié)果有關(guān)因素確定；應(yīng)定期進(jìn)行再確認(rèn)，變更（如公用設(shè)施/系統(tǒng)/設(shè)備；維護(hù)工作已經(jīng)移動）后也應(yīng)進(jìn)行再確認(rèn)。應(yīng)視再確認(rèn)為變更控制規(guī)程的一部分。WHO GMP再驗證工藝和規(guī)程應(yīng)進(jìn)行再驗證以確保其仍能達(dá)到預(yù)期的效果。再驗證應(yīng)定期進(jìn)行，變更后也應(yīng)進(jìn)行再驗證。 再驗證應(yīng)按照規(guī)定的計劃進(jìn)行。 應(yīng)結(jié)合對歷史數(shù)據(jù)的回顧，采用風(fēng)險評估的方法來確定再驗證的頻次和范圍。WHO GMP變更后的再驗證發(fā)生可能影響工藝、規(guī)程、產(chǎn)品質(zhì)量和（或）產(chǎn)品特性的變更時，應(yīng)進(jìn)行再驗證。應(yīng)將再驗證視為變更控制規(guī)程的一部分。 再驗證的范圍取決于變更的性質(zhì)和重要程度。 變更不得對產(chǎn)品質(zhì)量或工藝特性產(chǎn)生不利影響。 應(yīng)在驗證計劃中規(guī)定需要再驗證的變更。WHO GMP驗證目的不明確，驗證結(jié)論不支持現(xiàn)行SOPs。以