藥物不良反應(yīng)

1、藥理學的范疇總體來說，藥理學包括藥物的以下諸方面內(nèi)容 ：歷史背景、來源、理化特 性、合成、生化生理作用、作用機制、吸收、分布、生物轉(zhuǎn)化和排泄以及治療作 用和其他作用。由于藥物被一般性定義為影響生命過程的化學物質(zhì)，因而藥理學范疇顯然是極其廣泛的。?然而，就醫(yī)生和醫(yī)學生生而言，藥理學范疇并沒有上述定義那么廣泛。臨 床醫(yī)生的主要興趣在于藥物對人類疾病的預(yù)防、診斷及治療.或是在避孕方而所起的作用。因而他對這些藥物的藥理學研究不僅僅周限于某些方面，只要能為其合理的臨床用藥提供理論根據(jù)就行。 其次，醫(yī)生也關(guān)注某些化學物質(zhì)，這些物質(zhì) 雖然不用于治療，但通常與家庭中毒；工業(yè)中毒以及環(huán)境污染有關(guān)。醫(yī)生對這些 物

2、質(zhì)的研究當然僅限于一般性了解。對這類中毒或污污染的防范、診斷和治療。 最后，所有醫(yī)生都應(yīng)責無旁貸地為解決藥品濫用所引起的社會問題而做出自己的 努力。從醫(yī)學生和從業(yè)醫(yī)師的特別嵩求和一般興趣的角度來看，什么才是藥理學學習的最佳途徑呢？只要對其主要學科領(lǐng)域稍加研究便可知曉。以前，醫(yī)師必須 擁有廣泛的植物方而的知識，因為他得挑選適當?shù)闹参铮覍⑵渲苽涑珊唵蔚乃幬镏苿?。然而，現(xiàn)在的藥物已很少取自于天然植物，而且更為重要的是大多數(shù) 天然藥物已被高度提純，且與合成的化學藥物無甚區(qū)別，所以，臨床醫(yī)生對生藥 學的興趣也相應(yīng)減弱。盡管如此，應(yīng)該激勵臨床醫(yī)生了解藥物的來源的科學好奇 心，這方面知識往往被證明不但有趣

3、， 而且有用。他將會發(fā)現(xiàn)了解藥物的歷史同 樣具有價值。藥物的制備、合成與銷售-度都是醫(yī)生的職責，但這項工作現(xiàn)在幾乎全歸 藥師了。不過臨床醫(yī)師要想開出合理的處方， 必須對藥物的理化性質(zhì)及其現(xiàn)有劑 型有所了解，必須基本了解藥房業(yè)務(wù)。若臨床醫(yī)師逃避這方面責任，他肯定用不 好藥理學及藥物知識，從而難以開出適合每位患者的最佳醫(yī)療處方。藥物動力學涉及藥物的吸收、分布、生物轉(zhuǎn)化以及排泄等方面。這些因素 再加上劑量便決定了藥物在其作用點的濃度，進而決定了其與時間成函數(shù)關(guān)系的 藥效強度。在對藥理學這一重要方面的理解過程中， 常常運用到許多有關(guān)生物化 學和酶學方面的基本原理和物理化學方面的-些基本法則，而這些原理

4、和法則決 定著物質(zhì)在生物膜之間的主動和被動轉(zhuǎn)移及分布。對藥物的生化生理作用及其作用機制的研究稱為藥效學。這是一門實驗醫(yī)學，其歷史僅可追溯到19世紀后半葉。作為邊緣學科，藥效學從生理學、生化 學、微生物學、免疫學、遺傳學和病理學等諸多學科的主要理論和實驗技術(shù)中吸 取了大量內(nèi)容。該學科的獨到之處主要在于其關(guān)注的要點是藥物的特征。顧名思義，該科目屬于動態(tài)學科。學生如果僅僅打算死記硬背藥物的藥效學特性的話， 那他將會喪失把整個臨床前期醫(yī)學連為一體的這一最佳機會。例如：利鹽排泄劑的活性和效用只有在腎臟生理學和水腫發(fā)病機制的基本原理的基礎(chǔ)上才能完全 理解。換句話說，只有通過對利鹽排泄劑的藥效學研究，才能最

5、深人地了解腎臟 生理學正常和異常兩方面情況。藥效學的另一分支是研究藥物活性和效用與其化學結(jié)構(gòu)的相互關(guān)系。這種構(gòu)效關(guān)系是分析藥物作用不可或缺的部分，將這種關(guān)系應(yīng)用于現(xiàn)有的治療藥物中 往往會促使藥品的更新?lián)Q代。然而，只有當生物活性與化學結(jié)構(gòu)的關(guān)聯(lián)能夠為總 結(jié)其他藥物學信息提供基礎(chǔ)時，臨床醫(yī)師才會對此產(chǎn)生興趣。臨床醫(yī)師的興趣主要集中于藥物對人體的療效。臨床藥理重視這-點是合理的，因為藥物的作用往往因種屬的明顯差異而大相徑庭，并可能由于疾病的作用而發(fā)生進一步改而且有些藥物作用一一諸如對情緒和行為的作用一只有通過 人體才能得以充分研究，不過藥物對人體的藥理學評價可能因技術(shù)、法律及倫理 道德方面的原因而受

6、到限制，對藥物的選擇在一定程度上也只得以它們在動物身 上所進行的藥理學評價為基礎(chǔ)。因此，動物藥理學和比較藥理學方面的知識有助 于確定以動物實驗為基礎(chǔ)的某種新藥研制何時才可用于人體。藥物治療學涉及如何在疾病防治中使用藥物。 許多藥物以強有力的可重現(xiàn) 方式促進或抑制著人體的生理生化功能，進而使癥狀得以緩解或促使病程朝著令 人滿意的方向轉(zhuǎn)變。相反，化療藥物的治病功能是因為其對人體作用很小但卻能 殺死或清除寄生生物。一種藥物是否可以用于治療，關(guān)鍵取決于其能否產(chǎn)生預(yù)期 的治療效果，同時其副作用在可容忍的范圍內(nèi)。 這樣，從關(guān)注藥物療效的臨床醫(yī) 師的觀點來看，藥物作用的選擇性便是其最重要特點之一。藥物的活性

7、和療效與 疾病諸方面一一生理、生化、微生物、免疫和行為一一的聯(lián)系理所當然地成為藥 物治療的基礎(chǔ)。藥效學便為臨床前期和臨床期醫(yī)學研究這種聯(lián)系提供了一個絕好的機會毒理學是研究藥物副作用的藥理學分支。 它不僅涉及治療藥物，還涉及引 起家庭、環(huán)境或工業(yè)中毒的許多其他化學物質(zhì)。治療性藥物的副作用應(yīng)被視為整 個藥理學的一個組成部分。其他化學物質(zhì)的毒副作用范圍太廣，臨床醫(yī)師通常只 能將注意力放在預(yù)防、確認和處理各種藥物中毒的基本原則上。藥物不良反應(yīng)藥物不良反應(yīng)是正常治療劑量引起的不良反應(yīng)。藥物是疾病的很好的模擬藥 物,不良的藥物反應(yīng)表現(xiàn)出不同的臨床癥狀和體征。 羅林斯和湯普森提出的分類 將反應(yīng)分為A型和B型

8、。A型反應(yīng)占絕大多數(shù)不良反應(yīng)，通常是藥物主要藥理作用（華法林出血）或 低治療指數(shù)（地高辛引起的惡心）的結(jié)果，因此可預(yù)測。他們是劑量相關(guān)的，通 常是輕微的，盡管他們可能是嚴重的甚至是致命的 （華法林的顱內(nèi)出血）這種反 應(yīng)通常是由于不正確的劑量（太多或太長），對于個別患者或藥代動力學紊亂， 通常是藥物消除受損。術(shù)語“副作用”通常適用于輕微的A型反應(yīng)。B型（特異性）反應(yīng)不能從藥物的主要 B型（特異性）反應(yīng)不能從藥物的主 要藥理作用預(yù)測，與劑量無關(guān)并且是嚴重的，具有相當大的死亡率。B型反應(yīng)的 潛在病理生理學如果根本理解的話是很差的，并且通常具有遺傳或免疫學基 礎(chǔ)。B型反應(yīng)發(fā)生率很低（典型情況下為 1:

9、 1000-1: 1000）。已經(jīng)提出了另外三個小的不良藥物反應(yīng)。1. C型：由于長期使用藥物引起的持續(xù)反應(yīng)（與神經(jīng)阻滯劑有關(guān)的遲發(fā)性運 動障礙或鎮(zhèn)痛性腎病）；2. D型：延遲反應(yīng)（烷化劑導(dǎo)致致癌，或維甲酸相關(guān)致畸形）；3. E型：停用反應(yīng)如停用皮質(zhì)類固醇后腎上腺皮質(zhì)功能不全，停用可樂定， 苯二氮卓類，三環(huán)類抗抑郁藥或B -腎上腺素受體拮抗劑終止使用后的綜合征。在英國，直接或處方藥品有 30000到40000種之間。最近的一項調(diào)查顯示， 大約80%的成年人在任何2周的時間內(nèi)服用某種藥物。因此，人群中的藥物暴 露量很大，必須從這個角度來看待不良反應(yīng)的發(fā)生率。A型反應(yīng)被認為是造成急 性住院的高達3

10、%,在一般實踐中占2%3%。在醫(yī)院中，臨床上顯著的不良反 應(yīng)估計使全部住院病人的10% 20%復(fù)雜化，延長住院時間，造成痛苦和可觀的 死亡人數(shù)以及浪費資源，是新生兒/老年人中最常見和最嚴重的，女性，肝臟或 腎臟疾病患者，以及有既往藥物不良反應(yīng)史的患者。 藥物不良反應(yīng)經(jīng)常發(fā)生在治 療的早期（第110天）。最常涉及的藥物是地高辛、抗菌劑、利尿劑、鉀鹽替代品、鎮(zhèn)痛劑、鎮(zhèn)靜劑 和主要鎮(zhèn)定劑、胰島素、阿司匹林，糖皮質(zhì)激素、抗高血壓藥和華法林涉及藥物不良反應(yīng)病因的因素可以分類如下1. 患者因素固有：年齡：新生兒，嬰幼兒和老年人 性別：荷爾蒙環(huán)境遺傳異常（例如酶或受體多態(tài)性）以前的藥物不良反應(yīng)，過敏，特應(yīng)性

11、 器官功能障礙的存在：疾病個性和習慣：酒精，吸毒者，尼古丁，依從性外在：環(huán)境：光照異生素（如藥物，除草劑） 營養(yǎng)不良2. 處方因素不正確的藥物或藥物配伍不正確的管理路線不正確的劑量不正確的治療持續(xù)時間3. 藥物因素藥物相互作用藥品批次問題，保質(zhì)期，錯誤配藥藥物不良反應(yīng)監(jiān)測/監(jiān)測藥物警戒藥物安全性的評估是復(fù)雜的，監(jiān)測藥物不良反應(yīng)的方法有很多。每一個都有 自己的優(yōu)點和缺點，沒有一個單一的制度可以提供輿論期望的絕對安全。 理想的 方法是以高度的敏感性和特異性鑒別藥物不良反應(yīng)，并迅速做出反應(yīng)。它可以檢測罕見但嚴重的藥物不良反應(yīng)， 但不會被普通藥物所淹沒，其發(fā) 生率將與易感因素-起量化。新藥上市后必須持

12、續(xù)監(jiān)測，因為初步檢測是不可避 免的藥物在人體內(nèi)的藥物開發(fā)雖然排除了許多不良影響，但不能識別不尋常的副作用。已經(jīng)引入了多種早期檢測方法來盡可能迅速地識別藥物不良反應(yīng)。I川川I期試驗早期（I/II期）試驗對于評估新型治療藥物的耐受性和劑量反應(yīng)關(guān)系是重要的。 然而，這些研究對于檢測不良反應(yīng)非常不敏感，因為它們是在相對較少的受試者（可能為200-300）下進行的。這可以通過在銷售前未檢測到幾種藥物 （普羅洛爾， 苯氧丙酸，替馬沙星，非氨酯，右芬氟拉明和芬氟拉明，曲格列酮）的嚴重毒性來說明。然而，III期臨床試驗可以確定常見不良反應(yīng)的發(fā)生率，并將其與治療益處聯(lián)系起來。對于剔除III期臨床試驗的原因的分析，對于確定頭痛，便秘