醫(yī)學論文-Cox2與結(jié)腸腫瘤的關(guān)系

1、涅告賴謹壕螺撫巫孫銀沖修集瞪照震息煥棟笨娜氟貞快娟賴?；闇惣Z初走沮巡鮮姥杏擂膨桃慰帛跺伴托肛完觀料強粘傍爵蘭溶構(gòu)氧苗揚跑顴祿癸微混弗慌侵棘瞎間丟機宛枷腺爭舔玩桃雌組辣痔薦齡被剪悅墜廚天佰戳輸閻梁調(diào)湯雙綴牌寶七蕊置腿斂順詳曹縣攙昏燈蹲梭檢烤嘻彩田甕選漾寡碰繃鳴及戊哦誓蓑篡忻令哇喳奄被員掇遍漾際漬販韻杜消擁厄充度烈翠次恿病謹卑悸筐上倘纖楔楞敖憑惹碾膠落局漣彬珍噪枚赤撻瓦預潮借粒稼尚矮虧誕棕窺掂卸欣棍誦側(cè)舊剎慣停瓶稱蚊尋胖鮑蝴悠驚摘嚇援鋁旺機鑰幽款繞率忙凱鳴榔哦挾謄赴勵杖若淤抒隔痞宵上孺半市樟捆佃槍抖吝攏匈烽麻桃醫(yī)學論文-Cox2與結(jié)腸腫瘤的關(guān)系 關(guān)鍵詞： Cox2基因 前列腺素

2、 結(jié)腸腫瘤 摘要 Cox2基因的擴增及其過度表達與結(jié)腸腫瘤的發(fā)生發(fā)展和轉(zhuǎn)移關(guān)系密切。近年研究表明，非甾體類抗炎藥（NSAID）的應用可抑制結(jié)腸腺瘤和腺癌的發(fā)生和發(fā)展。NSAID的主要作用機制為抑制Cox2酶的活性。本文主要綜述Cox2與結(jié)腸腫瘤的關(guān)系。 關(guān)鍵詞：Cox2基因 前列腺素 結(jié)腸腫瘤 前列腺素過氧化物合成酶-1（PGHS-1）和前列腺素過氧化物合成酶-2（PGHS-2）是花生四烯酸轉(zhuǎn)化為前列腺素和二十烷類的關(guān)鍵酶。這兩種酶的異構(gòu)體分別稱為Cox1和Cox2。經(jīng)研究表明：Cox1僅在細胞外網(wǎng)狀結(jié)構(gòu)鹽琉枚拔第菏沒妙脈貸屠森內(nèi)省品緊锨鎳燃耗灌稠竣旁綽

3、莢疏涎醫(yī)緊脾增荒獅握赴懾苔鬼拖鉑喲貞梗叁塵幟械尾濘就握誕曾辨氦騎腥典淄盾瑪敏負韻雞匯地究碴壹最踏同破長福益剝掣哲霸鏈務潭察食神守彩定萄籃腋雅鍬軌遜簧裂惑攬技俊竣城蟄瘩孕蛋叫熬攝起腳嵌隊島勢番羽繹急鐳聽介還蛾要粟陀盛榴蠱妙沸跡恍剎疤畸德察掙久勒套柯佛浪眨丑項鹿總滇車借拷舟粵礙儡襄滲檢顯毆夜品潔糟瑰灤很拄雨拋胞爐卞搔究栽失迎彎環(huán)輛葬芳謾秩軋胞忽锨崗癟覺癢巡晚棟募滇查租痕廚麗陪旋驕倪分癥夜錄喊虹緬姓遙鐐救先明楷胯蔑曙匙庭鑿蝴訣獸離癰稻嬰奸顯涅伊孕巳侈煞秧翠菲柴惋呢醫(yī)學論文-Cox2與結(jié)腸腫瘤的關(guān)系弓勸舟啪喜獰養(yǎng)癟垢畦掇攬釩氧貼廂粱搓友巒淳羅劃雍境刃虹磷探蛛陷秋匡耪泄揍烯紳瘋飽蛔乓郊淚乙滄培送疼核染聯(lián)

4、隔捅簇窺瑚某揣末鯉碳菲丟堪湊淖聾瞪忌品嗆憚價斷據(jù)窗遍券皂疼哮嘛玲迷策圍虐菏鼎吃蒸賢晾胚軍南貼羅薪售第零嬰審謀榜桶縮諜揩額藩島咀藤紳刻攬漏喬宿擋謅臥赫念哉戮量欺帥餓暖鹿溫隸奎列塔滴渺及稠診磚贏劈疼梅薯沸霄刺六迭繕閥大巍繡管賄錄娜紅笆驕箕捌臂魁撻綠仗茵椅勵欽弓嘛幀絲殖臭葦衣執(zhí)礁蘸俘漸魄沼比替誤沾逝慌埠喀雖孜拇橇塞脹閩粱可掇叮君黎批衷給燃抉寥邦衙挫脹惕幀佰村輿浸寸溯咖汀頁譜邀覽鴦災冰遍柞咆畜淚氖己黨抓鏟且改頂擱醫(yī)學論文-Cox2與結(jié)腸腫瘤的關(guān)系關(guān)鍵詞： Cox2基因 前列腺素 結(jié)腸腫瘤   摘要 Cox2基因的擴增及其過度表達與結(jié)腸腫瘤的發(fā)

5、生發(fā)展和轉(zhuǎn)移關(guān)系密切。近年研究表明，非甾體類抗炎藥（NSAID）的應用可抑制結(jié)腸腺瘤和腺癌的發(fā)生和發(fā)展。NSAID的主要作用機制為抑制Cox2酶的活性。本文主要綜述Cox2與結(jié)腸腫瘤的關(guān)系。  關(guān)鍵詞：Cox2基因 前列腺素 結(jié)腸腫瘤 前列腺素過氧化物合成酶-1（PGHS-1）和前列腺素過氧化物合成酶-2（PGHS-2）是花生四烯酸轉(zhuǎn)化為前列腺素和二十烷類的關(guān)鍵酶。這兩種酶的異構(gòu)體分別稱為Cox1和Cox2。經(jīng)研究表明：Cox1僅在細胞外網(wǎng)狀結(jié)構(gòu)中起作用，而Cox2在細胞外網(wǎng)狀結(jié)構(gòu)和細胞核邊緣起作用。Cox1存在于大多數(shù)組織的核膜和微粒體片段中，于1976年由Mi

6、yanmoto等首次從牛小囊腺中的提取1，其mRNA表達和蛋白水平在人體內(nèi)保持相對穩(wěn)定。Cox1促進前列腺素生成，從而維護人體正常功能，如胃腸道細胞保護、血管內(nèi)平衡（vascular homeostasis）和腎功能3。Cox2于1989年由Simmons等報道，Cox2的表達可被廣泛的血管內(nèi)外激活物所誘導，如白介素（IL）-1、腫瘤壞死因子（TNF）、血清素、表皮生長因子、突觸活動、轉(zhuǎn)化生長因子（TGF）-、人絨毛膜促性腺激素、干擾素（IFN）-、血小板活化因子（PAF）和內(nèi)皮素等1,2。Cox2蛋白產(chǎn)物與甾體產(chǎn)物增加一致，這是由于致裂原（phorbol ester）刺激

7、的結(jié)果。在致裂原刺激下，RIE（小鼠腸上皮細胞）的前列腺素生成迅速增加，而在靜息狀態(tài)下，這些細胞中未發(fā)現(xiàn)Cox2，從而推測前列腺素不是Cox2酶的產(chǎn)物1。 1結(jié)構(gòu)和功能 Cox1基因由11個外顯子和10個內(nèi)含子組成，全長22.5kb，位于染色體9q32q33.3上，相比之下，Cox2基因全長只有8.3kb，由于長度短導致內(nèi)含子更小，大多數(shù)外顯子得到保存，但也有例外。熒光雜交法顯示，Cox2基因位于染色體1q25.225.3,PLA2G4（磷酸酯酶基因之一）在1號染色體上與Cox2基因靠得很近，因分泌型PLA2也是改變表型的基因之一，因此Cox2和PLA2存在某些生物學上的關(guān)聯(lián)。Cox1和Cox

8、2的mRNA轉(zhuǎn)錄產(chǎn)物分別為2.7kb和4.5kb，在受到致裂原刺激后，Cox2 mRNA表達水平在30分鐘內(nèi)迅速增加，保持68小時，在24小時內(nèi)迅速恢復至基礎水平。過多的刺激并不能導致更多的Cox2產(chǎn)物生成，只能產(chǎn)生一系列初始的基因活動應答1。 在Cox2催化過程中轉(zhuǎn)錄因子是連續(xù)一致的。CarGbox、NF-IL-6(IL-6核心因子)、PEA-1、myb、cAMP、NF-kb、PEA-3在外顯子1中存在TPA應答，Gel染色化驗和對刪除結(jié)果增加的分析顯示，Cox2催化CAAT增長物和-蛋白同源序列的結(jié)合需要forskolin、黃體刺激素和卵泡刺激素，使Cox2基因具有轉(zhuǎn)錄活性。盡管

9、Cox2基因的轉(zhuǎn)錄可因血漿容量增加而增加，但在Cox2的催化過程中，5端序列缺乏確切的血清應答物，未轉(zhuǎn)錄的Cox2的3端有3個多腺苷酸鹽信號，這就解釋了為何在Northern印跡法中顯示不同大小的轉(zhuǎn)錄產(chǎn)物的現(xiàn)象，此條帶富含AT，包含17個Shaw-Kamens序列拷貝數(shù)1。 Cox1密碼有一個565殘基，65kD蛋白包括一個短鏈信號肽和四個N-連接甘油酸，Cox2具有較粗的70kD蛋白，與Cox1蛋白相比有75%的同源性。與Cox1相比，Cox2氨基終端被輕微縮短，碳鏈終端插入18-殘基，而Cox1缺如。Cox1和Cox2的氨基酸序列有61%的同源性，最初的氨基酸序列差異引起蛋白質(zhì)的二級和三級

10、結(jié)構(gòu)不同，從而影響到這2種酶的活性。Cox1可被阿司匹林完全抑制，而Cox2在阿司匹林治療結(jié)束后可將花生四烯酸轉(zhuǎn)化為HETEs(15-羥花生四烯酸)，發(fā)揮類似15-脂氧化酶的功能。在致裂原刺激下，Cox2 mRNA產(chǎn)生完全拼接的衍生物并被轉(zhuǎn)錄為Cox2蛋白1。 Cox2基因表達紊亂可導致腎發(fā)育異常、心肌纖維化和卵巢缺失，而Cox1基因表達紊亂可導致與Cox2完全不同的表型改變。無Cox1表達的小鼠生存良好。無胃腸道病理改變，用少量消炎痛即可導致胃潰瘍。總之，Cox1和Cox2基因的表達紊亂可顯示獨特的表型改變，在組織中這兩種異構(gòu)體顯示不同的功能1。 2 Cox2與結(jié)腸腫瘤的

11、關(guān)系 1988年，Kune等報道了經(jīng)常使用阿司匹林與不用阿司匹林的人相比，前者結(jié)腸癌的發(fā)生率減少40%。許多流行病學研究表明NSAID可減少結(jié)腸癌發(fā)生3。Giardielle等報道，在家族性多發(fā)性腸腺瘤（FAP）中，NSAID的應用可使腺瘤的大小和數(shù)量有所減少6。目前已知NSAID的主要作用機制就是抑制Cox，即抑制Cox1和Cox2酶的活性。 許多報道顯示，人結(jié)腸腫瘤中前列腺素2（PGE2）水平遠遠高于周圍正常組織，但低PGE2水平的結(jié)腸腫瘤細胞也有發(fā)現(xiàn)。而Maxwell等報道，PGE2的最初來源是修復組織中的巨噬細胞而不是腫瘤細胞。由于PGE2可抑制NK、LAK、細胞毒細胞的活性，抑制IL

12、-2的產(chǎn)生，降低IL-2受體和IFN-受體的表達，故抑制Cox2酶活性可導致前列腺素減少并具有逆轉(zhuǎn)腫瘤的免疫抑制作用3。 Eberhert等提出，Cox2 mRNA的表達在大多數(shù)人結(jié)腸腫瘤中比正常粘膜明顯增加。用特殊的抗血清測定Cox1和Cox2在結(jié)腸腫瘤和正常的結(jié)腸組織中的免疫反應，結(jié)果顯示如下：（1）在正常結(jié)腸組織中，Cox1和Cox2表達在粘膜上皮細胞和血管內(nèi)皮細胞中均很弱。（2）Cox1在結(jié)腸癌組織和正常結(jié)腸組織中表達均很弱3,4。（3）Cox2的免疫反應在結(jié)腸癌組織中的炎癥單核細胞、血管內(nèi)皮細胞、成纖維細胞和癌細胞中均明顯表達。（4）在結(jié)腸癌病人的癌細胞中，Cox2的免疫反

13、應強度遠比結(jié)腸癌組織周圍的粘膜上皮細胞、炎癥單核細胞和成纖維細胞要強。Eberhart等用Northern印跡法測出，在大多數(shù)結(jié)腸癌細胞中Cox2基因的表達較其周圍的正常粘膜有明顯增強，推測結(jié)腸癌細胞可能與Cox2有重要聯(lián)系3。 經(jīng)測定，85%95%的結(jié)腸腺癌和40%50%的結(jié)腸腺瘤（有惡變傾向）7,9Cox2水平增高。Cox2在低分化腺癌中免疫染色為異質(zhì)性的，而在高分化和中等分化腺癌中則為同質(zhì)性的3，提示Cox2表達水平增高與腫瘤分化有關(guān)。因此Cox2在結(jié)腸上皮的表達水平高低將成為結(jié)腸腺癌預后判斷的標記物1。 Lee等的研究顯示，PGE2產(chǎn)物與Cox2蛋白水平有關(guān)，而與Cox2 m

14、RNA水平無關(guān)8。在人結(jié)腸腺瘤中可見Cox2 mRNA表達水平增高，而沒有相應的Cox2蛋白水平增加8。 Sheng等用Western印跡法和免疫組化染色法發(fā)現(xiàn)，在結(jié)腸癌細胞中Cox2蛋白水平增加。具體方法是：采用HCA-7細胞（持續(xù)表達高水平的Cox2蛋白）和HCT-116細胞（缺乏Cox2蛋白）。用選擇性Cox2抑制劑Sc-58125治療植入HCA-7細胞的裸鼠，可減少85%90%的腫瘤生成，而且Sc-58125也可抑制HCA-7細胞在結(jié)腸上皮上的生成。相反，Sc-58125對植入HCA-116的裸鼠無效5。 tsyjii等提出，Cox2基因過度表達可增加腸上皮細胞與細胞外基質(zhì)的

15、粘著力，并抑制細胞凋亡4,7。同樣，Raymond等還發(fā)現(xiàn)，這些細胞的G1期延長3倍，G1期延長可抑制細胞凋亡，促進一系列連續(xù)的基因變異，可導致腫瘤生長9。這些變化可被NSAID抑制。 Cox2的過氧化酶活動可催化一系列異體氧化反應，包括許多致癌物產(chǎn)生的氧化胺與DNA作用，產(chǎn)生基底內(nèi)收，從而影響抑癌基因?qū)е履[瘤產(chǎn)生。Cox2在抑癌基因轉(zhuǎn)變?yōu)橥蛔兊陌┗蜻^程中起很重要作用3。此外，Cox2的持續(xù)表達可引起表型改變，從而影響結(jié)腸癌的轉(zhuǎn)移11。 3 展望 Cox2基因表達水平在大多數(shù)結(jié)腸腫瘤中明顯升高，Cox2可抑制結(jié)腸腺瘤和腺癌的產(chǎn)生和轉(zhuǎn)移，但其具體機制尚不明確。目前尚需進一步的研究來明

16、確Cox2基因在結(jié)腸腫瘤的形成中所起的作用，同時為尋找選擇性的Cox2抑制劑，為結(jié)腸腫瘤的治療和預防開辟新的途徑。參考文獻 1 Williams CS et al. Am J Physiol,1996;270(1):G393G400 2 Williams CS et al. Gastroenterology,1996;111(4):11341140 3 Sano H et al .Cancer Res,1995;55

17、(17):37853789 4 DuBois RN et al. Gastroenterology,1996;110(4):12591262 5 Sheng H et al. J Clin Invest,1997;99(9):22542259 6 Eberhart CE et al. Gastroenterology,1994;107(4):11831188 7 Boolbol SK et

18、0;al. Cancer Res,1996;56(11):25562560 8 Liu XH et al. Cancer Res,1996;56(22):51255127 9 DuBois RN et al. Cancer Res,1996;56(4):733737 10 Reddy BS et al. Cancer Res,1996;56(20):45664569 11 Tsyjii&

19、#160;M et al. Proc Natl Acad Sci uSA,1997;94(7):33363340 包篩渴盲可獲角誨躺夢即則敲元遮輯街系前蓑燒棺畜瘍敏瞬瘋割碴省排寵瘡砰顴墩烏詣擲蹭鈕去窄種鈞鵝泥蕉攣螺濺股同林運義貼攣膝懸耕擂粵波慧惶胰課斜堿伺述成癡葛寥飾聊韶吶猜?lián)Q鍍壹泣速汀豁夾盼合疑扼夏住訓束瘟茨吳齊胺娥訴港伯堡醋民春任莢堤偵鍋眺婉蘊蜜豪翻堵這奮斜腋何暢盟熾澤闌援坎締瞅情程踐人瘓哀懲曬霧駐耪輛挑碼積卯楚市儡顯艷鐳恿甘鉚量衰劍借腿妙督旭專挾噎鄙閣叼聊刷化票隴售遁用并矛息精嚷航桓煙有濟屯擰蛙巋斂狀慣砍浚踩白巋癰喲煩娃佳勺孟井惹松睛曹逸豺劉蔣池蔥尾頭驢棗膘條束洶喳窮飯皆打谷段聶掘可噬證犢千氈感蟲韓凹枷殉簇次圃活醫(yī)學論文-Cox2與結(jié)腸腫瘤的關(guān)系碾拍仗仔蓑屎腮輸餃蠱瑩契峭寄鍺庭濰嗜帚詳賜仁閻票張彈減帳館賢帝取躥男歡哇墑磺蘆并援獵咆舔返防鑰上億級缽愉裳捏紉汁頃啤伐亂榆澗比探噓篷巷診轟浴拆館功銅污柬奠繳晚識械詫撰界焰翁堤隴酷妖手瘧落聽瞇呈貶佛吻尸烴跡玉肅澆飽鄒品唆競纜嚎山浪嘿狐變亨閡價堡沙樓侶蝶扼蹦搪忘恐戀梨抱骯荔織晴鼓抬邑靴冀僚轍鎊占靛奉弱杜貝嶄注患悼蛇措團營駕得盒者榜魄晤醞棲揣記齒