口服降糖藥治療進(jìn)展

1、口服降糖藥治療口服降糖藥治療2 2型糖尿病的發(fā)生型糖尿病的發(fā)生q 胰島素分泌缺陷胰島素分泌缺陷q 胰島素生物作用障礙胰島素生物作用障礙胰島素抵抗胰島素抵抗肝臟葡萄糖肝臟葡萄糖胰島素分泌胰島素分泌餐后血糖空腹血糖 IGT Clinical Diabetes Volume 18, Number 2, 2000Over diabetes微血管并發(fā)癥微血管并發(fā)癥大血管并發(fā)癥大血管并發(fā)癥 2 2型糖尿病發(fā)生、發(fā)展過程中各種病理生理異常的演變型糖尿病發(fā)生、發(fā)展過程中各種病理生理異常的演變糖尿病發(fā)生糖尿病發(fā)生NGT口服降糖藥分類口服降糖藥分類q促胰島素分泌劑促胰島素分泌劑磺脲類藥物磺脲類藥物: :格列吡嗪格

2、列吡嗪 非磺脲類藥物非磺脲類藥物: :瑞格列奈瑞格列奈q增加胰島素敏感性增加胰島素敏感性 雙胍類藥物雙胍類藥物: :二甲雙呱二甲雙呱 胰島素增敏劑胰島素增敏劑: :羅格列酮羅格列酮q葡萄糖苷酶抑制劑葡萄糖苷酶抑制劑: :阿卡波糖阿卡波糖各類口服降糖藥的作用部位各類口服降糖藥的作用部位格列奈類格列奈類磺脲類磺脲類胰腺胰腺胰島素分泌受損胰島素分泌受損葡萄糖葡萄糖 葡 萄 糖 苷葡 萄 糖 苷 酶抑制劑酶抑制劑 腸道腸道高血糖高血糖HGPHGP肝臟肝臟葡萄糖攝取葡萄糖攝取肌肉肌肉脂肪脂肪二甲雙胍二甲雙胍胰島素增敏劑胰島素增敏劑二甲雙胍二甲雙胍胰島素增敏劑胰島素增敏劑血漿葡萄糖（血漿葡萄糖（mmol/

3、L mmol/L ）血壓（血壓（mmHgmmHg） 130/80- 140/90 130/80- 140/90 體重指數(shù)（體重指數(shù)（Kg/mKg/m） M25 M27 M27 M25 M27 M27 F24 F26 F26 F24 F26 F26 總膽固醇（總膽固醇（甘油三酯（甘油三酯（mmol/Lmmol/L） 1.5 2.2 2.2 1.5 2.2 2.2 LDL-C 4.5 LDL-C 4.5 2 2型糖尿病控制目標(biāo)型糖尿病控制目標(biāo)良好良好 一般一般 不良不良IDF/WPR20022 2型糖尿病的治療目的型糖尿病的治療目的 控制控制2424小時(shí)血糖在合理范圍內(nèi)小時(shí)血糖在合理范圍內(nèi) 減少尿

4、糖排出量減少尿糖排出量 控制餐后血糖控制餐后血糖 使使HbAHbA1 1C C控制在理想范圍控制在理想范圍 降糖的同時(shí)，有降脂改善微循環(huán)作用降糖的同時(shí)，有降脂改善微循環(huán)作用 最終目的是延緩、減少、杜絕大、微血管并發(fā)癥。最終目的是延緩、減少、杜絕大、微血管并發(fā)癥。口服降糖藥適應(yīng)癥口服降糖藥適應(yīng)癥q 用于治療用于治療2 2型糖尿病型糖尿病飲食控制及運(yùn)動(dòng)治療，血糖控制不滿意者飲食控制及運(yùn)動(dòng)治療，血糖控制不滿意者q 2 2型糖尿病出現(xiàn)以下情況，則應(yīng)采用型糖尿病出現(xiàn)以下情況，則應(yīng)采用胰島素治療胰島素治療：酮癥酸中毒酮癥酸中毒高滲性非酮癥性昏迷高滲性非酮癥性昏迷合并感染、創(chuàng)傷或大手術(shù)合并感染、創(chuàng)傷或大手術(shù)

5、妊娠妊娠使用口服降糖藥，血糖控制不滿意者使用口服降糖藥，血糖控制不滿意者（1 1）安全、有效）安全、有效（2 2）副作用?。└弊饔眯。? 3）依從性佳）依從性佳（4 4）降低空腹血糖的同時(shí)，降低餐后血糖）降低空腹血糖的同時(shí)，降低餐后血糖（5 5）降低）降低HbAHbA1 1C C（6 6）無嚴(yán)重低血糖無嚴(yán)重低血糖使用口服藥的注意要點(diǎn)使用口服藥的注意要點(diǎn)（1 1）個(gè)體化）個(gè)體化（2 2）隨機(jī)性）隨機(jī)性（3 3）選擇病人的合理性）選擇病人的合理性（4 4）告之病人口服降糖藥是非根治性）告之病人口服降糖藥是非根治性對(duì)口服藥的要求對(duì)口服藥的要求磺脲類藥物作用機(jī)理磺脲類藥物作用機(jī)理 刺激胰島刺激胰島B

6、B細(xì)胞分泌胰島素細(xì)胞分泌胰島素可與可與B B細(xì)胞膜上的細(xì)胞膜上的SUSU受體特異性結(jié)合關(guān)閉受體特異性結(jié)合關(guān)閉K+K+通通道，使膜電位改變開啟道，使膜電位改變開啟Ca+Ca+通道，細(xì)胞內(nèi)通道，細(xì)胞內(nèi)Ca+Ca+升高，促使胰島素分泌升高，促使胰島素分泌 外周作用外周作用減輕肝臟胰島素抵抗減輕肝臟胰島素抵抗減輕肌肉組織胰島素抵抗減輕肌肉組織胰島素抵抗磺脲類藥物的副作用磺脲類藥物的副作用 磺脲類主要副作用為低血糖磺脲類主要副作用為低血糖- - 低血糖發(fā)生往低血糖發(fā)生往往不象胰島素引起的那樣容易早期察覺，且持續(xù)時(shí)間長，往不象胰島素引起的那樣容易早期察覺，且持續(xù)時(shí)間長，導(dǎo)致永久性神經(jīng)損害導(dǎo)致永久性神經(jīng)損害

7、 可能的心血管不良反應(yīng)可能的心血管不良反應(yīng)-有爭(zhēng)論有爭(zhēng)論 UGDPUGDP認(rèn)為磺脲類藥物能關(guān)閉心肌細(xì)胞膜上認(rèn)為磺脲類藥物能關(guān)閉心肌細(xì)胞膜上ATPATP敏感的鉀通敏感的鉀通道，妨礙心臟對(duì)缺血時(shí)的正常擴(kuò)張反應(yīng)道，妨礙心臟對(duì)缺血時(shí)的正常擴(kuò)張反應(yīng)去極化 Ca+K+ +K+關(guān)閉關(guān)閉 ATPATPADPADP瑞格列奈結(jié)合位點(diǎn)瑞格列奈結(jié)合位點(diǎn)Ca+磺脲類降糖藥物結(jié)合位點(diǎn)磺脲類降糖藥物結(jié)合位點(diǎn) 瑞格列奈瑞格列奈 的結(jié)合位點(diǎn)的結(jié)合位點(diǎn)Fuhlendorff, Diabetes 1998; 47瑞格列奈藥代動(dòng)力學(xué)瑞格列奈藥代動(dòng)力學(xué)服藥后時(shí)間服藥后時(shí)間( (分鐘分鐘) )0 0100100200200瑞瑞格格列列奈

8、奈濃濃度度 ( (mg/l)mg/l)25252020151510105 50 0300300400400輕中度腎功能不全時(shí)，輕中度腎功能不全時(shí)，瑞格列奈無蓄積作用瑞格列奈無蓄積作用 92%92% 經(jīng)糞膽途徑排出，無腎毒性作用經(jīng)糞膽途徑排出，無腎毒性作用 歐洲藥物評(píng)審委員會(huì)認(rèn)定瑞格列奈是目前歐洲藥物評(píng)審委員會(huì)認(rèn)定瑞格列奈是目前唯一可以在唯一可以在 “ “腎功能不全腎功能不全”的的2 2型糖尿病型糖尿病患者中安全使用口服藥物患者中安全使用口服藥物雙胍類藥物雙胍類藥物q種類種類苯乙雙胍苯乙雙胍二甲雙胍二甲雙胍q作用機(jī)理作用機(jī)理尚未完全闡明，包括尚未完全闡明，包括減少肝臟葡萄糖的輸出減少肝臟葡萄糖的

9、輸出促進(jìn)外周葡萄糖利用，尤其是肌肉促進(jìn)外周葡萄糖利用，尤其是肌肉降低脂肪和葡萄糖的氧化降低脂肪和葡萄糖的氧化增加小腸葡萄糖的轉(zhuǎn)換增加小腸葡萄糖的轉(zhuǎn)換雙胍類藥物的藥代動(dòng)力學(xué)雙胍類藥物的藥代動(dòng)力學(xué)q 攝取攝取6 6小時(shí)內(nèi)，從小腸吸收小時(shí)內(nèi)，從小腸吸收q 達(dá)峰時(shí)間為達(dá)峰時(shí)間為1 12 2小時(shí)小時(shí)q 半衰期為半衰期為4 48 8小時(shí)小時(shí)q 從腎臟中清除從腎臟中清除雙胍類藥物優(yōu)點(diǎn)雙胍類藥物優(yōu)點(diǎn)（二甲雙胍）（二甲雙胍） 降糖作用明顯，存在劑量降糖作用明顯，存在劑量效應(yīng)關(guān)系效應(yīng)關(guān)系g g ，g g ，g g 治療劑量內(nèi)二甲雙胍很少誘發(fā)乳酸性酸中毒治療劑量內(nèi)二甲雙胍很少誘發(fā)乳酸性酸中毒 應(yīng)用范圍廣泛，可用于應(yīng)

10、用范圍廣泛，可用于IGTIGT干預(yù)，肥胖、胰島素明顯高干預(yù)，肥胖、胰島素明顯高者為首選者為首選 不增高血胰島素水平，不增加體重，可保護(hù)不增高血胰島素水平，不增加體重，可保護(hù) 細(xì)胞細(xì)胞 具有調(diào)脂、抗凝作用具有調(diào)脂、抗凝作用雙胍類藥物副作用雙胍類藥物副作用 常見有消化道反應(yīng)常見有消化道反應(yīng)惡心、嘔吐、腹脹、腹瀉惡心、嘔吐、腹脹、腹瀉 乳酸性酸中毒乳酸性酸中毒多發(fā)于老年人，腎功能不全的患者尤要注意多發(fā)于老年人，腎功能不全的患者尤要注意 服用苯乙雙胍的患者相對(duì)多見服用苯乙雙胍的患者相對(duì)多見胰島素增敏劑胰島素增敏劑噻唑烷二酮類藥物化學(xué)結(jié)構(gòu)噻唑烷二酮類藥物化學(xué)結(jié)構(gòu)匹格列酮匹格列酮N NS SHClHCl.

11、N NH H3 3C CN N.C C4 4H H4 4O O4 4N NS SS SCHCH3 3N NN NO OO O O O O O O O O O O O O O O O O O CHCH3 3CHCH3 3H H3 3C CHOHOCHCH3 3羅格列酮羅格列酮曲格列酮曲格列酮格列酮類的作用機(jī)制格列酮類的作用機(jī)制 格列酮類的作用機(jī)制格列酮類的作用機(jī)制-細(xì)胞細(xì)胞胰島素分泌？胰島素分泌？脂肪細(xì)胞脂肪細(xì)胞噻唑烷噻唑烷二酮類二酮類肝臟肝臟肝糖產(chǎn)生肝糖產(chǎn)生葡萄糖攝取葡萄糖攝取肌肉肌肉血漿血漿FFAFFA胰島素敏感性胰島素敏感性=葡萄糖轉(zhuǎn)化葡萄糖轉(zhuǎn)化 脂肪合成脂肪合成脂肪分解和脂肪分解和FFA

12、FFA排出排出脂肪細(xì)胞數(shù)目脂肪細(xì)胞數(shù)目leptin leptin 和和 TNF-TNF-分泌分泌(?)(?) ? ?噻唑烷二酮類的作用機(jī)理噻唑烷二酮類的作用機(jī)理(2)(2)促進(jìn)外周組織胰島素引起促進(jìn)外周組織胰島素引起GLUT1GLUT1和和GLUT4GLUT4介導(dǎo)的葡萄糖攝取介導(dǎo)的葡萄糖攝取羅格列酮增強(qiáng)脂肪細(xì)胞胰島素羅格列酮增強(qiáng)脂肪細(xì)胞胰島素激活的激活的GLUT-4GLUT-4轉(zhuǎn)位轉(zhuǎn)位de novode novo 合成合成胰島素胰島素羅格列酮顯著延長GluT1, GluT4的mRNA半衰期而增加其表達(dá)轉(zhuǎn)位 葡萄糖葡萄糖Young et al. Diabetes. 1995:44:1087-10

13、92TZDTZD的代謝與排泄的代謝與排泄Rosiglitazone Package Insert. Troglitazone Package Insert.Rosiglitazone Package Insert. Troglitazone Package Insert.兩者均能被廣泛的代謝兩者均能被廣泛的代謝85%85%23%23%經(jīng)糞便排泄經(jīng)糞便排泄64%64%3%3%經(jīng)尿液排泄經(jīng)尿液排泄曲格列酮曲格列酮羅格列酮羅格列酮TZDTZD的常用劑量的常用劑量 藥物藥物常用劑量常用劑量羅格列酮羅格列酮4-8 4-8 mg (mg (1-21-2次次/ /天天) )吡格列酮吡格列酮 15 15454

14、5mg(1-2mg(1-2次次/ /天）天） Rosiglitazone package insertRosiglitazone package insert處方時(shí)應(yīng)與磺脲類藥物或胰島素合用處方時(shí)應(yīng)與磺脲類藥物或胰島素合用噻唑烷二酮類藥物的副作用噻唑烷二酮類藥物的副作用 頭痛、乏力、腹瀉頭痛、乏力、腹瀉 與磺脲類及胰島素合用，可出現(xiàn)低血糖。與磺脲類及胰島素合用，可出現(xiàn)低血糖。 部分患者的體重增加。部分患者的體重增加。 可加重水腫可加重水腫 可引起貧血和紅細(xì)胞減少可引起貧血和紅細(xì)胞減少-葡萄糖苷酶抑制劑葡萄糖苷酶抑制劑的作用機(jī)理的作用機(jī)理雙雙糖糖酶酶葡萄糖淀粉酶葡萄糖淀粉酶多糖多糖單糖單糖寡糖或

15、雙糖寡糖或雙糖- -伏伏格格列列波波糖糖- - - - -葡萄糖苷酶抑制劑葡萄糖苷酶抑制劑q藥代動(dòng)力學(xué)藥代動(dòng)力學(xué)q片劑量：阿卡波糖片劑量：阿卡波糖-50-50mgmg；mgmg-葡萄糖苷酶抑制劑的副作用葡萄糖苷酶抑制劑的副作用主要副作用為消化道反應(yīng)，結(jié)腸部位未被吸收的主要副作用為消化道反應(yīng)，結(jié)腸部位未被吸收的碳水化合物經(jīng)細(xì)菌發(fā)酵導(dǎo)致腹脹、腹痛、腹瀉碳水化合物經(jīng)細(xì)菌發(fā)酵導(dǎo)致腹脹、腹痛、腹瀉口服藥物的聯(lián)合應(yīng)用口服藥物的聯(lián)合應(yīng)用 聯(lián)合治療理論基礎(chǔ)聯(lián)合治療理論基礎(chǔ) 單一藥物治療療效逐年減退，長期效果差單一藥物治療療效逐年減退，長期效果差 聯(lián)合治療的目的聯(lián)合治療的目的 改善糖代謝，長期良好的血糖控制改善

16、糖代謝，長期良好的血糖控制 保護(hù)保護(hù) 細(xì)胞功能，延緩其衰退細(xì)胞功能，延緩其衰退 減輕胰島素抵抗減輕胰島素抵抗 延緩、減少并發(fā)癥的發(fā)生和死亡延緩、減少并發(fā)癥的發(fā)生和死亡2型糖尿病聯(lián)合治療的意義型糖尿病聯(lián)合治療的意義UKPDS：2型糖尿病治療的經(jīng)驗(yàn) UKPDS單一藥物長程治療的效果 磺酰脲類(SU)、胰島素(Ins)、二甲雙胍類(MET) 第1年效果最佳，空腹血糖(FPG)、糖化血紅蛋白(HbA1c)下降顯著 以后FPG、HbA1c逐年回升 至第6年回復(fù)到開始治療前水平UKPDS：2型糖尿病單一藥物療效 單用格列本脲、氯磺丙脲(A)、胰島素(B)、二甲雙胍(肥胖)(C) HbA1c控制在7%以下病

17、例 A(%) B(%) C(%)3年5047446年3437349年2428132型糖尿病聯(lián)合降糖療法的目的 改善糖代謝 改善細(xì)胞功能，延緩其衰退 減輕胰島素抵抗?fàn)顟B(tài) 降低并發(fā)癥的發(fā)生率和病死率2型糖尿病聯(lián)合降糖療法的原則 掌握指征：?jiǎn)我凰幬锊荒軡M意控制血糖掌握指征：?jiǎn)我凰幬锊荒軡M意控制血糖 起病階段血糖即較高，起病階段血糖即較高，HbA1c 7.5 % 聯(lián)合應(yīng)用作用機(jī)制不同的藥物聯(lián)合應(yīng)用作用機(jī)制不同的藥物 發(fā)輝不同類型藥物的優(yōu)點(diǎn)發(fā)輝不同類型藥物的優(yōu)點(diǎn) 避免避免/減輕不同類型藥物的不足之處減輕不同類型藥物的不足之處 提高藥物療效和安全性提高藥物療效和安全性 一般聯(lián)合應(yīng)用一般聯(lián)合應(yīng)用2種藥物，必

18、要時(shí)可用種藥物，必要時(shí)可用3種藥物種藥物合用胰島素的建議合用胰島素的建議繼續(xù)使用口服降糖藥物繼續(xù)使用口服降糖藥物晚晚10點(diǎn)后使用中效或長效胰島素點(diǎn)后使用中效或長效胰島素初始劑量為初始劑量為0.2 units/kg監(jiān)測(cè)血糖監(jiān)測(cè)血糖3日后調(diào)整劑量，每次調(diào)整量在日后調(diào)整劑量，每次調(diào)整量在2-4 units空腹血糖控制在空腹血糖控制在4-8 mmol/L(個(gè)體化個(gè)體化)治療程序治療程序2型糖尿病患者的治療程序（肥胖患者）型糖尿病患者的治療程序（肥胖患者）肥胖的診斷標(biāo)準(zhǔn)肥胖的診斷標(biāo)準(zhǔn)肥胖是胰島素抵抗的一個(gè)主要原因，約肥胖是胰島素抵抗的一個(gè)主要原因，約90的中心型的中心型肥胖患者會(huì)發(fā)生胰島素抵抗肥胖患者會(huì)

19、發(fā)生胰島素抵抗亞洲亞洲正常：正常：2超重：超重：BMI2325kg/m2肥胖：肥胖：BMI25或或腰圍腰圍90cm(男性男性) 80cm(女性女性)其他地區(qū)其他地區(qū)*正常：正常：2超重：超重：BMI2530kg/m2肥胖：肥胖：BMI30或或腰圍腰圍102cm(男性男性) 88cm(女性女性)*National Heart, Lung and Blood Institute(NHLB) of NIH published clinical guidelines on identification,evaluation and treatment of overweight and obesity in adults, 1998治療程序治療程序肥胖和超重肥胖和超重2型糖尿病患者的治療程序型糖尿病患者的治療程序飲食飲食運(yùn)動(dòng)運(yùn)動(dòng)體重控制體重控制加雙胍類、格列酮類或加雙胍類、格列酮類或糖苷酶抑制劑糖苷酶抑制劑合用或加用磺脲類、合用或加用磺脲類、苯丙氨酸衍生物苯丙氨酸衍生物加用或改用胰島素加用或改用胰島素失敗失敗失敗失敗失敗失敗*在飲食和運(yùn)動(dòng)控制仍舊無法改善血