醫(yī)院制劑產(chǎn)品GMP驗(yàn)證初探

1、醫(yī)院制劑產(chǎn)品GMP驗(yàn)證初探                                                

2、0;                          醫(yī)院制劑產(chǎn)品GMP驗(yàn)證初探 【關(guān)鍵詞】  摘要：目的：提高醫(yī)院制劑室產(chǎn)品的質(zhì)量。：本文通過對驗(yàn)證的內(nèi)涵、意義、具體做法及驗(yàn)證的組織實(shí)施等討論，將所得數(shù)據(jù)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)處理。結(jié)果：說明驗(yàn)證是藥品生產(chǎn)中GMP的基石。結(jié)論：GMP是提高制劑產(chǎn)品質(zhì)量的重要保證。關(guān)鍵詞：醫(yī)院制劑；驗(yàn)證；GMP；質(zhì)

3、量保證Validation the GMP of Hospital Medicinal Drugs PreparationAbstract: Objective: Improving the quality of medicinal drugs preparation in the hospital. Method:By discussing the connotation, sense, material modusoperandi and actualization of validation, this paper processes the gained data in a stati

4、stical way.Result: validation is the base of GMP in medicine producing. Conclusion: GMP is an important guarantee to improve the quality of medicinal drugs preparation.Key words: Hospital medicinal drugs preparation；Validation；GMP；Quality guarantee為了保證供給使用的藥品安全和有效，國家醫(yī)藥總局、各省衛(wèi)生廳先后頒布了醫(yī)院制劑規(guī)范、檢驗(yàn)標(biāo)準(zhǔn)、中華人民共和

5、國藥典藥品管理法來規(guī)范和約束各個生產(chǎn)的產(chǎn)品質(zhì)量。美國于1962年發(fā)布了世界上第一個GMP（藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范）。隨著實(shí)施GMP工作的深入，藥品質(zhì)量管理專家發(fā)現(xiàn)僅靠強(qiáng)化工藝監(jiān)控和成品抽樣檢驗(yàn)難以保證藥品質(zhì)量。為此，1976年美國FDA開始強(qiáng)調(diào)驗(yàn)證，1978年公布的藥品工藝檢查和驗(yàn)收標(biāo)準(zhǔn)中對工藝驗(yàn)證進(jìn)行了定義，在1987年發(fā)布了驗(yàn)證的第一個指導(dǎo)性文件生產(chǎn)工藝驗(yàn)證總則指南。我國第一個GMP（1988年版）也提到了驗(yàn)證，但真正重視并對驗(yàn)證進(jìn)行首次定義是在GMP（1998年版）中。作者認(rèn)為與前兩版GMP比較，GMP（1998年版）大大的提高有兩個方面：認(rèn)識到驗(yàn)證的重要性，從而將驗(yàn)證單獨(dú)列為一章；質(zhì)量觀

6、念已由“只憑檢驗(yàn)合格單判斷成品合格”更新為“成品合格是生產(chǎn)過程中各種生產(chǎn)行為合格的綜合表現(xiàn)”。生產(chǎn)過程中各種行為的控制又與驗(yàn)證密切相關(guān)，因此本文就驗(yàn)證的定義、意義、驗(yàn)證的組織實(shí)施及驗(yàn)證過程中值得注意的幾個對驗(yàn)證在藥品生產(chǎn)企業(yè)中施行GMP的重要性進(jìn)行討論。1 驗(yàn)證的定義在GMP（1998年版）中驗(yàn)證的定義為“證明任何程序、生產(chǎn)過程、設(shè)備、物料、活動或系統(tǒng)確實(shí)能達(dá)到預(yù)期結(jié)果的有文件證明的一系列活動”。從驗(yàn)證的定義可以看出，驗(yàn)證是一系列活動，經(jīng)過這一系列活動能夠證明藥品生產(chǎn)中的任何程序、生產(chǎn)過程、設(shè)備、物料、活動或系統(tǒng)確實(shí)能達(dá)到預(yù)期結(jié)果，而且在開展這一系列活動的過程中，必須進(jìn)行記錄形成文件，作為藥品

7、生產(chǎn)單位進(jìn)行這些活動的證明，供藥品監(jiān)督管理部門進(jìn)行檢查。因此，驗(yàn)證是有計(jì)劃的，按驗(yàn)證方案進(jìn)行實(shí)施的，有驗(yàn)證報(bào)告記錄的，能證明驗(yàn)證對象處于受控狀態(tài)，能始終如一地達(dá)到預(yù)期結(jié)果的一系列活動。2 驗(yàn)證的意義 在藥品制劑生產(chǎn)中進(jìn)行驗(yàn)證主要有以下三個方面的意義。2.1 驗(yàn)證了的工藝為產(chǎn)品的質(zhì)量提供了可靠的保證，過去，產(chǎn)品的質(zhì)量控制主要通過對中間產(chǎn)品及成品的化驗(yàn)和檢查，但是沒有驗(yàn)證的情況下，對產(chǎn)品進(jìn)行質(zhì)量控制時存在以下問題：樣品的規(guī)模有限；對一個樣品所能進(jìn)行的化驗(yàn)項(xiàng)目有限；試驗(yàn)本身的靈敏度有限。所以僅對中間產(chǎn)品及成品的化驗(yàn)和檢查是幾乎不會為產(chǎn)品提供質(zhì)量保證。例如：有一批藥品數(shù)量為30萬粒，其中有10%的藥粒

8、含量不合格，為標(biāo)示量的94.0%（國家藥品質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)要求含量為95.0105.0%），而其余藥粒的含量均為100.0%，現(xiàn)從這40萬粒藥品中隨機(jī)抽取10粒，根據(jù)醫(yī)院制劑自控標(biāo)準(zhǔn)（含量為97.0103.0%）進(jìn)行含量檢驗(yàn)，經(jīng)過，這批藥品根據(jù)企業(yè)內(nèi)控標(biāo)準(zhǔn)判定為不合格的概率為1.63。換句話說就是以較法定標(biāo)準(zhǔn)高的制劑內(nèi)控標(biāo)準(zhǔn)為依據(jù)，這批藥品有99.84%的概率銷售到臨床，實(shí)際上送到患者手中的卻有10%的是不合格產(chǎn)品。因此，筆者認(rèn)為，這也是國家藥品監(jiān)督管理局為什么在GMP（1998年版）中強(qiáng)制要求對產(chǎn)品的生產(chǎn)工藝及關(guān)鍵設(shè)施、設(shè)備進(jìn)行驗(yàn)證的原因。2.2 驗(yàn)證可以提高本單位的效益和效益。開展驗(yàn)證活動雖然預(yù)防

9、性費(fèi)用增加，但是可以大大降低檢定鑒證費(fèi)及內(nèi)外部失誤費(fèi)。因?yàn)橐粋€經(jīng)過驗(yàn)證的，并且對其所有變量都能控制的工藝，在理論上是沒有必要對中間產(chǎn)品及成品進(jìn)行檢查化驗(yàn)的，也很少會產(chǎn)生不合格、經(jīng)過驗(yàn)證的工藝保證了所有臨床用藥產(chǎn)品都是合格的，因此也不存在不良反應(yīng)。驗(yàn)證又可以通過優(yōu)化工藝來達(dá)到降低產(chǎn)品生產(chǎn)成本的目的。例如：丸劑生產(chǎn)工藝的最終混合工序，驗(yàn)證前采用的是混合15min，經(jīng)過驗(yàn)證發(fā)現(xiàn)，混合10min時顆粒的均勻性及其它質(zhì)量指標(biāo)就已經(jīng)達(dá)到了要求，因此經(jīng)過驗(yàn)證后，混合時間可以優(yōu)化為10min，與原來相比使混合時間縮短了三分之一。2.3 驗(yàn)證活動也是符合藥品監(jiān)督管理部門的要求，使藥品生產(chǎn)單位易于通過藥品監(jiān)督管理

10、部門的檢查。在國家藥品監(jiān)督管理局發(fā)布的藥品GMP認(rèn)證管理辦法第二章中規(guī)定的申報(bào)資料就有“藥品生產(chǎn)（車間）的關(guān)鍵工序、主要設(shè)備驗(yàn)證情況和檢驗(yàn)儀器儀表校驗(yàn)情況”這一項(xiàng)，同時在藥品GMP認(rèn)證檢查項(xiàng)目中有關(guān)驗(yàn)證的關(guān)鍵項(xiàng)目有三項(xiàng)。由于新藥和仿制藥品生產(chǎn)的申請及藥品異地生產(chǎn)和委托加工的申請均與藥品GMP認(rèn)證聯(lián)系在一起，制劑室要在激烈的競爭中立于不敗之地就必須通過藥品GMP認(rèn)證，而根據(jù)藥品GMP認(rèn)證檢查評定規(guī)定，要通過藥品GMP認(rèn)證，不能有關(guān)鍵項(xiàng)目不合格存在。因此醫(yī)院制劑室在申請藥品GMP認(rèn)證前，首先必須對生產(chǎn)工序、關(guān)鍵工序、主要設(shè)備等進(jìn)行驗(yàn)證。3 驗(yàn)證的組織實(shí)施3.1 驗(yàn)證的組織機(jī)構(gòu)：由于制劑室的藥品大部

11、分都是本院協(xié)方是歷代名醫(yī)的結(jié)晶設(shè)及的臨床科室比較多所以必需建立驗(yàn)證委員會或兼職驗(yàn)證機(jī)構(gòu)。根據(jù)各醫(yī)院的具體情況建立常設(shè)的兼職驗(yàn)證機(jī)構(gòu)。由藥劑科主管制劑室主任和負(fù)責(zé)質(zhì)量的副院長、醫(yī)政科科長擔(dān)任這個機(jī)構(gòu)的總負(fù)責(zé)人，委員包括臨床藥學(xué)、檢驗(yàn)室、器械科、中、西藥庫等管理部門的部份人員。這個機(jī)構(gòu)的工作包括制訂驗(yàn)證計(jì)劃、審批驗(yàn)證方案、監(jiān)督驗(yàn)證方案的實(shí)施、驗(yàn)證結(jié)果的臨時性批準(zhǔn)及驗(yàn)證報(bào)告的審批。3.2 驗(yàn)證的實(shí)施：根據(jù)驗(yàn)證對象的不同，驗(yàn)證的一般步驟為：由藥劑科制劑室提出驗(yàn)證項(xiàng)目和計(jì)劃和具體方案上交驗(yàn)證經(jīng)兼職驗(yàn)證機(jī)構(gòu)審查后由驗(yàn)證總負(fù)責(zé)人批準(zhǔn)；驗(yàn)證小組組織驗(yàn)證方案的實(shí)施。4 驗(yàn)證過程中值得注意的幾個4.1 驗(yàn)證計(jì)劃的

12、制訂過程中要考慮醫(yī)院制劑室待驗(yàn)證工藝的每一個重要要素的屬性認(rèn)定順序，應(yīng)該按照儀器校準(zhǔn)、檢驗(yàn)方法、重要的支持系統(tǒng)（包括HVAC、蒸汽、工藝用水、壓縮空氣、排水等系統(tǒng)）、操作人員的素質(zhì)、原輔料和包裝材料、設(shè)備、設(shè)施、制劑場所和產(chǎn)品設(shè)計(jì)的順序來進(jìn)行屬性認(rèn)定。因?yàn)楣に嚨哪硞€要素不合格可能導(dǎo)致整個工藝驗(yàn)證的失敗，即使工藝驗(yàn)證成功，在進(jìn)行工藝的要素屬性認(rèn)定時某些要素如主要設(shè)備、原輔料和重要的支持系統(tǒng)等發(fā)生改變，對整個工藝也要按要求進(jìn)行改變性再驗(yàn)證。所以在制訂驗(yàn)證計(jì)劃的過程中要充分考慮到這一點(diǎn)，以保證在最短的時間以最的方式順利通過工藝驗(yàn)證。4.2 在制定驗(yàn)證方案的過程中，需要根據(jù)產(chǎn)品和工藝開發(fā)的資料來確定哪

13、些是產(chǎn)品質(zhì)量的中間產(chǎn)品，而這些中間產(chǎn)品的合格范圍要按照經(jīng)驗(yàn)或通過試驗(yàn)來確定。在常規(guī)生產(chǎn)過程中，只對其中某些中間產(chǎn)品的某些項(xiàng)目進(jìn)行檢驗(yàn)，而在驗(yàn)證過程中應(yīng)該對影響產(chǎn)品質(zhì)量的全部中間產(chǎn)品及其項(xiàng)目進(jìn)行檢驗(yàn)，以獲得足夠的數(shù)據(jù)來證明工藝能達(dá)到預(yù)期的目的。例如，在普通濕法制粒的生產(chǎn)工藝中，常規(guī)生產(chǎn)過程中僅需對顆粒進(jìn)行檢驗(yàn)，而在驗(yàn)證過程中還應(yīng)對混合后的粉末的含量均勻度、干燥過程中顆粒的水份等進(jìn)行檢查；常規(guī)生產(chǎn)時對顆粒檢查含量、水份等項(xiàng)目，但在驗(yàn)證過程中還要做顆粒含量均勻度、篩、密度等檢查；常規(guī)生產(chǎn)時對水丸溶出度檢查是每批一次，而驗(yàn)證時則可以每2h做一次；常規(guī)生產(chǎn)時藥丸的外觀檢查取100粒，但在驗(yàn)證過程中則可以

14、取200粒進(jìn)行外觀檢查。我們只有對生產(chǎn)過程中的中間產(chǎn)品進(jìn)行細(xì)致的分析后才能有足夠的證據(jù)證明生產(chǎn)工藝中影響產(chǎn)品質(zhì)量的變量并找出這些變量的合格范圍，進(jìn)而為以后的常規(guī)生產(chǎn)定出控制措施，達(dá)到驗(yàn)證的目的。4.3 驗(yàn)證的職責(zé)宜明晰。在確定驗(yàn)證組織的同時宜明確各部門的工作職責(zé)范圍從而使各部門高效迅速地完成各自相應(yīng)的驗(yàn)證工作。為了保證工藝驗(yàn)證順利高效地進(jìn)行，各部門要各盡其職。綜上所述，驗(yàn)證是GMP的基石，驗(yàn)證就是提供了高度保證的硬件、軟件及其評估，即在完善有效的控制條件下（包括人、機(jī)、料、法、環(huán)境等五大變量）所生產(chǎn)出來的產(chǎn)品的質(zhì)量（制造質(zhì)量）是產(chǎn)品預(yù)先設(shè)計(jì)的質(zhì)量（設(shè)計(jì)質(zhì)量）。鑒于我國對制藥行業(yè)實(shí)施藥品GMP認(rèn)證制度，通過藥品GMP認(rèn)證是醫(yī)院制劑室生存的必要條件，而驗(yàn)證是GMP的一大核心，筆者認(rèn)為驗(yàn)證工作的好壞直接影響到產(chǎn)品的質(zhì)量和本院制劑藥品GMP認(rèn)證，在驗(yàn)證方面所花的投入對本院制劑本身的經(jīng)濟(jì)效益及兼接經(jīng)濟(jì)效益同時帶來的效益（保證臨床用藥品批批合格）都會產(chǎn)生積極的影響，值得重視！選題參考：