巴洛沙星片治療泌尿系統(tǒng)細(xì)菌感染性疾病多中心、 隨機(jī)、雙盲、陽(yáng)

1、巴洛沙星片治療泌尿系統(tǒng)細(xì)菌感染性疾病多中心、 隨機(jī)、雙盲、陽(yáng)性藥平行對(duì)照臨床試驗(yàn)               作者：張道友 劉麗秋 臘巖 趙學(xué)智 水華 冒國(guó)光 婁冬華【摘要】  目的 評(píng)價(jià)國(guó)產(chǎn)巴洛沙星片治療輕、中度泌尿系統(tǒng)細(xì)菌感染性疾病的臨床療效與安全性。方法 采用多中心、雙盲雙模擬、平行、隨機(jī)陽(yáng)性藥對(duì)照實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)，以左氧氟沙星為對(duì)照藥，巴洛沙星為試驗(yàn)藥。巴洛沙星100mg，每日2次；左氧氟沙星200mg，每日2次，療程均為710d。結(jié)果 本研究入

2、組病例數(shù)共210例，巴洛沙星組及左氧氟沙星組各105例，其中巴洛沙星組FAS分析104例，PPS分析100例；左氧氟沙星組FAS分析103例，PPS分析103例。療程結(jié)束時(shí)，F(xiàn)AS分析巴洛沙星組的痊愈率和有效率分別為69.23%和95.19%，左氧氟沙星組的痊愈率和有效率分別為67.96%和97.09%；PPS分析巴洛沙星組的痊愈率和有效率分別為70.00%和97.00%，左氧氟沙星組的痊愈率和有效率分別為67.96%和97.09%；兩組的痊愈率和有效率無(wú)明顯統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P>0.05)。兩組細(xì)菌清除率分別為93.18%和90.70%，兩組組間比較也無(wú)顯著性差異(P>0.05)。不良

3、反應(yīng)主要表現(xiàn)為白細(xì)胞減少、胃腸道反應(yīng)、直接膽紅素升高、尿檢異常，兩組無(wú)顯著性差異(P>0.05)。兩組均未見(jiàn)嚴(yán)重不良事件發(fā)生。結(jié)論 國(guó)產(chǎn)巴洛沙星片治療泌尿系統(tǒng)輕、中度感染療效確切，安全性好。 【關(guān)鍵詞】  巴洛沙星片； 左氧氟沙星片； 尿路感染； 隨機(jī)對(duì)照臨床試驗(yàn)    ABSTRACT  Objective  To evaluate the clinical efficacy and safety of balofloxacin for the treatment of slight and moderate urinary

4、tract infection.  Methods  A multicenter, randomized, double?blind, parallel controlled study was conducted to compare the efficacy and safety of balofloxacin and levofloxacin (levofloxacin as the positive control drug). Both groups were administered tablets twice daily for 7 to 10 days at

5、 the dose of 100mg for balofloxacin and 200mg for levofloxacin.  Results  Two hundred and ten patients were enrolled in        KEY WORDS  Balofloxacin tablets;  Levofloxacin tablets;  Urinary tract infection;  Randomized controlled cli

6、nical trial    巴洛沙星(balofloxacin)最早是日本中外制藥與韓國(guó)Choongwac制藥聯(lián)合研究開(kāi)發(fā)的新一代喹諾酮類(lèi)抗菌藥，為環(huán)丙沙星的后繼換代品種，2002年3月首先在韓國(guó)上市1，商品名Q?roxin，在我國(guó)尚未上市應(yīng)用。本文報(bào)道由皖南醫(yī)學(xué)院弋磯山醫(yī)院為臨床研究負(fù)責(zé)單位，上海長(zhǎng)征醫(yī)院、武漢大學(xué)中南醫(yī)院、青島市市立醫(yī)院和青島大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬醫(yī)院共同參加，采用隨機(jī)、雙盲、雙模擬陽(yáng)性藥平行對(duì)照、多中心臨床治療泌尿系統(tǒng)細(xì)菌感染性疾病的臨床療效及安全性。    1  病例和方法   

7、; 1.1  病例選擇    (1)入選標(biāo)準(zhǔn)  經(jīng)臨床診斷，受試者患有泌尿系統(tǒng)輕、中度急性細(xì)菌性感染且需進(jìn)行全身抗菌藥物治療；年齡1865歲；性別不限，女性育齡期患者入組前需做尿妊娠試驗(yàn)，陰性者方可入組；本試驗(yàn)開(kāi)始前48h未用過(guò)其它抗菌藥物或使用過(guò)抗菌藥物臨床無(wú)效且細(xì)菌培養(yǎng)陽(yáng)性者；依從性較好者。    (2)排除標(biāo)準(zhǔn)  已知對(duì)喹喏酮類(lèi)抗生素有過(guò)敏史者或其它高敏體質(zhì)者(如有食物過(guò)敏史者)；有QTC間期延長(zhǎng)的心臟病患者、低鉀血癥、服用IA類(lèi)(如奎尼丁、鹽酸普魯卡因胺)或III類(lèi)(如胺碘酮、索他洛爾)藥物抗心律

8、失常者；肝臟疾病患者或慢性肝臟病變史肝功能試驗(yàn)ALT和AST高于正常值1.5倍者；腎功能不全者(肌酐170mol/L)；患有嚴(yán)重的心臟、血液系統(tǒng)疾病或惡性腫瘤及其它嚴(yán)重基礎(chǔ)疾病者；有中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾患及癲癇病史、有精神疾患或不能合作者；育齡期婦女未接受避孕措施者及妊娠或哺乳期婦女；需聯(lián)合應(yīng)用其它抗生素的重癥感染者；近三個(gè)月內(nèi)參加過(guò)其它藥物研究者。    (3)剔除標(biāo)準(zhǔn)  納入后發(fā)現(xiàn)不符合納入標(biāo)準(zhǔn)；用藥后發(fā)現(xiàn)細(xì)菌耐藥及其它不符合研究方案的原因。    (4)終止標(biāo)準(zhǔn)  嚴(yán)重不良事件；撤回知情同意；研究者從安全性角度考慮

9、停藥者。    1.2  試驗(yàn)方案    本研究試驗(yàn)方案經(jīng)皖南醫(yī)學(xué)院弋磯山醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)批準(zhǔn)；試驗(yàn)經(jīng)國(guó)家食品藥品監(jiān)督局批準(zhǔn)(新藥研究2004L04646)；患者入組前均簽署知情同意書(shū)。    (1)試驗(yàn)藥物  試驗(yàn)藥為巴洛沙星，每片100mg，批號(hào)050316，由揚(yáng)子江藥業(yè)集團(tuán)有限公司研制并提供；對(duì)照藥為左氧氟沙星，每片200mg，批號(hào)040643，由浙江醫(yī)藥股份有限公司生產(chǎn)，揚(yáng)子江藥業(yè)集團(tuán)有限公司提供。    (2)給藥方法、劑量與療程 

10、本研究采用多中心、隨機(jī)、雙盲、陽(yáng)性藥平行對(duì)照的方法，盲底由南京醫(yī)科大學(xué)公共衛(wèi)生學(xué)院統(tǒng)計(jì)學(xué)專(zhuān)家采用計(jì)算機(jī)SAS6.12程序模擬產(chǎn)生，直到研究結(jié)束總結(jié)會(huì)上揭盲(注：結(jié)果是A組為試驗(yàn)組、B組為對(duì)照組)，研究者對(duì)符合入組條件的患者依就診順序按藥品包裝上的用藥編號(hào)發(fā)藥。試驗(yàn)組每次服試驗(yàn)藥1片(巴洛沙星100mg)和對(duì)照藥安慰劑1片，口服，2次/日，療程710d。對(duì)照組：每次服對(duì)照藥1片(左氧氟沙星200mg)和試驗(yàn)藥安慰劑1片，口服，2次/日，療程710d?；颊咴谠囼?yàn)過(guò)程中不允許合并應(yīng)用其它抗菌藥物。    (3)觀察指標(biāo)    臨床觀察指標(biāo)&

11、#160; 所有的入選對(duì)象均由有經(jīng)驗(yàn)的臨床醫(yī)師詳細(xì)詢(xún)問(wèn)病史，作體格檢查，并及時(shí)按泌尿系統(tǒng)感染的病例報(bào)告表要求做記錄。根據(jù)各項(xiàng)指標(biāo)的輕、重程度評(píng)分，并根據(jù)分值的高低，分為輕、中、重三度。    實(shí)驗(yàn)室及輔助檢查  用藥前、治療結(jié)束后查血常規(guī)、尿常規(guī)、肝功能、腎功能各1次。用藥前、治療結(jié)束后各作1次心電圖檢查。    細(xì)菌培養(yǎng)  治療開(kāi)始前及治療結(jié)束后d1分別采取中段尿作細(xì)菌培養(yǎng)和種屬鑒定。    安全性指標(biāo)  試驗(yàn)中密切觀察與治療目的無(wú)關(guān)的各種不良事件，記錄其發(fā)生的時(shí)間、表現(xiàn)、

12、程度、處理經(jīng)過(guò)及轉(zhuǎn)歸，按肯定有關(guān)、很可能有關(guān)、可能有關(guān)、可能無(wú)關(guān)、肯定無(wú)關(guān)判斷其與臨床試驗(yàn)藥物因果關(guān)系。若不良事件或其后果于療程結(jié)束后持續(xù)存在，須隨訪至其消失或穩(wěn)定。    1.3  療效評(píng)定標(biāo)準(zhǔn)    (1)臨床療效判斷標(biāo)準(zhǔn)  根據(jù)衛(wèi)生部藥政局抗感染藥物臨床研究指導(dǎo)原則療效判定標(biāo)準(zhǔn)，按痊愈(癥狀、體征、實(shí)驗(yàn)室檢查及病原檢查四項(xiàng)均恢復(fù)正常)、顯效(病情明顯好轉(zhuǎn)，但上述四項(xiàng)中一項(xiàng)未完全恢復(fù)正常)、進(jìn)步(用藥后病情有所好轉(zhuǎn)，但不夠明顯)、無(wú)效(用藥后72h病情無(wú)明顯進(jìn)步或加重者)四級(jí)評(píng)定。痊愈與顯效合計(jì)為有效，據(jù)此計(jì)算

13、有效率。    (2)細(xì)菌學(xué)療效評(píng)定標(biāo)準(zhǔn)  按五級(jí)標(biāo)準(zhǔn)評(píng)定細(xì)菌學(xué)療效：清除、部分清除、未清除、替換、再感染。清除、部分清除計(jì)為細(xì)菌學(xué)消除。    細(xì)菌學(xué)療效分析包括計(jì)算細(xì)菌清除率、不同種細(xì)菌感染病例的臨床療效，根據(jù)紙片敏試結(jié)果計(jì)算敏感率，根據(jù)MIC結(jié)果，計(jì)算MIC50及MIC90。    1.4  統(tǒng)計(jì)處理方案    (1)數(shù)據(jù)集選擇  包括意向性治療原則(ITT)、全分析集(FAS)、符合方案集(PPS)、安全性分析集(SAS)。 &

14、#160;  (2)統(tǒng)計(jì)分析計(jì)劃  包括依從性審核，兩組的均衡性分析，有效性評(píng)價(jià)，不良事件及不良反應(yīng)的描述方法及統(tǒng)計(jì)分析中有關(guān)參數(shù)的設(shè)定。百事通    2  結(jié)果    2.1  試驗(yàn)完成情況及可比性    本次試驗(yàn)自2005年5月至2006年10月在5個(gè)臨床中心同時(shí)進(jìn)行，入組病例210例，其中巴洛沙星組(A組)105例，左氧氟沙星組(B組)105例。五個(gè)中心進(jìn)入全分析集(FAS)病例207例(巴洛沙星組104例，左氧氟沙星組組103例)，符合方案數(shù)據(jù)集(PPS)病

15、例203例(巴洛沙星組100例，左氧氟沙星組103例)，安全性分析數(shù)據(jù)集(SAS)病例207例(巴洛沙星組104例，左氧氟沙星組103例)。表明治療前巴洛沙星組和左氧氟沙星組受試患者的臨床一般情況是均衡的。除巴洛沙星組患者年齡略微高于左氧氟沙星組外，其余各指標(biāo)相近，差別無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，見(jiàn)表1。A組細(xì)菌培養(yǎng)陽(yáng)性88例(84.62%)，B組細(xì)菌培養(yǎng)陽(yáng)性86例(83.50%)，兩組差別無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；兩組患者用藥前精神癥狀、寒顫、體溫、白細(xì)胞、尿急、尿頻、尿痛、腰痛、下腹壓痛、腎區(qū)叩痛、尿白細(xì)胞等癥狀、體征各項(xiàng)計(jì)分的比較，差別均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05

16、)；兩組患者治療情況比較結(jié)果顯示，依從性A組為(99.16±5.97)%，B組為(100.00±0.00)%；服藥量(片)A組為(35.18±5.91)片，B組為(33.94±5.31)片；用藥時(shí)間A組為(8.70±1.61)d，B組為(8.49±1.33d)(P>0.05)，提示在兩組患者中比較試驗(yàn)藥物與對(duì)照藥物的臨床療效與安全性具可比性。    2.2  療效    各中心對(duì)各組患者治療410d后均取得滿意的臨床療效。兩組患者用藥結(jié)束后臨床癥狀、體征消失情

17、況；臨床療效情況；用藥前、后有關(guān)細(xì)菌學(xué)檢驗(yàn)情況比較等均無(wú)顯著性差異(P>0.05)，說(shuō)明兩種藥物的臨床療效相當(dāng)。    (1)癥狀  兩組患者用藥后精神癥狀、寒顫、體溫、白細(xì)胞、尿急、尿頻、尿痛、腰痛、下腹壓痛、腎區(qū)叩痛、尿白細(xì)胞等癥狀、體征各項(xiàng)計(jì)分的比較，差別均無(wú)統(tǒng)計(jì) 表1        兩組患者一般資料比較 1mmHg=0.1333kPa。學(xué)意義(P>0.05)。    (2)療效  兩組患者用藥結(jié)束后臨床療效見(jiàn)表2。 

18、   按腎盂腎炎、膀胱炎、尿道炎等病種比較，兩組痊愈率及有效率也無(wú)顯著性差異(P均>0.05)。    (3)細(xì)菌學(xué)檢查  兩組患者用藥前后細(xì)菌學(xué)檢驗(yàn)情況見(jiàn)表3。治療前巴洛沙星組共分離出88株致病菌，治療結(jié)束時(shí)82例全部清除，5例替換藥物后清除，1例未清除；左氧氟沙星組共分離出86株致病菌，治療結(jié)束時(shí)78例全部清除，8例替換藥物后清除。兩組比較無(wú)顯著性差異(P>0.05)，說(shuō)明兩種藥物細(xì)菌學(xué)的療效相當(dāng)。    (4)藥敏試驗(yàn)  各抗菌藥物藥敏試驗(yàn)、MIC及累計(jì)抑菌率情況見(jiàn)表4、表5。

19、    2.3  安全性分析    研究過(guò)程中，個(gè)別患者出現(xiàn)輕微不良反應(yīng)。巴洛沙星組不良反應(yīng)為白細(xì)胞減少1例；左氧氟沙星組不良反應(yīng)是白細(xì)胞減少1例、胃腸道反應(yīng)1例、直接膽紅素升高1例、尿蛋白異常1例和尿紅細(xì)胞異常2例，兩組不良反應(yīng)發(fā)生率無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P>0.05)。兩組均未發(fā)生重要不良事件及嚴(yán)重不良事件。    3  討論和結(jié)論    巴洛沙星(balofloxacin)化學(xué)結(jié)構(gòu)是1?不繁?基?6?卜?1，4?捕?氰?8?布籽躉?7?(3?布裝被?1

20、?策噲?)?4?慚醮?3?側(cè)?啉羧酸二水合物。在喹啉環(huán)的7位由甲氨基哌啶基取代，8位由甲氧基取代的新化合物，作用機(jī)制是以細(xì)菌的DNA為作用靶，通過(guò)阻礙細(xì)菌DNA拓?fù)洚悩?gòu)體酶II和IV發(fā)揮作用，使細(xì)菌DNA無(wú)法形成超螺旋，進(jìn)一步造成染色體的不可逆損害，導(dǎo)致細(xì)菌無(wú)法分裂增殖13。與其它喹諾酮類(lèi)藥物相比，巴洛沙星抗菌譜廣，體外抗菌活性是環(huán)丙沙星和氧氟沙星的224倍，對(duì)革蘭陽(yáng)性菌和革蘭陰性菌以及厭氧菌具有廣譜抗菌作用，對(duì)耐甲氧西林金葡菌(MRSA)的活性強(qiáng)。本品對(duì)慢性感染者還有抑制過(guò)度免疫反應(yīng)的作用。巴洛沙星以口服方式進(jìn)入體內(nèi)后，吸收迅速，完全生物利用表2    

21、;    兩組患者用藥后臨床療效情況 表3 兩組患者用藥前、后有關(guān)細(xì)菌學(xué)檢驗(yàn)情況表4  各抗菌藥物藥敏試驗(yàn)結(jié)果表5  巴洛沙星和左氧氟沙星MIC測(cè)定值分析(巴洛沙星/左氧氟沙星)有3例MIC缺失。    度82%，蛋白結(jié)合率15%。本品藥代動(dòng)力學(xué)類(lèi)似氧氟沙星，血漿中的半衰期長(zhǎng)達(dá)8h，廣泛分布于各組織中的濃度接近或高于同時(shí)期血濃度，進(jìn)入腦脊液的比率高。巴洛沙星可用于治療急、慢性上、下呼吸道感染及泌尿道感染，由于其主要由尿中排泄，用于治療泌尿系統(tǒng)細(xì)菌性感染更為合適，少部分經(jīng)膽汁排泄，其余經(jīng)糞便排出1。 

22、60;  本研究結(jié)果顯示巴洛沙星組和左氧氟沙星組FAS分析集臨床痊愈率分別為69.23%和67.96%，臨床有效率分別為95.19%和97.09%，PPS分析集兩組的臨床痊愈率分別為70.00%和67.96%，臨床有效率分別為97.00%和97.09%，兩組比較療效相似(P>0.05)。治療前分離的176例(巴洛沙星組88例，左氧氟沙星組86例)菌株治療后細(xì)菌清除率分別為93.18%(82/88)和90.70%(86/78)，兩組比較也無(wú)顯著性差異(P>0.05)。兩組有效率的非劣效性檢驗(yàn)兩組間無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P>0.05)。兩組患者用藥后分病種、菌種的臨床療效分析，各病種、菌種痊愈率、有效率比較亦無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P>0.05)。兩組受試者用藥結(jié)束時(shí)，受試者癥狀、體征消失率和癥狀體征記分的具體變化基本相同。至療程結(jié)束時(shí)，組內(nèi)與治療前比較，癥狀體征變化均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.01)，組間比較，治療后各癥狀體征無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P>0.05)。    174例病例中共分離175例菌株(其中1例為雙菌)，175例菌株紙片敏試測(cè)試結(jié)果表明，對(duì)巴洛沙星的敏感率為96.0%(168/175)，中度敏感率為3.4%(6/175)，耐藥率為0.6%(1/175)；左氧氟沙星敏感率為91.4