HP根除的個(gè)體化治療

1、 根除幽門螺桿菌個(gè)體化治療l 泰興市人民醫(yī)院消化內(nèi)科 戴曉榮l幽門螺桿菌感染是一種感染性疾病，嚴(yán)格意義上講，是一種傳染病。即使沒有癥狀，無論有無并發(fā)癥，應(yīng)該根治。l 幽門螺桿菌是I類致癌因子，與胃癌的發(fā)生關(guān)系十分密切。所以如陽性，必須治療，否則5年后變成癌癥，會(huì)不會(huì)投訴醫(yī)生呢？會(huì)不會(huì)是醫(yī)療事故呢？主要內(nèi)容l 標(biāo)準(zhǔn)三聯(lián)方案Hp根除現(xiàn)狀l 影響Hp根除療效的主要因素l Hp根除個(gè)體化治療最新進(jìn)展主要內(nèi)容l 1）標(biāo)準(zhǔn)三聯(lián)方案Hp根除現(xiàn)狀l 影響Hp根除療效的主要因素l Hp根除個(gè)體化治療最新進(jìn)展全球大部分研究顯示，標(biāo)準(zhǔn)三聯(lián)方案*Hp根除率呈逐年降低趨勢(shì)Graham DY, Fischbach L.

2、Gut 2010; 59(8):1143-53.推薦根除成功率標(biāo)準(zhǔn)80%*PPI+阿莫西林+克拉霉素三聯(lián)治療7-14日l 不再適合作為經(jīng)驗(yàn)性一線根除治療方案而廣泛使用Hp根除方案評(píng)定標(biāo)準(zhǔn)最終目標(biāo)根除率95%，80%不可接受對(duì)PubMed收錄的已發(fā)表研究與綜述中采用Maastricht 共識(shí)推薦的標(biāo)準(zhǔn)三聯(lián)方案對(duì)Hp進(jìn)行根除治療的結(jié)果綜合分析顯示，僅18試驗(yàn)根除率85，而約60試驗(yàn)根除率80根除治療失敗增加了Hp相關(guān)疾病的風(fēng)險(xiǎn)Smith SM, et al. Eur J Gastroenterol Hepatol 2014; 26(8):819-25. Hp根除治療失敗胃潰瘍與十二指腸潰瘍胃癌黏膜

3、相關(guān)淋巴樣組織淋巴瘤風(fēng)險(xiǎn)：110%風(fēng)險(xiǎn)：0.13%風(fēng)險(xiǎn)： 0.01%近年，歐洲與中國(guó)指南更新修訂Hp處理共識(shí)，應(yīng)對(duì)嚴(yán)峻的治療形勢(shì)2012 Maastricht IV/佛羅倫薩共識(shí)2012 井岡山共識(shí)最新HP感染處理Maastricht IV/佛羅倫薩共識(shí)僅推薦標(biāo)準(zhǔn)三聯(lián)方案用于克拉霉素低耐藥率(15-20%)地區(qū)Malfertheiner P, et al. Gut 2012;61:646-664.左氧氟沙星三聯(lián)方案：由左氧氟沙星替代高耐藥率的克拉霉素標(biāo)準(zhǔn)三聯(lián)方案鉍劑四聯(lián)方案PPI+克拉霉素+阿莫西林鉍劑+PPI+四環(huán)素+甲硝唑PPI+克拉霉素+甲硝唑序貫治療伴同治療PPI+阿莫西林 (前5日)

4、PPI+克拉霉素+阿莫西林+甲硝唑PPI+克拉霉素+甲硝唑 (后5日)四聯(lián)方案(PACB)根除療效根除率 (%) PPI 標(biāo)準(zhǔn)劑量 bid 阿莫西林 1000mg bid 克拉霉素 500mg bid 鉍劑 220mg bid 治療14天80例Hp陽性患者Sun Q, et al. Helicobacter 2010; 15(3):233-238.2012年第四次全國(guó)幽門螺桿菌感染處理共識(shí)報(bào)告推薦以PPI、鉍劑聯(lián)合抗菌藥物為基礎(chǔ)的四聯(lián)根除方案l 療程10或14天，根除率達(dá)90%中華醫(yī)學(xué)會(huì)消化病學(xué)分會(huì)幽門螺桿菌學(xué)組. 中華消化雜志 2012; 32(10):655-661.標(biāo)準(zhǔn)劑量PPI鉍劑克拉

5、霉素 (500mg)阿莫西林 (1g)埃索美拉唑20mg，bid兩種抗菌藥物耐信在中國(guó)許可的與適當(dāng)?shù)目咕煼?lián)合用藥根除Hp的劑量是20mg bid7d。具體請(qǐng)?jiān)斠姰a(chǎn)品說明書主要內(nèi)容l 標(biāo)準(zhǔn)三聯(lián)方案Hp根除現(xiàn)狀l 2）影響Hp根除療效的主要因素l Hp根除個(gè)體化治療最新進(jìn)展影響Hp根除療效的四大因素對(duì)抗生素的耐藥性細(xì)菌毒力細(xì)菌數(shù)量CYP2C19基因多態(tài)性依從性吸煙病種藥代藥動(dòng)學(xué)藥物基因組學(xué)藥物劑量、服用頻率、療程、組合方案等是影響Hp根除療效的重要因素Hp菌株宿主抗生素PPI全球Hp耐藥現(xiàn)狀l 歐洲螺旋桿菌研究組(EHSG)抗生素耐藥性最新報(bào)告表明，克拉霉素、左氧氟沙星與甲硝唑的初始耐藥率分別

6、為17.5%、14.1%與34.9%11. Smith SM, et al. Eur J Gastroenterol Hepatol 2014; 26(8):819-25. 2. Wu W, et al. Gastroenterol Res Pract. 2012;2012:723183. 與既往調(diào)查相比，克拉霉素耐藥率加倍中國(guó)東南沿海地區(qū)(21.5%)、北京(37.2%)、韓國(guó)(23.7%)與日本(55.6%)克拉霉素耐藥與Hp根除療效顯著相關(guān)Zhou L, et al. Am J Gastroenterol 2014; 109(4):535-41.標(biāo)準(zhǔn)三聯(lián)治療 (n=128)序貫治療 (n

7、=132)根除率 (%)P根除率P阿莫西林耐藥 是42.90.08850.00.141 否74.477.8克拉霉素耐藥 是49.10.00152.00.001 否89.391.5甲硝唑耐藥 是72.30.89967.80.001 否73.395.240%39%28%通過Hp耐藥問題指導(dǎo)個(gè)體化治療克拉霉素耐藥是最主要的抗生素耐藥問題，對(duì)根除療效影響最大，是個(gè)體化治療的重要靶點(diǎn)敏感性監(jiān)測(cè) Hp培養(yǎng)+藥敏 耐藥基因突變檢測(cè)指導(dǎo)用藥，提高根除率PPI 是影響Hp根除療效的重要因素Malfertheiner P, et al. Gut 2012;61:646-664.使用劑量代謝特征直接與間接證據(jù)顯示，

8、大劑量PPI有效改善Hp根除療效PPI的抑酸療效依賴于CYP2C19基因多態(tài)性，從而影響Hp根除療效薈萃分析結(jié)果顯示，PPI強(qiáng)代謝型根除率低CYP2C19基因多態(tài)性對(duì)Hp根除療效的影響l CYP2C19基因多態(tài)性明顯影響PPI代謝水平及抑酸療效，對(duì)Hp根除療效產(chǎn)生一定影響代謝人群類型等位基因類型CYP2C19酶活性PPI血濃度Hp根除療效快*1/*1 活性高低低中*1/*2, *1/*3活性中等中中慢*2/*2, *2/*3, *3/*3活性低高高充分地抑制胃酸可提高Hp根除率達(dá) 812%Villoria A, et al. Aliment Pharmacol Ther 2008; 28(7)

9、:868-77.國(guó)內(nèi)外指南一致推薦選擇受CYP2C19基因多態(tài)性影響較小的PPI1. 中華醫(yī)學(xué)會(huì)消化病學(xué)分會(huì)幽門螺桿菌學(xué)組/全國(guó)幽門螺桿菌研究協(xié)作組. 中華內(nèi)科雜志 2012; 51(10):832-7.2. Malfertheiner P, et al. Gut 2012;61:646-664. l選擇作用穩(wěn)定、療效高、受CYP2C19 基因多態(tài)性影響較小的PPI，如埃索美拉唑，有效提高根除率1l增加強(qiáng)效PPI的劑量，可增加治愈率達(dá)到8-12% 2相比其他3種PPIs，埃索美拉唑在亞洲人群CYP2C19快代謝者中的抑酸效果最強(qiáng)一項(xiàng)隨機(jī)四交叉研究，入組40例Hp陰性日本人志愿者(其中快代謝者R

10、M15例，中等代謝者IM15例，慢代謝者PM10例)，對(duì)其進(jìn)行了24小時(shí)胃內(nèi)pH監(jiān)測(cè)，旨在評(píng)估四種PPI：埃索美拉唑 20mg、蘭索拉唑 30mg、奧美拉唑 20mg、雷貝拉唑10mg bid治療7天的抑酸l療效Sahara S, et al. Aliment Pharmacol Ther 2013; 38(9):1129-37.胃內(nèi)pH值pH=4*P4時(shí)間 (%)*P0.05改善Hp根除療效策略：大劑量PPI/長(zhǎng)期治療l 大劑量PPI有效改善Hp根除治愈率Malfertheiner P, et al. Gut 2012;61:646-664.直接證據(jù) 大劑量較標(biāo)準(zhǔn)劑量PPI提高Hp愈合率達(dá)6

11、-10%間接證據(jù) 薈萃分析結(jié)果表明，每日兩次PPI雙聯(lián)治療優(yōu)于每日單次PPI治療 PPI的療效依賴于CYP2C19基因多態(tài)性主要內(nèi)容l 標(biāo)準(zhǔn)三聯(lián)方案Hp根除現(xiàn)狀l 影響Hp根除療效的主要因素l 3）Hp根除個(gè)體化治療最新進(jìn)展2014DDW大會(huì)報(bào)告基于自動(dòng)化單核苷酸多態(tài)性(SNP)分析的幽門螺旋桿菌感染個(gè)性化治療Takahisa Furuta, Mitsushige Sugimoto, Mihoko Yamade, Takahiro Uotani,Shu Sahara, Hitomi Ichikawa, Takuma Kagami, Moriya Iwaizumi, TakanoriYamada

12、, Satoshi Osawa, Ken Sugimoto1. Center for Clinical Research, Hamamatsu University School of Medicine, Hamamatsu, Japan.2. First Department of Medicine, Hamamatsu Universit School of Medicine, Hamamatsu, Japan.3. Laboratory of Molecular Pharmavology, National Cander Institute, NIH, Bethesda,MD, Unit

13、ed States.4. Department of Clinical Oncology, Hamamatsu Universit School of Medicine,Hamamatsu, Japan.5. Department of endoscopic and photodynamic medicine, Hamamatsu Universit School of Medicine, Hamamatsu, Japan.目的：1，利用自動(dòng)單核苷酸多態(tài)性分析儀設(shè)計(jì)基于藥物治療學(xué)和藥物基因?qū)W的根除方法2，將這種治療方案的結(jié)果與醫(yī)院同期執(zhí)行的1線和2線療法的結(jié)果進(jìn)行回顧性評(píng)估HP治療：理想的治療

14、方法是什么？Furuta T, et al. Personalized Therapy for H. pylori Infection Based on Automated SNP Analysis. 2014 DDW Abstracts #566.標(biāo)準(zhǔn)治療組l一線治療：PPI bid, AMPC 750 mg bid and CAM 200 mg bid for 7 daysl二線治療：PPI bid, AMPC 750 mg bid and MNZ 250 mg bid for 7 days針對(duì)治療組l內(nèi)鏡取胃液標(biāo)本，應(yīng)用自動(dòng)化基因分析儀檢測(cè)幽門螺桿菌CYP2C19和23SrRNAl根據(jù)C

15、YP2C19基因型指導(dǎo)PPI使用： -快速代謝型：一種PPI，qid給藥 -中或慢代謝型：一種PPI，bid給藥l根據(jù)23SrRNA指導(dǎo)抗生素選擇： -野生型：克拉霉素+阿莫西林/甲硝唑 -變異型：甲硝唑+阿莫西林(1/2線) 甲硝唑+sitafloxain 阿莫西林+sitafloxain -阿莫西林每日500mg qidl甲硝唑250mg；克拉霉素200mg； sitafloxain100mg 每日兩次HP治療：理想的治療方法是什么？Furuta T, et al. Personalized Therapy for H. pylori Infection Based on Automate

16、d SNP Analysis. 2014 DDW Abstracts #566.l一線療法HP治療：理想的治療方法是什么？標(biāo)準(zhǔn)治療個(gè)體化治療P0.001P0.001Furuta T, et al. Personalized Therapy for H. pylori Infection Based on Automated SNP Analysis. 2014 DDW Abstracts #566.HP治療：理想的治療方法是什么？l 二線療法P=0.041P=0.019Furuta T, et al. Personalized Therapy for H. pylori Infection B

17、ased on Automated SNP Analysis. 2014 DDW Abstracts #566.結(jié)論l以基因?qū)W為基礎(chǔ)的針對(duì)性治療方案可以較經(jīng)驗(yàn)方案達(dá)成更高的HP感染根除率l在開發(fā)根除方案時(shí)，基因測(cè)試結(jié)果以及最佳給藥方案的每個(gè)因素都應(yīng)考慮在內(nèi)l考慮到核苷酸測(cè)序技術(shù)的持續(xù)快速進(jìn)步，預(yù)計(jì)以基因型為基礎(chǔ)的治療HP感染的治療方案很快就會(huì)成為新的標(biāo)準(zhǔn)HP治療：理想的治療方法是什么？Furuta T, et al. Personalized Therapy for H. pylori Infection Based on Automated SNP Analysis. 2014 DDW Abstracts #566.定制根除幽門螺桿菌治療方案克拉霉素耐藥菌株增加-根除率下降抑酸不足引起根除率下降定制根除幽門螺桿菌治療根據(jù)對(duì)抗菌藥物的敏感性定制治療方案增加根除率選擇敏感的抗生素預(yù)防耐藥菌株的增加通過考慮CYP2C19基因型和PPI給藥方案的定制治療方案增加根除率Sugimoto M