脂蛋白異常血癥及治療

1、脂蛋白異常血癥及治療一 基本概念（一）血脂：指血漿中的中性脂肪（甘油三酯和膽固醇）和類脂（磷脂、糖脂、固醇、類固醇）的總稱。（二）脂蛋白：蛋白質(zhì)、膽固醇、甘油三酯和磷脂所組成的復(fù)合體。含甘油三酯多者密度低，少者密度高。多數(shù)在肝與小腸合成。超速離心法根據(jù)密度的高低分為乳糜微粒(CM)、極低密度脂蛋白(VLDL)、中間密度脂蛋白(IDL)、低密度脂蛋白(LDL)和高密度脂蛋白(HDL)，依次密度增加，體積變小。（三）載脂蛋白(Apo)：脂蛋白的蛋白部分，載脂蛋白與脂質(zhì)結(jié)合擔(dān)負(fù)在血漿中運(yùn)轉(zhuǎn)脂質(zhì)的功能。已發(fā)現(xiàn)20余種。按組成分為A.B.C.D.E.。每一型又分若干亞型。二有關(guān)載脂蛋白的構(gòu)成與代謝，血脂

2、的代謝（一）脂蛋白：在血漿中呈微粒狀。核心主要為甘油三酯和膽固醇，外層由磷脂、膽固醇和載脂蛋白組成。水溶性酶可透過表層進(jìn)入內(nèi)層起作用。其代謝途徑： 外源性飲食攝入的膽固醇和甘油三酯在小腸中合成乳糜微粒及代謝的過程； 內(nèi)源性由肝合成的VLDL轉(zhuǎn)變?yōu)镮DL和LDL及LDL被肝和其它器官代謝的過程。乳糜微粒：主要含外源性甘油三酯，進(jìn)入體循環(huán)后迅速被代謝，半衰期約5-15分鐘，因顆粒較大，不能進(jìn)入動(dòng)脈壁內(nèi)，一般不引起動(dòng)脈硬化，但易引起胰腺炎。通常禁食后1214小時(shí)血漿無乳糜微粒。 極低密度脂蛋白：主要在肝合成，其次是小腸。主要含內(nèi)源性甘油三酯。主要功能將內(nèi)源性甘油三酯運(yùn)送至肝外組織；是低密度脂蛋白的主

3、要前體物質(zhì)。半衰期612 小時(shí)，其中的甘油三酯在脂蛋白脂酶的催化下不斷水解，顆粒變小。其血中水平升高是冠心病的危險(xiǎn)因素。3 低密度脂蛋白：是極低密度脂蛋白的降解產(chǎn)物，主要含內(nèi)源性膽固醇，ApoB占蛋白部分的95%。半衰期34天。主要作用將膽固醇從肝內(nèi)運(yùn)到肝外組織。其水平升高與心血管病患病率和病死率升高有關(guān)。其中最小而密LDL3（sLDL）對(duì)受體親和力低于大而松的LDL1及LDL2，在血中仃留時(shí)間長(zhǎng)不易從血中清除，半衰期較其它亞型長(zhǎng)，且易進(jìn)入動(dòng)脈內(nèi)膜易被氧化形成泡沫細(xì)胞，故有高度致動(dòng)脈粥樣硬化作用。4 高密度脂蛋白：主要在肝合成，部分來自乳糜微粒代謝。主要作用膽固醇的逆轉(zhuǎn)運(yùn)，即將肝外組織中的膽固

4、醇轉(zhuǎn)運(yùn)出來然后由肝分解代謝。其升高有利于外周組織（包括動(dòng)脈壁）移除膽固醇，從而防止動(dòng)脈粥樣硬化的發(fā)生。5 脂蛋白?。╝）Lp(a)其脂質(zhì)成分與LDL相似，其濃度升高可能是獨(dú)立的危險(xiǎn)因素。（二）血脂 1膽固醇 來源: 外源性食物中的膽固醇約40%由小腸吸收；內(nèi)源性在肝和小腸合成，在合成過程中受羥甲基戊二酸單酰輔酶A（HMG-COA）還原酶催化。去路: 構(gòu)成細(xì)胞膜、生成類固醇激素、VitD、膽酸鹽，儲(chǔ)存于組織；未被吸收的膽固醇在小腸下端轉(zhuǎn)化為類固醇隨糞便排出；排入腸腔的膽固醇和膽酸鹽可再吸收經(jīng)腸肝循環(huán)回收入肝再利用。2甘油三酯 來源: 外源性從腸道吸收。內(nèi)源性主要由小腸和肝合成。去路: 血漿中的甘

5、油三酯是肌體恒定的供能來源，其在LPL作用下分解為FFA供肌肉細(xì)胞氧化或貯存于脂肪組織，在脂肪動(dòng)員中脂肪被組織脂肪酶水解為FFA和甘油供其它組織利用。三 脂蛋白異常血癥的分類 （一）表型分類 型 家族性高乳糜血癥，外源性甘油三酯明升高； 型 家族性高膽固醇血癥（A型膽固醇增高，甘油三酯正常LDL增高；B型膽固醇和甘油三酯都升高均增高）； 型 家族性異常脂蛋白血癥，膽固醇甘油三酯均明顯升高（CM殘粒及 VLDL均增高）； 型 高前脂蛋白血癥（VLDL增高）， 甘油三酯明顯升高，膽固醇正?；蚱撸?型 混合型高甘油三酯血癥(CM及VLDL增高)，甘油三酯及膽固醇均升高，以甘油三酯明顯升高為主。 B

6、型和型易混淆，LDL-C3.65mmol/L(130mg/L)為B型，否則為型 。 型和型臨床常見。（二）臨床分型 1高膽固醇血癥 2高甘油三酯血癥 3混合型高脂血癥 4低高密度脂蛋白血癥 （三）病因分型 1原發(fā)性血脂異常：未找到系統(tǒng)性疾病引起血脂異常，往往由于遺傳因素或后天環(huán)境因素、生活方式不良所致。 2繼發(fā)性：常見是 糖尿病 常表現(xiàn)為型高甘油三酯血癥，餐后尤明顯，HDL下降。甲減 常表現(xiàn)為A或B。腎病。藥物性 降壓藥 如阻滯劑可升高TG，降低HDL；利尿劑可增高TGTC；長(zhǎng)期大量用糖皮質(zhì)激素可促進(jìn)脂肪分解，使血漿TG升高。其它肝膽糸統(tǒng)疾病、胰腺炎、長(zhǎng)期過量飲酒等。 四 血脂異常與動(dòng)脈粥樣硬

7、化的關(guān)系（一）總膽固醇 與冠心病的發(fā)病呈正相關(guān)，血清總膽固醇每降低1%，冠心病的危險(xiǎn)減少2%。以下可說明其濃度與冠心病的關(guān)系：通過給動(dòng)物喂飼脂質(zhì)，可制造動(dòng)脈粥樣硬化的模型；人的動(dòng)脈粥樣斑塊中含有大量膽固醇結(jié)晶，膽固醇含量愈高，斑塊愈軟，病情愈不穩(wěn)定（軟斑塊是冠狀動(dòng)脈綜合癥的病理基礎(chǔ)）；臨床上動(dòng)脈粥樣硬化病人多有高血脂，遺傳性高膽固醇血癥常發(fā)生冠心病；干預(yù)性治療試驗(yàn)療效顯著。（二）甘油三酯 傳統(tǒng)意義上的冠心病脂質(zhì)危險(xiǎn)因素是總膽固醇，尤LDL-C。而TG與冠心病之間的關(guān)系一直有爭(zhēng)議。近年來的研究表明，高甘油三酯血癥可導(dǎo)致小而密的LDL增多和HDL的降低，這一脂質(zhì)三聯(lián)征稱致動(dòng)脈粥增硬化脂蛋白譜，是冠

8、心病新的脂質(zhì)危險(xiǎn)因素，初步肯定了富含TG的脂蛋白間接致冠心病的危險(xiǎn)性。（三）高密度脂蛋白 其具有逆轉(zhuǎn)運(yùn)膽固醇的作用，即將動(dòng)脈壁中多余的膽固醇直接或間接轉(zhuǎn)給肝臟，經(jīng)受體途徑代謝。美國(guó)弗明漢心臟研究中心發(fā)現(xiàn)冠心病的相對(duì)危險(xiǎn)在LDL固定的情況下隨HDL下降冠心病危險(xiǎn)增加，HDL增加冠心病危險(xiǎn)下降。五治療（一）非藥物治療 為各型高血脂癥的基本治療，包括：1 飲食調(diào)節(jié)，控制總熱量、健康的飲食結(jié)構(gòu)、減少脂肪尤甘油三酯及飽和脂肪酸的攝入量、適當(dāng)增加蛋白質(zhì)和碳水化合物的比例、限制食鹽、減少飲酒及戒烈性酒。2 戒煙。3適當(dāng)?shù)倪\(yùn)動(dòng)鍛煉。4保持適當(dāng)?shù)捏w重。（二）藥物治療 治療目標(biāo)：一級(jí)預(yù)防及二級(jí)預(yù)防，調(diào)脂目標(biāo)水平不

9、同，根據(jù)我國(guó)血脂異常防治建議（1996年全國(guó)血脂異常防治對(duì)策研究組制定） 高脂血癥患者的開始治療標(biāo)準(zhǔn)及治療目標(biāo)值* 飲食療法藥物療法 治療目標(biāo)值 開始標(biāo)準(zhǔn)開始標(biāo)準(zhǔn) 動(dòng)脈粥樣硬化(-)TC 5.726.243.644.165.25.72 3.123.644.685.2 2.63.1240mg/d（1.04mmol/L)為宜。2降脂藥物 臨床試驗(yàn)證實(shí)較多的西藥有四大類 （1）HMG-coA還原酶抑制劑通稱他汀類 A 降脂作用機(jī)理抑制體內(nèi)膽固醇合成酶即HMG-coA還原酶，從而限制TC合成。并能增加肝臟LDL受體合成。 B 抗動(dòng)脈粥樣硬化、斑塊破裂及冠狀動(dòng)脈事件的可能機(jī)理 他汀類對(duì)冠心病一級(jí)預(yù)防及二

10、級(jí)預(yù)防的相關(guān)試驗(yàn)都顯示對(duì)冠心病事件有實(shí)質(zhì)性下降。但冠脈造影改變微小。推論是他汀類對(duì)粥樣斑塊成份的影響大于對(duì)形狀的影響，在防止新的粥樣斑塊形成的同時(shí)穩(wěn)定斑塊。他汀類除降低膽固醇外尚可改善內(nèi)皮功能；抗炎和穩(wěn)定斑塊；（減少脂質(zhì)核心，降低對(duì)纖維帽的張力，減少巨噬細(xì)胞，消除炎癥，增加纖維合成加強(qiáng)纖維帽等），故主張ACS患者越早應(yīng)用越好（6小時(shí)內(nèi)）。C 藥物 辛伐他?。ㄊ娼抵?-40mg qn；普伐他?。ㄆ绽瓏?guó)）10-40mg qn；洛伐他汀10-80mg qn；氟伐他?。▉磉m可）20-80mg qn；mg qn；阿托伐他汀（阿樂）10-80mg qn。D 適用范圍 以血TC及LDL-C增高為主的患者，

11、一般劑量可使LDL-C降低10%60%；TG降低10%50%；HDL升高5%10%。E 禁忌 1 藥物過敏；2 活動(dòng)性肝炎或無法解釋的轉(zhuǎn)氨酶升高；3 應(yīng)用某些藥物時(shí)（吉非貝齊及其它貝特類、煙酸、環(huán)孢菌素、四氫萘酚類鈣抗劑米貝地爾、伊曲康唑、酮康唑、及其它抗真菌唑類、大環(huán)內(nèi)酯類抗菌素紅霉素和克拉霉素、抗抑郁藥奈法唑酮）4 妊娠及哺乳期婦女（可致畸，可經(jīng)人乳分泌）；5 嚴(yán)重腎功能不全慎用（ccr30ml/min）F 付作用及應(yīng)用注意 a 肌病偶而可引起肌病，表現(xiàn)為肌肉疼痛無力，CK總活力增高（高于正常上限期10倍），罕見橫紋肌溶解癥可致肌紅蛋白尿癥致急性腎衰。一些藥物可增加肌病發(fā)生的危險(xiǎn)及嚴(yán)重程度

12、，如貝特類、煙酸（如上述），原先有腎功能不良（如原先有糖尿?。┹^易并發(fā)，這些病人應(yīng)少量開始逐漸增加劑量，在較大外科手術(shù)前及較大的急性內(nèi)科或外科病前宜仃用他汀類，及時(shí)中斷治療后，大多數(shù)肌肉癥狀和增高的CK均會(huì)恢復(fù)。 b 肝臟作用 少數(shù)轉(zhuǎn)氨酶增高（高于3倍正常上限），仃止使用后可緩慢降至治療前水平，原有肝功能異常或飲酒者易發(fā)生。若伴轉(zhuǎn)氨酶中度增高（小于上限3倍）常為暫時(shí)，不伴有任何癥狀，不需要中斷治療。 C 可中度提高香豆素類藥物的抗凝效果。（2）貝特類（貝丁酸類） A 作用機(jī)理 增強(qiáng)脂蛋白酯酶（LPL）作用，使血中富含TG的CM VLDL加速降解，降低血中TG水平；進(jìn)而降低LDL-C亞型小而密L

13、DL(sLDL)的水平；同時(shí)減少肝臟VLDL分解。 B 降脂作用 主要適用于TG升高為主的患者。常用劑量可使TG降低40%-50%，HDL-C增高20%，對(duì)輕中度升高的LDL-C也有所下降。 C 常用藥物 微粒化非諾貝特（力平脂）；苯扎貝特（必降脂）；吉非羅齊（諾衡、潔脂）。 D 常見副作用 胃腸道反應(yīng)；偶有皮疹；偶有白細(xì)胞減少；轉(zhuǎn)氨酶升高。(3)煙酸 A 作用機(jī)理 增強(qiáng)脂蛋白酯酶(LPL)作用，降低FFA水平（肌肉氧化或儲(chǔ)存）；抑制CAMP形成使TG酶活性降低，脂肪組織中脂質(zhì)分解作用減慢，血中非酯化FA濃度下降，肝臟VLDL合成減少，從而使IDL及LDL-C下降，TG下降。B 作用 常用劑量

14、使LDL-C降低15%-30%；TG下降20%-50%；HDL-C升高20%-30%。C 常用劑型 煙酸；阿西莫斯。D 常見副作用 面紅耳赤；轉(zhuǎn)氨酶升高；胃腸道反應(yīng)；皮膚搔癢。國(guó)人往往難以忍受，應(yīng)用不多。（4） 膽酸鰲合劑 阻止膽酸或膽固醇從腸道吸收。國(guó)內(nèi)實(shí)際應(yīng)用甚少，此處略。(三)其它1 外科手術(shù) 少數(shù)病例為純合子型家族性高膽固醇血癥，常規(guī)治療無效或藥物不耐受時(shí)用.2 血液凈化療法 將患者血液抽出，血漿分離去高濃度脂蛋白，再輸入新鮮血漿或代用品，又稱血漿置換。適用于難治性高膽固醇血癥，僅維持半年。3 基因治療 尚未成熟。（一）各型脂蛋白異常血癥的治療程 除非藥物治療外1 高膽固醇血癥（A型）

15、：TG. HDL-C正常，首選他汀類。2混合型高脂血癥（B型）：既有TC增高，又有TG增高，小而密的LDL-C增高。分三種情況（1）TGmmoL/L(300400mmg)。而TC或LDL-C很高則首選他汀類。他汀類中既有強(qiáng)有力降TC及LDL-C又有顯著降低TG的藥物如阿伐他汀及西伐他汀。其它他汀類增加每日劑量也不僅明顯降低TC、LDL-C，也降TG。（2）TGmmoL/L(500mg/dL)以上，TC或LDL-C中度增高，有誘發(fā)急性胰腺炎的危險(xiǎn)，則應(yīng)首選貝特類將TG降下來，并可改變小而密的LDL，升高HDL-C，而改善動(dòng)脈粥樣硬化表型，即前述的脂質(zhì)三聯(lián)癥。（3）TC或LDL-C升高不顯著，TG升高也不嚴(yán)重，但兩者均已明顯超過正常，則選他汀類或貝特類均可。若病人是冠心病或其它動(dòng)脈粥樣硬化的患者，則他汀類更好。3高甘油三酯血癥（型）（1）首先強(qiáng)調(diào)非藥物治療，包括控制飲食