環(huán)糊精衍生物的非腸道應(yīng)用

1、    環(huán)糊精衍生物的非腸道應(yīng)用        摘要：目的介紹環(huán)糊精衍生物(CDD)在非腸道給藥系統(tǒng)中的應(yīng)用。方法從環(huán)糊精(CD)包合物的釋藥機制、非腸道應(yīng)用、安全性等方面概述了 其研究進展。結(jié)果羥丙基-環(huán)糊精(HP-CD)及磺烷 基-環(huán)糊精(SBE-CD)在非腸道傳遞系統(tǒng)中應(yīng)用得最多，安全性更可靠， 對非腸道給藥有重要的應(yīng)用價值。結(jié)論我國應(yīng)研究開發(fā)環(huán)糊精衍生物 ，以制成更多的適于臨床應(yīng)用的非腸道給藥劑型。關(guān)鍵詞：環(huán)糊精衍生物；釋藥機制；非腸道應(yīng)用中分類號：R94文獻標(biāo)識碼：

2、A文章編號：1001-2494(2000)10-0649-04環(huán)糊精(CD)包合物制劑已在美國、日本及歐洲的一些國家上市。眾多的藥劑研制者和制藥工 業(yè)已把某些環(huán)糊精作為藥物的賦形劑加以利用。盡管人們已經(jīng)認識到環(huán)糊精可作為潛在的增 溶劑和穩(wěn)定劑，但因安全性問題限制了其在非腸道給藥的應(yīng)用。1環(huán)糊精包合物中藥物的釋放機制1.1環(huán)糊精與藥物的結(jié)合常數(shù)充分利用CD包合物的優(yōu)點進行合理的處方設(shè)計，必須了解被包合藥物的溶解性及CD結(jié)合常數(shù) 和釋釋作用之間的關(guān)系。大多數(shù)藥物與CD形成11的包合物，以藥物及CD的結(jié)構(gòu)和性質(zhì)為基 礎(chǔ)，也可形成更高比例的包合物，結(jié)合常數(shù)K11定義為等式(1)，一般范圍是0100 0

3、00 M-1，0值為藥物不能與CD形成包合物，而100000 M-1近似是藥物與CD形成 包合物試驗獲得的上限值。在等式(1)中，drugcomplex表示包合物形式的藥物濃 度，durgfree表示游離的藥物濃度，cyclodextrinfree表示游離的CD 的濃度，K11表示CD與藥物形成11包合物的結(jié)合常數(shù)1。(1)1.2環(huán)糊精包合物中藥物的溶解度在CD溶液中藥物的溶解度被定義為等式(2)。在等式(2)中durgtotal表示藥物總 體溶解度，durgintrinsic表示CD不存在時藥物本身的溶解度，cyclodextrin total表示在溶液中CD總的克分子濃度1。(2)1.3環(huán)

4、糊精包合物中藥物的釋放機制藥物與CD形成包合物后，藥物的溶解度將顯著增加。當(dāng)包合物通過靜脈注入體內(nèi)后，藥物的 游離和結(jié)合的比率會發(fā)生變化。藥物進入紅細胞或其它組織中，通過特定的成分從該包合物 中競爭置換藥物。如果藥物有一個更大的分布容積(Vc)，將發(fā)生進一步的稀釋而與CD結(jié)合 的百分比會變小，F(xiàn)rijlink等2研究了萘普生、氟聯(lián)苯丙酸與HP-CD形 成包合物被血液稀釋后的作用。他們發(fā)現(xiàn)在體外僅一小部分藥物以CD包合物的形式保留在血 漿中。這種作用不僅是血液稀釋作用，而且也是這兩種藥物的CD包合物與白蛋白之間的競爭 作用所致。血漿中膽固醇也能使藥物從CD包合物中置換出來。以少量水溶解CD包合物

5、，藥物 的游離與結(jié)合比率的變化主要是依賴體系的相溶解行為。如果藥物與CD結(jié)合比例是11，隨 著CD濃度的增加，藥物的溶解度也呈線性增加。因此，一個藥物的CD包合物溶液的稀釋，不 管稀釋程度如何都不會產(chǎn)生沉淀。但藥物溶解度與CD濃度之間如是非線性關(guān)系時，在稀釋時 可能產(chǎn)生藥物沉淀。如在已知的CD濃度下藥物溶解已達平衡時，在比允許的稀釋濃度的限度 還低的任何稀釋體系中，都可能產(chǎn)生沉淀。藥物稀釋的沉淀問題最近已有證明3 。因此，當(dāng)該包合物溶液通過靜脈或其它非腸道途徑注入體內(nèi)時，在體內(nèi)也許會有類似的沉 淀產(chǎn)生。2環(huán)糊精的結(jié)構(gòu)修飾20世紀(jì)70年代中期以前，大多數(shù)藥劑研究者有關(guān)CD的研究集中在不經(jīng)修飾的-

6、CD， -CD和-CD。大多數(shù)藥物分子更易于與-CD結(jié)合。出于安全性和水溶性等 問題促使人們對CD進行結(jié)構(gòu)改造。目前使藥學(xué)科學(xué)家感興趣的主要是下列五種類型：甲基 和烷基取代的環(huán)糊精，特別是2，6-二甲基-環(huán)糊精(DM-CD)和不定位甲基 化-環(huán)糊精(RM-CD)。羥丙基和羥乙基取代的環(huán)糊精，特別是2-羥丙基 -環(huán)糊精(HP-CD)。支鏈環(huán)糊精，特別是葡萄糖基(G1-CD) ，二葡糖基(G2-CD)、麥芽糖基和二麥芽糖基環(huán)糊精。羧甲基環(huán)糊精(CM- -CD)和相關(guān)的衍生物?；峭榛h(huán)糊精，特別是4位和7位取代的磺丁基醚分別為SBE 4-CD和SBE7-CD。3環(huán)糊精的非腸道應(yīng)用在非腸道藥物傳遞系統(tǒng)

7、中應(yīng)用CD的主要目的是解決藥物的溶解度，因靜脈和肌內(nèi)給藥，只能 用少量水溶解藥物，對溶解速度和溶解的量均有嚴格要求。另外就是使非腸道應(yīng)用的藥物盡 量減小刺激性，在水溶液中使不穩(wěn)定的藥物穩(wěn)定性提高。CDD在非腸道藥物傳遞系統(tǒng)中的應(yīng) 用，其安全性對非腸道應(yīng)用比其它給藥途徑更重要45。同時，非腸道應(yīng)用要保 證全身的藥物傳遞。雖然CD和進行了一些結(jié)構(gòu)改造的CDD如DM-CD的非腸道應(yīng)用已 經(jīng)做了嘗試，但它們的安全性未被認可，而HP-CD和SBE-CD的安全性更 可靠，這已成為目前研究的焦點。早期研究主要集中在CD增加藥物溶解性和穩(wěn)定性方面，近 期體內(nèi)應(yīng)用的大多數(shù)例子主要集中在CD對藥物的增溶和減少刺激

8、方面。預(yù)計在應(yīng)用研究將集 中在水溶液中提高非腸道傳遞藥物穩(wěn)定性方面，使那些不穩(wěn)定藥物能夠長期保存及輸注。例 如CD具有穩(wěn)定許多非常不穩(wěn)定的細胞毒素類藥物的能力，這已成為研究的熱點。3.1難溶性藥物的非腸道傳遞在非腸道應(yīng)用中CDD的安全性問題是首要考慮的因素，但其它因素也會限制CDD的應(yīng)用，其中 之一就是在所應(yīng)用的CDD濃度內(nèi)，藥物溶解度是否達到臨床治療的要求，且使用的該CDD濃度 是否安全無毒性。另外藥物溶解度與CDD濃度間的線性關(guān)系也可影響給藥的濃度或劑量。如 果它們之間存在一個非線性關(guān)系并且溶解藥物需要很高濃度的CDD，那么這種包合物藥物的 稀釋、大量的非腸道應(yīng)用，iv或im給藥都會導(dǎo)致藥

9、物沉淀并且產(chǎn)生并發(fā)癥。還有一個重要的 因素就是藥物能否完全從CDD的包合物中釋放出來。如果CDD改變了藥物在血漿或排泄物中的 外形，那么藥代動力學(xué)的研究會證明任何的改變都將導(dǎo)致藥動學(xué)、藥效學(xué)和毒性的改變。3.2靜注給藥3.2.1最近在CDD包合物iv給藥應(yīng)用的大多數(shù)研究中都是采用的 SBE4-CD或HP-CD。Frijlink等2研究了萘普生和氟聯(lián)苯丙 酸分別與HP-CD制成包合物溶液，給鼠iv后在組織中的分布情況，并與藥物的水溶 液進行了比較。萘普生HP-CD包合物iv后，1060 min在腦、肝、腎、脾、肌肉和 血漿中的組織分布不受其所應(yīng)用的7% HP-CD的影響。然而氟聯(lián)苯丙酸HP- -

10、CD包合物溶液在iv 10 min后，在腦、肝(最有意義)、腎、脾中產(chǎn)生顯著地更高的組織分 布。但在iv 60 min后僅有輕微的升高，而只有腦組織分布升高有意義。Frijlink等推測在 某些組織中較高的藥物濃度反映出當(dāng)HP-CD作為賦形劑(媒介物)時，蛋白結(jié)合發(fā)生 了暫時的改變。體外研究中發(fā)現(xiàn)HP-CD能與萘普生和氟聯(lián)苯丙酸兩藥發(fā)生競爭性的 蛋白結(jié)合，且對氟聯(lián)苯丙酸的競爭性更強。用HP-CD制定的處方可見其毒性更大， 這可能是由于游離藥物濃度的增加造成的，另外在狗的實驗中發(fā)現(xiàn)HP-CD本身具有 一些毒性，但沒有病理學(xué)的評價。3.2.2催眠劑依托咪酯(2 mg.ml-1)分別溶于35%丙二醇

11、 水溶液及3% HP-CD溶液iv后的人體藥代動力學(xué)比較。依托咪酯的藥代動力學(xué)參數(shù) 在兩種溶液中沒有顯著性差異，并且發(fā)現(xiàn)催眠作用也沒有差別。但發(fā)現(xiàn)患者的注射疼痛率， 接受丙二醇溶液(58%患者)比接受HP-CD溶液(8%患者)的更高。另一項研究6 也表明依托咪酯溶液中不加HP-CD時，患者疼痛發(fā)生率為52%。這說明依托咪 酯本身可引起刺激并且注射時產(chǎn)生疼痛。3.2.3Brewster等7研制了一種應(yīng)用HP-CD 的抗驚厥藥卡馬西平的非腸道組方?？R西平的溶解度隨著HP-CD濃度的增加而呈 非線性增加，并指出該包合物中卡馬西平與HP-CD之間的結(jié)合率高于11。3.2.4Dietzel等8分別給狗

12、iv 40% HP-CD 的地塞米松(5 mg.kg-1，25 mg.ml-1)溶液，等摩爾濃度的地塞米松磷酸酯 前體藥物水溶液。磷酸酯前體藥物，釋放地塞米松也許由體內(nèi)的磷酸酯酶進行水解。上述兩 種溶液中的地塞米松的血藥濃度與吮間的曲線是不一致的。血藥濃度在第1小時內(nèi)40% HP- -CD溶液是明顯升高的。然輻12 h后曲線是重疊的。血藥濃度曲線下面積(AUC) 值(±s)至無窮大，前體藥物與HP-CD組方之間的差別無顯著性意義(5.48±0.67 ) g.h.ml-1與(6.67±1.69) g.h.ml-1。AUC值第1小時后 前體藥物比HP-CD溶液呈明顯降

13、低(1.04±0.10) g.h.ml-1與(1. 63±0.13) g.h.ml-1。作者認為初期血藥濃度較低是由于前體藥物中的地塞米 松轉(zhuǎn)化較慢。盡管曲線之間的差異無顯著性意義，但通過AUC值可看出地塞米松磷酸酯 前體藥物沒完全轉(zhuǎn)化。這種不完全轉(zhuǎn)化是由于前體藥物的轉(zhuǎn)化既慢又不完全的原因。前體藥 物轉(zhuǎn)化為母體藥物可能是代謝或排除途經(jīng)的競爭。另外值得注意的是HP-CD組方的 地塞米松有更高的腎臟清除率(0.91±0.20) ml.min.kg-1，而前體藥物為(0.52±0 .20) ml.min-1.kg-1。作者推測較高的腎臟清除也許是由于減少了地塞

14、米松 腎小管的重吸收，這與在腎小管流動的地塞米松HP-CD包合物的結(jié)構(gòu)有關(guān)。3.2.5Stella等9將甲潑尼龍分別溶在SBE4- -CD溶液(0.075 mol.L-1)、潛溶劑(60% PEG400，12% 乙醇，加水使成100%) 中，并將甲潑尼龍制成兩種前體藥物，即21-半琥珀酸鹽和21-磷酸酯。將這四種甲潑尼龍 溶液給鼠iv并進行藥代動力學(xué)比較。以證明母體或前體藥物溶液的一致性。甲潑尼龍溶在SB E4-CD溶液與溶在潛溶劑中進行藥代動力學(xué)比較任何動力學(xué)參數(shù)都沒有顯著性差 別。然而，兩種前體藥物形式的甲潑尼龍不完全釋放是明顯的。在他們兩者各自的藥代動力 學(xué)數(shù)據(jù)和各種參考文獻的基礎(chǔ)上，作

15、者認為前體藥物血藥濃度和AUC值更低，很可能是 由于一個連續(xù)的首過作用引起的。在大多數(shù)動物中潑尼龍被可逆地代謝為甲潑尼龍。甲潑尼 龍AUC值的順序如下：SBE4-CD潛溶劑磷酸鹽琥珀酸鹽。3.3肌內(nèi)，鞘內(nèi)，腦脊液內(nèi)，硬膜外給藥環(huán)糊精包合物的im給藥報道較少。尼莫地平混懸液和加入了HP-CD的尼莫地平混懸 液給兔im并進行了藥代動力學(xué)研究。前者24 h后的AUC值是(31.90±8.78) ng.h.ml -1，而后者為(82.55±8.92) ng.h.ml-1。HP-CD存在明顯的增加了 尼莫地平在水中的溶解度，如在水中尼莫地平的溶解度為5.5×10-6 mol

16、.L-1 而在0.05 mol.L-1HP-CD存在時，水中溶解度增大到3×10-4 m ol.L-1。水中溶解度較小的藥物加入各種賦形劑包括潛溶劑im給藥。由于潛溶劑被稀釋，在注射部位 可能產(chǎn)生藥物沉淀，此外，潛溶劑本身也能引起炎癥。在這些問題的相關(guān)研究中，Stella等 10最近發(fā)表了給兔im潑尼松龍的SBE4-CD溶液(0.09 mol.L-1 ，偏高滲)、潛溶劑PEG400-乙唇-水(415)溶液、潑尼松龍前體藥物磷酸酯的等滲 水溶液的藥代動力學(xué)研究。這項研靠試解決一些有爭論的問題：SBE4-CD在 注射時是否引起炎癥，通過細胞內(nèi)標(biāo)記物肌酸激酶(CK)釋放的測定來研究，并把S

17、BE4- -CD的數(shù)據(jù)與潛溶劑進行比較。甾體抗炎藥潑尼松龍的存在能否改變組織炎癥。潑 尼松龍從SBE4-CD溶液中，從潛溶劑中，或從等滲的磷酸酯水溶液中釋放是否存 在差異。潑尼松龍SBE4-CD溶液在im部位釋放CK的能力與生理鹽水無顯著差異， 而潛溶劑混合液能非常明顯的引起CK升高。跟蹤研究在多種靜脈穿刺時潑尼松龍SBE4- -CD溶液和生理鹽水使CK濃度只輕微升高，而在im時不升高。這說明SBE4- CD在注射時，不會引起組織炎癥，其影響與生理鹽水類似。潑尼松龍除能輕微降低由潛溶劑 引起的明顯損害外，對CK的水平無影響。潑尼松龍在潛溶劑和在SBE4-CD溶液中 AUC值是明顯不同的；在SB

18、E4-CD溶液中cmax(6.45±0.35) g .ml-1與潛溶劑(4.58±0.59) g.ml-1相比是明顯升高的。血藥濃度對時間 數(shù)據(jù)(用去卷積分法計算)顯示潑尼松龍溶于潛溶劑時在注射部位其劑量的20%30%可能產(chǎn)生 沉淀，并認為這種賦形劑使?jié)娔崴升埖陌胨テ诿黠@延長。一些研究者已嘗試用CDD來改變藥物從注射部位的釋放速率。Uekama等11研究了 溶在各種類型的CDD中布舍瑞林醋酸酯含油混懸液im后的釋放情況。已有報道12 證明在腦脊液、鞘內(nèi)、硬膜外給藥后HP-CD改變了原形藥活性的作用，局部注射CD D包合物后，藥物釋放不象靜脈注射那樣快，包合物往往存在于注射部

19、位周圍緩慢解離。因 此硬膜外和鞘內(nèi)注射藥物可達緩釋作用。如芬太尼HP-CD包合物給大鼠硬膜外注射 后，鎮(zhèn)痛作用明顯延長。腦內(nèi)或鞘內(nèi)給藥是研究藥物分子在大腦不同部位神經(jīng)系統(tǒng)作用的主要途徑。將藥物注入中樞 神經(jīng)系統(tǒng)(CNS)的不同區(qū)域可直接反映CNS受體的不同藥理特性。腦內(nèi)注射膽固醇HP- -CD包合物，膽固醇很快地從包合物中解離，但藥物在被注射的腦半球和對側(cè)腦半球中呈不 對稱分布，這種分布形式可保持3 d。4環(huán)糊精的安全性研究表明有些環(huán)糊精能引起刺激，而有的則相當(dāng)安全。刺激作用也許來自于藥物內(nèi)在毒性或 者是在藥物調(diào)配中必須加入的賦形劑的毒性。通過形成包合物，藥物或賦形劑的刺激作用可 能得到改善。

20、應(yīng)用CDD如HP-CD和SBE4-CD也許更安全，調(diào)配的處方刺 激性更小。4.1未進行結(jié)構(gòu)修飾的環(huán)糊精的刺激作用-CD可能引 起紅細胞溶血，但有研究表明-CD不僅能保護由鹽酸氯丙嗪引起的紅細胞溶血，而且 還能減少兔肌注氯丙嗪引起的股外側(cè)肌組織損傷。鹽酸氯丙嗪可降低水溶液的表面張力，而 這種作用在-CD存在時可逆轉(zhuǎn)。im后，-CD包合物中氯丙嗪的cmax 與氯丙嗪單獨存在時的cmax相比，在開始時就有明顯升高。整個AUC值也升 高(127±10) ng.h.ml-1對(114±13) ng.h.ml-1，但這些差別不顯著 。較低的cmax值是由于氯丙嗪在注射部位與組織結(jié)合，或

21、是由于生理pH值下氯丙 嗪溶解度小在注射部位藥物產(chǎn)生了沉淀。-CD不影響氯丙嗪的中樞神經(jīng)活性，能改善 氯丙嗪肌注的刺激性，但不能改善鹽酸土霉素的刺激。因該藥與-CD不能形成包合物 。甲哌氯丙嗪是一種精神抑制藥能引起皮膚刺激。r-CD和-CD均能減輕甲哌氯丙嗪的 皮膚刺激，而-CD則會增加刺激。-CD本身刺激性很小，在防止紅細胞溶血方 面-CD最有效。在兔股外側(cè)肌注射試驗-CD存在和不存在時，硫粘菌素環(huán)糊精 包合物的刺激作用比藥物單獨存在時減小。4.2環(huán)糊精衍生物的刺激作用環(huán)糊精本身的刺激作用和其改 善制劑的局部刺激作用的能力，可由環(huán)精精的溶血作用及由氯丙嗪類物質(zhì)引起溶出作用的改 善反映出來。那

22、么HP-CD和各種SBE-CD都將可能比其它環(huán)糊精更有用。 試驗證明各種CDD溶血作用的順序為DM-CDSBE1-CDHP-C D?SBE4-CDSBE7-CD13。SBE-CD對防止氯丙 嗪的溶血作用方面非常有效。應(yīng)該有目的地進行研究，以證明HP-CD及SBE7- -CD在im，iv的保護作用即減輕已知在注射部位有損害的藥物的組織刺激作用。4.3環(huán)糊精衍生物的毒性-CD分子間氫鍵是其水溶性 小并具有腎毒性的主要原因，故衍生物應(yīng)著力消除能形成分子間氫鍵的基團。DM- CD的水溶性是母體的26倍，但并不能減輕肝腎毒性，與其內(nèi)源性脂質(zhì)親和性和高度表面活性 有關(guān)。G2-CD在大鼠血中易代謝為水溶性強

23、的G1-CD，即使高濃度也 無肝腎毒性。將結(jié)晶-CD衍生為水溶性大的無定形羥烷基醚或磺烷基醚(SBE- -CD)可消除全身毒性。im DM-CD刺激性較強，當(dāng)羥烷基取代，支鏈-CD和 SBE-CD im時就沒有或僅有輕微刺激。這些衍生物對局部組織的刺激強度與其溶血 作用平行，可能和它們與肌纖維膜的作用有關(guān)14。據(jù)報道15，HP-CD在大鼠和猴體內(nèi)連續(xù)90 d iv給藥，形態(tài)學(xué)和臨床上 一些常用參數(shù)未發(fā)生具有統(tǒng)計學(xué)意義的改變，也沒有致突變性。給猴以10 g.kg-1劑 量隱靜脈輸注后，未出現(xiàn)急性死亡。健康志愿者iv HP-CD(0.53 g)實驗表明， 其注射量未引起人體所有被檢測參數(shù)的改變，志

24、愿者能很好地耐受。5結(jié)語國外近幾年對HP-CD及SBE-CD的非腸道給藥，特別是靜脈注射給藥研究 比較多，HP-CD已被美國藥典收載為注射用輔料。應(yīng)用CDD使一些不適于非腸道給 藥的藥物得到改善，并提高了藥物的生物利用度。因此國內(nèi)應(yīng)大力積極地開發(fā)利用CDD，以 制成更多的適于臨床應(yīng)用的非腸道給藥劑型。張秀榮(第四軍醫(yī)大學(xué)吉林軍醫(yī)學(xué)院，吉林 132013)林天慕(第四軍醫(yī)大學(xué)吉林軍醫(yī)學(xué)院，吉林 132013)牛松青(第四軍醫(yī)大學(xué)吉林軍醫(yī)學(xué)院，吉林 132013)參考文獻1Rojewski RA,Stella VJ.Pharmaceutical appl ications of cyclodext

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