口腔鱗狀細胞癌中單核細胞趨化蛋白表達和腫瘤血管生成關系

1、口腔鱗狀細胞癌中單核細胞趨化蛋白表達和腫瘤血管生成關系 作者：宋宇峰 楊建斌 馮紅超 【摘要】 目的 在其它腫瘤的研究中發(fā)現(xiàn)單核細胞趨化蛋白-1（monocyte chemoattractant protein-1，MCP-1）參與了腫瘤的血管生成，本研究探討口腔(鱗狀細胞癌，簡稱鱗癌)中MCP-1表達與腫瘤血管生成的關系。方法 應用免疫組化方法檢測41例口腔鱗癌和10例正?？谇火つCP-1和CD34的表達，光鏡下進行MCP-1表達的分級和微血管的計數(shù)。結(jié)果 口腔鱗癌中MCP-1的表達和微血管計數(shù)較正常口腔黏膜均增加（P0.01），在鱗癌中隨MCP-1表達的增加，微血管計數(shù)增加（P0.01）

2、。結(jié)論 MCP-1在口腔鱗癌中參與了腫瘤的血管生成，但其具體機制和在臨床中的意義還需進一步的研究。 【關鍵詞】 口腔鱗狀細胞癌 腫瘤血管生成 單核細胞趨化蛋白-1 【Abstract】 Objective Many investigations have showed that monocyte chemoattractant protein-1(MCP-1)participated in tumor angiogenesis.To study the correlation between the expression of MCP-1 and angiogenesis by explori

3、ng the expression of MCP-1 and angiogenesis in oral squamous cell cancer(OSCC) and oral normal tissue.Methods The expression of MCP-1 and microvessel counts were detected by immunohistochemical methods in paraffin section of 41 OSCC and 10 normal oral tissues.Results The expression of MCP-1 in OSCC

4、group was significantly higher than that in normal group(P0.01)：Microvessel counts in OSCC group was also higher than that in normal group(P0.01).The expression of MCP-1 was significantly correlated with the microvessal counts（P50%。 1.4 統(tǒng)計學方法 采用SPSS10.0軟件包分別進行統(tǒng)計學分析。 2 結(jié)果 2.1 MCP-1及CD34在口腔鱗癌及正常組織中的表達

5、 41例鱗癌樣本中，MCP-1表達陽性者33例，MCP-1陽性表達主要分布于腫瘤細胞的胞漿，極少數(shù)細胞膜也有表達，呈棕色和棕褐色顆粒，細胞核無陽性表達，在間質(zhì)細胞如巨噬細胞中也可見較多的表達（見圖1）；正常組織內(nèi)陽性表達2例，主要在白細胞亞群和血管平滑肌細胞中表達。CD34陽性染色呈棕色和棕褐色顆粒，定位于血管內(nèi)皮細胞胞膜和胞漿，血管呈條索狀，或者血管內(nèi)皮細胞呈簇狀聚集，在癌組織內(nèi)可見大量的微血管存在（見圖2），對照組明顯減少。 圖1 口腔鱗癌中MCP-1的表達(SABC法，400) 圖2 口腔鱗癌中CD34的表達(SABC法，400) 2.2 MCP-1表達及微血管計數(shù)與臨床指標的關系 見表

6、1。MCP-1表達在口腔鱗癌組和正常黏膜組之間存在差別，其差異有顯著性（P0.01）；鱗癌組微血管計數(shù)高于正常組，差異有顯著性（P0.01）?？谇击[癌中、高分化癌中MCP-1表達也有差別，差異有顯著性（P0.05）；中、高分化癌微血管計數(shù)有差別，差異有顯著性（P0.05）。 表1 MCP-1表達及微血管計數(shù)與臨床指標的關系 2.3 口腔鱗癌中MCP-1表達與微血管計數(shù)的關系 見表2。由表2可見口腔鱗癌中MCP-1的表達和微血管的計數(shù)有關，隨MCP-1表達的增加，微血管計數(shù)增加，P0.01.表2 口腔鱗癌中MCP-1表達與微血管計數(shù)的關系 注：*兩兩比較：0級與1級差異無顯著性(P0.05)；0

7、級與2級差異有顯著性(P0.01)；1級與2級差異有顯著性(P0.01) 3 討論 實體腫瘤形成后，進入無血管的浸潤前期，腫瘤細胞主要靠周圍組織的彌散供給營養(yǎng)，此時腫瘤結(jié)節(jié)直徑一般小于23mm。一旦腫瘤直徑超過23mm，腫瘤組織內(nèi)開始有新血管生長，腫瘤生長加速，且極易發(fā)生浸潤和轉(zhuǎn)移。所以，腫瘤血管生成和由此建立的腫瘤微循環(huán)是實體瘤持續(xù)生長和浸潤轉(zhuǎn)移的先決條件3。 筆者的研究結(jié)果表明：口腔鱗癌中，MCP-1的表達明顯高于正?？谇火つそM織；口腔鱗癌中微血管計數(shù)也明顯高于正?？谇火つそM織；MCP-1表達與微血管計數(shù)呈正相關。這就提示MCP-1與腫瘤血管生成有密切的相關性。MCP-1是化學介質(zhì)CC家族

8、的成員，擁有對單核細胞、樹突細胞、NK細胞、T淋巴細胞的趨化性。MCP-1主要被腫瘤細胞分泌，也可被間質(zhì)細胞分泌2。近期研究結(jié)果表明，在浸潤的巨噬細胞中可以觀察到MCP-1的豐富表達4，這與筆者在口腔鱗癌中免疫組化的研究結(jié)果相符。 MCP-1參與多種病理、生理過程。就其對腫瘤的作用而言，它可以通過2個方面發(fā)揮腫瘤血管生成作用：(1)MCP-1可以直接促進血管生成。在許多炎性疾病中，如動脈粥樣硬化和類風濕性關節(jié)炎，這些疾病的顯著特點就是有較多的血管生成，而且MCP-1有著較高的表達5，6；Rosalba Salcedo7等應用鼠主動脈環(huán)在沒有炎性存在的情況下進行細胞培養(yǎng)，研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)：MCP-1

9、濃度在550ng之間可以刺激大量的毛細血管增生，顯示了MCP-1在血管生成中的直接作用。(2)MCP-1通過使腫瘤內(nèi)浸潤的巨噬細胞，即所謂腫瘤相關巨噬細胞（Tumor-associated macrophages，TAMs）聚集、遷徙而發(fā)揮間接的血管生成作用。TAMs是腫瘤間質(zhì)的一個主要成分，可能在口腔鱗癌的生長和轉(zhuǎn)移中起著重要作用8。TAMs浸潤進入腫瘤被許多細胞素和化學介質(zhì)調(diào)節(jié)，MCP-1是主要的調(diào)節(jié)劑。本課題組先前的研究表明：口腔鱗癌中TAMs計數(shù)與微血管計數(shù)呈正相關，TAMs可以分泌細胞素如VEGF、VEGF-C9，10，尤其是VEGF，已經(jīng)證實在口腔鱗癌中是一個重要的促血管生長因子，

10、而且與口腔鱗癌發(fā)生淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移有關8。這提示了MCP-1在血管生成中的間接作用。同時本研究中還顯示口腔鱗癌中TAMs也可分泌MCP-1，這還說明TAMs還可能存在自分泌的情況，進一步促進巨噬細胞在口腔鱗癌中的浸潤和聚集?？傊狙芯匡@示口腔鱗癌組織中MCP-1有豐富的表達，而且與微血管計數(shù)密切相關，表明了MCP-1在促腫瘤血管生成中有一定的作用。但口腔鱗癌組織中MCP-1產(chǎn)生的機制仍需采用其它分析手段做進一步研究。 【參考文獻】 1 Weidner N，Carroll PR，F(xiàn)lax J，et al. Tumour angiogenesis correlation with metastasis

11、 in invasive prostate carcinoma. Am J Pathol，1993，143(2): 401-409. 2 Hisashi Saji，Morio Kioke，et al. Significant correclation of monocyte chemoattractant protein-1 expression with neovascucarization and progression of breast carcinoma. Cancer，2001，92: 1085-1091. 3 Cavallaro U，Christofori G. Molecula

12、r mechanisms of tumor angiogenesis and rumor progression. J Neurooncol，2000，50(1-2): 63-70. 4 Takayuki Uneo，Masakazu Toi，et al. Significance of macrophage chemoattractant protein-1 in macrophage recruitment ，angiogenesis，and survival in human breast cancer. Clinical Cancer Research，2000，6: 3282-3289

13、. 5 Cushing SD，Berliner JA，Valente AJ，et al. Minimally modified low density lipoprotein induces monocyte chemotactic protein-1 in human endothelial cells and smooth muscle cells. Proc Natl Acad Sci USA，1990，87:5134-5138. 6 Koch AE，Kunkel SL，Harlow LA，et al. Enhanced production of monocyte chemoattractant protein-1 in rheumatoid arthritis. J Clin Invest，1992，90:772-779. 7 Rosalbo Salcedo，Maria Lourdes Ponce，et al. Human endothelial cells express CCR2 and respond to MCP-1: direct role of MCP-1 in angiogenesis and tumor progression. Blood，2000，96(1): 34-40. 8 馮紅超，宋宇峰.口