大劑量甲氨蝶呤治療兒童急性淋巴細(xì)胞白血病血藥濃度監(jiān)測(cè)分析

1、大劑量甲氨蝶呤治療兒童急性淋巴細(xì)胞白血病血藥濃度監(jiān)測(cè)分析         【摘要】  目的：采用高效液相色譜法（HPLC）測(cè)定患兒甲氨蝶呤（MTX）的血藥濃度，并對(duì)大劑量甲氨蝶呤治療兒童急性淋巴細(xì)胞白血?。ˋLL）血藥濃度監(jiān)測(cè)結(jié)果進(jìn)行分析。方法：2005年4月至2007年3月收治的21例ALL患兒接受85例次大劑量MTX治療，MTX的劑量為5 /（2·次）。MTX應(yīng)用后42 h用甲酰四氫葉酸鈣解救。在大劑量MTX應(yīng)用后的44 h、72 h用高效液相色譜法監(jiān)測(cè)MTX的血藥濃度。結(jié)果：44 h、72

2、 h MTX的血藥濃度分別為（0.82±0.95）mol/L、（0.091±0.062）mol/L。結(jié)論：MTX在體內(nèi)處置個(gè)體差異大，可以根據(jù)血藥濃度測(cè)定結(jié)果作為調(diào)整甲酰四氫葉酸鈣用量的主要依據(jù)。 【關(guān)鍵詞】  甲氨蝶呤 急性淋巴細(xì)胞白血病 血藥濃度   Abstract Objective：To determine blood concentration of methotrexate in human plasma by HPLC and analyze result of blood concentration monitoring of

3、 acute lymphoblastic leukemia (ALL) treated with highdosemethotrexate（HDMTX）. Methods： 21 ALL hospitalized from 2005 to 2007 were given the curative scheme of eightyfive cycles of HDMTX (5 g/m2). To rescue with calicium folinate 42 h after the treated with HDMTX. Blood concentration of MTX was monit

4、orred by high performance liquid chromatography in 44 h， 72 h after the administration in each cycle. Results： Blood concentration of MTX in 44 h， 72 h after the administration were (0.82±0.95)mol/L， (0.091±0.062)mol/L， respectively. Conclusions： MTX has a large individual variation in dis

5、position， the dosage of calicium folinate increase or decrease according as blood concentration monitoring and clinic observation.   Key words  Highdosemethotrexate; Acute lymphoblastic leukemia; Blood concentration   甲氨蝶呤（Methotrexate，MTX）是一種治療指數(shù)低、毒性大的抗腫瘤藥物，大劑量甲氨蝶呤（HDMTX）加甲

6、酰四氫葉酸鈣解救方案作為預(yù)防急性淋巴細(xì)胞白血病（ALL）髓外浸潤(rùn)和全身強(qiáng)化治療重要手段已被廣泛應(yīng)用，其有效性已得到充分肯定。由于MTX劑量血藥濃度關(guān)系的個(gè)體差異大，因此，有必要監(jiān)測(cè)MTX用藥后的血藥濃度，指導(dǎo)臨床調(diào)整甲酰四氫葉酸鈣用量，在使毒副作用減輕的同時(shí)增加療效。作者采用高效液相色譜法對(duì)甲氨蝶呤血藥濃度進(jìn)行監(jiān)測(cè)，并對(duì)監(jiān)測(cè)結(jié)果進(jìn)行分析，為臨床用藥提供依據(jù)。   1  資料與方法   1.1  一般資料   2005年4月至2007年3月的住院治療患兒21例，男12例，女9例，年齡10月10歲，平均5.3歲；經(jīng)骨髓

7、細(xì)胞形態(tài)學(xué)及組化確診為ALL患兒。   1.2   給藥方法   所有患兒均采用VDLP（長(zhǎng)春新堿、柔紅霉素、左旋門(mén)冬酰胺酶、強(qiáng)的松）方案誘導(dǎo)緩解，CAT（環(huán)磷酰胺、阿糖胞苷、6巰基嘌呤）方案鞏固治療后用HDMTX 連續(xù)治療3個(gè)療程，以后每三個(gè)月化療一次，每次化療MTX劑量為5 /（2·次），總量的1/6（0.5 ）在30 min內(nèi)快速靜脈滴注，同時(shí)給予“三聯(lián)鞘注” （地塞米松、阿糖胞苷、甲氨蝶呤），MTX余量在23.5 h內(nèi)均勻滴入。首劑滴入42 h后用甲酰四氫葉酸鈣進(jìn)行解救，用法為15 mg/（2·次），1次/

8、6 h，用4次，然后根據(jù)MTX血藥濃度測(cè)定結(jié)果進(jìn)行調(diào)整，如監(jiān)測(cè)中MTX血藥濃度44 h10 mol/或72 h0.1 mol/，增加甲酰四氫葉酸鈣解救劑量，次數(shù)調(diào)整至6次，具體方法參考文獻(xiàn)1，2，直到血藥濃度0.1 mol/為止。在使用HDMTX期間水化、堿化至解救結(jié)束，每天水化的總液量4 000 mL/2，堿化予5%碳酸氫鈉8 mL/kg，使尿pH7.0。HDMTX治療開(kāi)始前30 min予恩丹西酮（或歐貝）預(yù)防嘔吐。   1.3  不良反應(yīng)觀察方法   每次應(yīng)用HDMTX治療前、后檢查血和尿常規(guī)、肝腎功能、心電圖、心肌酶譜，并觀察臨床表現(xiàn)。&

9、#160;  1.4  甲氨蝶呤的血藥濃度監(jiān)測(cè)3   1.4.1  色譜條件  色譜柱：Hypersil ODS2柱（4.6 mm×200 mm，5 m）；流動(dòng)相：甲醇0.02 mol/L磷酸二氫鉀（1684，v/v）；流速：1.0 mL/min；檢測(cè)波長(zhǎng)：306 nm；柱溫：40 ；進(jìn)樣量：40 L。            MTX的有效濃度為0.11.0 mol/L，72 h時(shí)中毒濃度0.1 mol/L。 

10、0; 1.4.2  樣品處理  準(zhǔn)確吸取0.25 mL血漿，加入10%高氯酸溶液80 L，旋渦搖勻，10 000 r/min離心5 min，吸取上清液40 L進(jìn)樣，按外標(biāo)法以峰面積定量。   1.4.3  血藥濃度監(jiān)測(cè)  在大劑量MTX應(yīng)用后的44 h、72 h用高效液相色譜法監(jiān)測(cè)MTX的血藥濃度，每次采取2 mL靜脈血，采血后立即送檢。根據(jù)甲氨蝶呤監(jiān)測(cè)情況，調(diào)整甲酰四氫葉酸鈣解救時(shí)間及劑量。如72 h MTX血藥濃度仍大于0.1 mol/L，增加甲酰四氫葉酸鈣解救劑量及次數(shù)。MTX的血藥濃度每24 h監(jiān)測(cè)1次，至MTX血藥濃度小于0

11、.1 mol/L 時(shí)停止解救。   2  結(jié)果   2.1  血藥濃度監(jiān)測(cè)結(jié)果   21例兒童ALL患兒接受85例次HDMTX治療后44 h血藥濃度監(jiān)測(cè) 85次，結(jié)果在0.0415.40 mol/L之間；72 h血藥濃度監(jiān)測(cè)62次，結(jié)果在0.0201.07 mol/L之間。見(jiàn)表1。表1  各時(shí)間點(diǎn)血清MTX濃度   2.2  不良反應(yīng)   85例次大劑量MTX治療過(guò)程中，主要不良反應(yīng)有：粘膜損害（口腔、口周、肛周及皮膚損害）36例，胃腸道反應(yīng)（惡心、嘔吐、

12、食欲降低）40例，骨髓抑制（外周血白細(xì)胞和中性粒細(xì)胞下降，部分伴有血小板和血紅蛋白降低）25例，心肌和神經(jīng)的毒性（心肌同工酶升高和心電圖異常，倦怠乏力、頭暈欲睡）12例等。但多數(shù)患兒反應(yīng)輕微，可耐受，予以對(duì)癥支持治療后恢復(fù)良好。   3  討論   HDMTX是預(yù)防ALL髓外白血病的主要手段之一，其作用機(jī)制：MTX是一種二氫葉酸還原酶抑制劑，與二氫葉酸還原酶的結(jié)合力比二氫葉酸強(qiáng)數(shù)倍，使二氫葉酸不能轉(zhuǎn)變成甲酰四氫葉酸，造成DNA合成障礙而對(duì)腫瘤細(xì)胞產(chǎn)生明顯的抑制作用。但全身應(yīng)用常規(guī)劑量MTX不易透過(guò)血腦脊液屏障，而HDMTX可透過(guò)血腦屏障和血睪屏

13、障，對(duì)耐藥細(xì)胞和深部腫瘤細(xì)胞起到殺傷作用。HDMTX結(jié)合三聯(lián)鞘注效果更好。由于HDMTX在殺傷腫瘤細(xì)胞的同時(shí)，對(duì)多種器官系統(tǒng)也造成嚴(yán)重?fù)p害，因而適時(shí)用適量甲酰四氫葉酸鈣進(jìn)行解救，控制MTX血藥濃度的高低和持續(xù)時(shí)間很重要。   在HDMTX治療過(guò)程中，合理的水化、堿化對(duì)減輕不良反應(yīng)很有意義。而監(jiān)測(cè)MTX血藥濃度，根據(jù)血藥濃度測(cè)定結(jié)果作為調(diào)整甲酰四氫葉酸鈣用量的主要依據(jù)，對(duì)MTX清除緩慢患兒尤為重要。一般認(rèn)為MTX有效濃度為0.11.0 mol/L4，44 h監(jiān)測(cè)85例次血藥濃度為（0.82±0.95）mol/L，73例次在有效濃度范圍內(nèi)，72 h監(jiān)測(cè)62例次血藥濃度

14、為（0.091±0.062）mol/ L，說(shuō)明在大劑量MTX治療過(guò)程中，給藥方法合理，既保證了臨床療效，毒副作用發(fā)生也較少。   MTX劑量血藥濃度關(guān)系的個(gè)體差異大5，在治療中，有12例次44 h MTX血藥濃度大于1.0 mol/L，最高達(dá)5.4 mol/L，有10例次72 h MTX血藥濃度大于0.1 mol/L，最高達(dá)1.07 mol/L，提示藥物清除緩慢。通過(guò)及時(shí)增加甲酰四氫葉酸鈣解救劑量和次數(shù)，最后都降到安全范圍內(nèi)，因此未見(jiàn)明顯藥物損害的臨床表現(xiàn)。  【參考文獻(xiàn)】  1 高 暉， 劉克辛. 大劑量甲氨蝶呤治療兒童白血病血藥濃度和副反應(yīng)的研究J. 中國(guó)實(shí)用醫(yī)藥雜志， 2007， 2(10)： 1720.2 石 葦， 傅曉燕， 詹 瓊， 等. 大劑量MTX治療兒童ALL副作