玻璃酸鈉腔內(nèi)注射治療骨關(guān)節(jié)炎近期療效的Meta分析

1、 探索性中醫(yī)藥綜合實驗教學改革與實踐（第七期） 玻璃酸鈉腔內(nèi)注射治療骨關(guān)節(jié)炎近期療效的Meta分析柴妮 金昕 吳佳瑩 留寅清 陳婷婷指導老師：鄭青山上海中醫(yī)藥大學2005級中醫(yī)臨床七年制，201203摘要 目的：評價玻璃酸鈉關(guān)節(jié)腔內(nèi)注治療骨關(guān)節(jié)炎的近期療效。方法：計算機檢索Medline近五年內(nèi)關(guān)于玻璃酸鈉腔內(nèi)注射對于治療骨關(guān)節(jié)炎的隨機對照試驗，同時篩檢納入文獻的參考文獻。由5名研究者對文獻質(zhì)量進行嚴格評價和資料提取，對符合質(zhì)量標準的文獻進行Meta分析。結(jié)果：共納入8個隨機臨床試驗（RCT），Meta分析顯示，玻璃酸鈉在治療后2-6周，對骨關(guān)節(jié)炎患者的運動痛有止痛作用，且可明顯改善關(guān)節(jié)功能，

2、但對靜息痛缺乏療效。結(jié)論：玻璃酸鈉關(guān)節(jié)腔內(nèi)注射對骨關(guān)節(jié)炎近期確切，不僅具有止痛作用，還有改善關(guān)節(jié)功能，表明該藥具有應用價值。關(guān)鍵詞 玻璃酸鈉；膝關(guān)節(jié)炎；Meta分析前 言玻璃酸鈉又名透明質(zhì)酸鈉，是由N-乙酰葡萄糖醛酸反復交替而形成的一種高分子多糖體生物材料，是廣泛存在于動物和人體內(nèi)的生理活性物質(zhì)，在人皮膚、關(guān)節(jié)滑膜液、臍帶、房水、眼玻璃體中均有分布。其具有高度的粘彈性、可塑性、以及良好的生物相容性，在預防粘連和修復軟組織方面有明顯作用。臨床上多用于皮膚損傷，可促進傷口愈合，對于擦傷及撕裂傷，腿部的潰瘍，糖尿病性潰瘍，壓迫性潰瘍，以及清創(chuàng)術(shù)、靜脈淤滯性潰瘍等等均具療效。近幾年，玻璃酸鈉腔內(nèi)注射治

3、療骨關(guān)節(jié)炎已經(jīng)受到國內(nèi)外眾多研究人員的重視。有關(guān)文獻表明玻璃酸鈉的腔內(nèi)注射對于骨關(guān)節(jié)炎有較好療效，也有觀點認為該治療方法無顯著療效，還有觀點認為玻璃酸鈉的腔內(nèi)注射對不同類型的關(guān)節(jié)炎可產(chǎn)生不同的效果。Meta分析是一種對多個同類研究結(jié)果進行合并匯總的分析方法，從統(tǒng)計的角度來講，該分析達到了增大樣本含量，提高檢驗效能的目的，尤其是當多個研究結(jié)果不一致或都沒有統(tǒng)計學意義時，采用Meta分析可得到更加接近真實情況的綜合分析結(jié)果，是循證醫(yī)學合理配置資源和提高資源有限使用效率最有效的工具。有關(guān)玻璃酸鈉的腔內(nèi)注射治療骨關(guān)節(jié)炎的Meta分析已有多篇1,2,3,4，最近的評價發(fā)表于2005年5，由于原研究報道質(zhì)

4、量不高，獲取的信息有限，仍留有眾多疑問。例如，骨關(guān)節(jié)炎為退行性疾病，有限的數(shù)次腔內(nèi)注射難以治愈，長期療效理應不如近期療效，但近期療效如何；此藥僅有止痛作用，還是具有更多的功能等。故本課題采用Meta分析方法，檢索已發(fā)表的文獻，旨在擴大樣本含量評價玻璃酸鈉腔內(nèi)注射對于關(guān)節(jié)炎的確切療效或作用特點。1 資料和方法1.1 檢索策略本系統(tǒng)評價檢索了英文公開發(fā)表的隨機對照試驗。以英文關(guān)鍵詞“knee osteoarthritis、hyaluronic acid”計算機檢索上海圖書館、上海中醫(yī)藥圖書館、上海同濟大學圖書館、Medline(1987-2009)等。文獻搜索共分為4個步驟：檢索Medline的相

5、關(guān)系統(tǒng)評價/Meta分析； 在Medline等英文數(shù)據(jù)庫中檢索相關(guān)的原始論文，并對所獲文獻、文題、摘要、所用關(guān)鍵詞以及主題詞進行分析，以及進一步確定文獻檢索的關(guān)鍵詞； 運用所有相關(guān)的主題詞和關(guān)鍵詞進行數(shù)據(jù)可檢索，如果摘要初步符合納入標準，則進一步查找并閱讀全文； 通過所獲文獻后附的參考文獻進一步檢索1.2 文獻納入和排除標準1.2.1研究設計所有針對玻璃酸鈉腔內(nèi)注射治療骨關(guān)節(jié)炎療效的隨機對照試驗（RCT）。1.2.2納入對象類型研究對象為中年人群，病理診斷確診為骨關(guān)節(jié)炎（包括輕度、中度、重度）的患者。試驗組為腔內(nèi)注射玻璃酸鈉的骨關(guān)節(jié)炎患者，對照組為腔內(nèi)注射安慰劑或不包括玻璃酸鈉的骨關(guān)節(jié)炎患者。

6、1.2.3干預措施試驗組采取一定濃度的玻璃酸鈉進行骨關(guān)節(jié)腔內(nèi)注射。對照組采用安慰劑或者不包括玻璃酸鈉腔內(nèi)注射的常規(guī)療法。1.3 結(jié)局指標主要結(jié)局指標包括：靜息痛 運動痛 關(guān)節(jié)功能。1.4 文獻質(zhì)量評價文獻質(zhì)量由5位評價者完成，他們事先均經(jīng)過培訓，每人按照JADAD質(zhì)量評價標準對每篇RCT的質(zhì)量進行獨立評價：隨機方法是否正確；是否做到分配隱藏；是否采用盲法；對退出或失訪的報道，包括失訪人數(shù)和原因；基線可比性。根據(jù)JADAD評價法，極少滿足以及小部分滿足，發(fā)生偏倚的可能性為高度，視為低質(zhì)量。完全滿足以及大部門滿足，發(fā)生偏倚的可能性較小，視為高質(zhì)量。獨立評價文獻質(zhì)量外，5人根據(jù)上述評價標準對每篇文獻

7、的質(zhì)量進行討論，達成共識后形成最終納入還是剔除該文章的決定。1.5 資料提取閱讀全文后進行資料提取，內(nèi)容包括：樣本質(zhì)量評價，研究對象的基本資料，抽樣和分組的方法和過程，試驗內(nèi)容、頻率、強度、隨訪的期限，結(jié)局指標中的靜息痛、運動痛、關(guān)節(jié)功能的相關(guān)報道建立相關(guān)數(shù)據(jù)庫。對于部分不能直接提取的數(shù)據(jù)，用xyscan軟件進行提取。1.6資料分析 采用RevMan 4.2軟件對資料進行Meta分析。2 結(jié)果分析2.1 納入研究的一般情況 初檢出相關(guān)英文文獻共62篇。通過閱讀文題和摘要，排除由于年代久遠，無法獲取的文獻后，共納入44篇擁有全文的臨床對照研究。通過全文閱讀、質(zhì)量評價，排除其中非關(guān)節(jié)腔內(nèi)注射以及無

8、對照組的臨床試驗，納入英文文獻25篇。圖1 試驗篩選流程2.2 方法學質(zhì)量評價根據(jù)FADAD質(zhì)量評價標準對RCT進行質(zhì)量評價并分級。納入的8篇RCT15,17,18,22,35,43,54,55方法學質(zhì)量均為高質(zhì)量，隨機分組、分配隱藏、盲法以及退出和失訪均有描述和記載，4篇文章22,43,54,55有ITT分析，另外4篇文章15,17,18,35ITT分析為未采用或不清楚，所有的8篇文章基線均可比。具體評價指標和結(jié)果見表1、表2、表3。表1 納入研究試驗的質(zhì)量評價表納入研究隨機分組分配隱藏盲法退出和失訪質(zhì)量等級ITT分析基線比較Dougados M 199315恰當恰當盲法描述高未采用或不清楚

9、是Henderson EB 199417恰當恰當盲法描述高未采用或不清楚是Huskisson EC 199918恰當恰當盲法描述高未采用或不清楚是Petrella RJ 200222恰當恰當盲法描述高是是Petrella RJ 200835恰當恰當盲法描述高未采用或不清楚是Qvistgaard E 200643恰當恰當盲法描述高是是Pham T 200454恰當恰當盲法描述高是是Altman RD 200455恰當恰當盲法描述高是是16表2 納入研究試驗中對象的屬性作 者治療方法研究終點Dougados et al 1993 15Hyalgan (Fidia Pharm. Corp, Ital

10、y):2 mL (20 mg HA), 500730 kDa v. 2 mL saline vehicletotal of 4 injections1 injection per wk 靜息痛：采用VAS量表測量過去兩天的疼痛運動痛：采用VAS量表測量過去兩天運動后的疼痛關(guān)節(jié)功能：采用Lesquesne功能量表不良反應：數(shù)據(jù)不能被用作分析Henderson et al 199417Hyalgan (Fidia Pharm. Corp, Italy): 2 mL (20 mg HA), 500730 kDa v. 2 mL saline vehicletotal of 5 injections1

11、 injection per wk 靜息痛：采用VAS量表測量靜息時疼痛運動痛：采用VAS量表測量主動運動時疼痛 關(guān)節(jié)功能：未報道不良反應：部分患者存在不良反應 Huskisson and Donnelly 199918Hyalgan (Fidia Pharm. Corp, Italy): 2 mL (20 mg HA), 500730 kDa v. 2 mL saline vehicletotal of 5 injections 1 injection per wk 靜息痛：數(shù)據(jù)不能被用作分析 運動痛：采用VAS量表測量步行時膝關(guān)節(jié)疼痛關(guān)節(jié)功能：Lesquesne功能量表不良反應：部分患者存

12、在不良反應 Petrella et al 200222 group 1 v. group 4Suplasyn (Bioniche Life Sciences Inc, Canada)2 mL (20 mg HA), 500 730 kDa v. 2 mL saline solutiontotal of 3 injections1 injection per wk 靜息痛：采用VAS量表測量靜息時疼痛運動痛：采用VAS量表測量主動步行時疼痛關(guān)節(jié)功能：40米主動步行所用時間不良反應：未報道Petrella et al 200835dual molecular weight (DMW):2mL, 5

13、80780 kDa+1.2 to 2.0 million Dalow molecular: weight (LMW) : 2mL 500730 kDa high molecular weight (HMW): 2mL, 6 million Da v. 2mL saline placebototal of 3 injections, 1 injection per wk靜息痛：采用VAS量表測量靜息時疼痛運動痛：采用VAS量表測量步行時膝關(guān)節(jié)疼痛關(guān)節(jié)功能：未報道不良反應：無嚴重的不良反應Qvistgaard et al 200643Hyalgan (Fidia Inc, Italy)：2mL,

14、molecular weight was not reported v. 2mL salinetotal 3 injectionsall in 14 days靜息痛：采用VAS量表測量靜息時疼痛運動痛：采用VAS量表測量步行時疼痛關(guān)節(jié)功能：WOMAC功能評分量表不良反應：無嚴重的不良反應Pham et al 200454NRD101: 50mg, 1.900 kDa v. 50mg placebototal 72 injectionsmedication periodic time is 12 wk靜息痛：數(shù)據(jù)不能被用作分析運動痛：數(shù)據(jù)不能被用作分析關(guān)節(jié)功能：Lesquesne功能量表不良反應

15、：未報道Altman et al 200455NASHA (Durolane,Q-Med AB,Uppsala, Sweden):3ml(60mg)molecular weight was not reported v. saline placebototal times and medication periodic time was not reported靜息痛：未報道運動痛：未報道關(guān)節(jié)功能:WOMAC功能評分量表不良反應：部分患者存在不良反應Note: HA = hyaluronic acid, NR = not reported, VAS = visual analogue scal

16、e, AC = allocation concealment, WOMAC = Western Ontario and MacMaster universities, ITT = intention to treat, OA = osteoarthritis. *”Blinding” indicates that the outcome assessor was blinded to the intervention. Binary data other than from adverse events could not be used for analysis. 表3 納入研究中病人的屬性

17、所有病例實驗組對照組病例數(shù)撤退失訪率女性比率病例數(shù)女性比率年齡年*體重 千克*持續(xù)時間病例數(shù)女性比率年齡年*體重 千克*持續(xù)時間Dougados et al151101471557667.0 (9.7)68.0 (12.6)60 (42.4)556569.0 (10.6)72.0 (16.8)77 (75.5)Henderson et al17 Severity group 140None63205063.9 (1.9)207560 (1.9) Severity group 2511475258072.1 (1.7)266967 (1.7)Huskisson and Donnelly18100

18、1967507665.8 (8.8)§505864.8 (9.3)§Petrella et al22group 1 v. group 453940253667.3 (8.9)284362.6 (9.5)Petrella et al 352001087.09505668(6)82.8(60)506071(8)88.8(49.2)505469(5)97.2(72)505871(9)109.2(80.4)Qvistgaard et al 431011364336165(14)366164(11)Pham et al 5430119671317164.9 (8.4)76.8 (14

19、.0)8561.264.9 (7.7)79.7 (14.5)Altman et al 553471551724662.9 (41-58)5.0 (0.0-45.5)1746463.3 (35-85)6.5 (0.0-50.5)注解：*Continuous data are given as mean (standard deviation) except where indicated. §Data not presented as mean (standard deviation), mean (standard error), or mean (range). Data coul

20、d not be used for an2.3注射治療的內(nèi)容和方法在納入的8篇RCT中，除了1篇只報道了劑量和對照對象，未報道分子量以及使用時間和次數(shù)，其余7篇臨床研究試驗均詳細描述了玻璃酸鈉腔內(nèi)注射所使用的劑量以及分子量大小。所用劑量都為2ml/次，對照組都為生理鹽水。其中一周一次連續(xù)5周的有兩篇RCT，一周一次連續(xù)3次的有2RCT，一周一次連續(xù)4次的有1篇RCT，1篇RCT為2周3次，1篇RCT為12周連續(xù)7次。2.4注射治療時機的選擇由于初選中的文獻在研究中點上有差異性，有長達52周以及短至4周的，且數(shù)據(jù)不全，無法統(tǒng)一，故選擇了2-6周的療效。納入的8篇RCT中皆為2-6周的近期療效評價

21、。2.5注射治療效果評價2.5.1玻璃酸鈉對于骨關(guān)節(jié)炎靜息痛的療效影響有5篇15,17,18,43,54研究評價了玻璃酸鈉治療骨關(guān)節(jié)炎靜息痛的影響，這些研究包括了470例研究對象，其中干預組256例，對照組214例，各研究間有統(tǒng)計學異質(zhì)性（P0.00001，I2=91.1%），故選用隨機效應模型進行Meta分析，結(jié)果表明玻璃酸鈉腔內(nèi)注射對于緩解骨關(guān)節(jié)炎患者的靜息痛無顯著意義RR=-0.25,95%CI(-9.33，3.63)。圖1 干預組與對照組OA靜息痛分析圖2 玻璃酸鈉腔內(nèi)注射治療骨關(guān)節(jié)炎靜息痛漏斗圖分析2.5.2玻璃酸鈉對于骨關(guān)節(jié)炎運動痛的療效影響有5篇15,18,22,43,55研究評

22、價了玻璃酸鈉治療骨關(guān)節(jié)炎運動痛的影響，這些研究包括了582例研究對象，其中干預組282例，對照組300例，各研究間無統(tǒng)計學異質(zhì)性（P=0.15，I2=40.0%），故選用固定效應模型進行Meta分析，結(jié)果表明干預組和對照組之間玻璃酸鈉對于骨關(guān)節(jié)炎的運動痛療效存在統(tǒng)計學意義 RR=-0.82,95%CI(-1.74，0.09)，具有緩解運動痛的療效。圖3 干預組與對照組OA運動痛分析圖4 玻璃酸鈉腔內(nèi)注射治療骨關(guān)節(jié)炎運動痛的漏斗圖分析2.5.3玻璃酸鈉對于骨關(guān)節(jié)炎關(guān)節(jié)活動度的療效影響：有4篇15,18,43,55研究評價了玻璃酸鈉治療骨關(guān)節(jié)炎關(guān)節(jié)活動度的影響，這些研究包括了257例研究對象，其中

23、干預組128例，對照組129例，各研究間無統(tǒng)計學異質(zhì)性（P=0.59，I2=0%），故選用固定效應模型進行Meta分析，結(jié)果表明干預組和對照組之間玻璃酸鈉對于骨關(guān)節(jié)炎的關(guān)節(jié)活動度療效存在統(tǒng)計學意義RR=-1.01,95%CI(-1.93，-0.09)，對緩解關(guān)節(jié)活動障礙有療效。 圖5 干預組與對照組OA關(guān)節(jié)活動度的分析圖6 玻璃酸鈉腔內(nèi)注射治療骨關(guān)節(jié)炎關(guān)節(jié)活動度的漏斗圖分析2.6注射治療中發(fā)生不良反應的報道8篇RCT中有3篇17,18,35文獻報道了不良反應。這一不良反應主要是由于腔內(nèi)注射所引起的局部反應，包括短暫性疼痛和腫脹。其中，1篇文獻顯示，這一不良反應持續(xù)時間小于4天17 ，且玻璃酸鈉

24、組不良反應出現(xiàn)率要大于安慰劑組。1篇文獻顯示，這一概率在兩個群體中是相等的18。另1文獻則指出，這一不良反應的原因主要是由于注射劑的生物源雜質(zhì)所引起35。3 討論本系統(tǒng)評價共納入的8個研究中均有明確的診斷以及納入和排除標準，都具有2-6周記錄值，以均數(shù)和方差作為評估玻璃酸鈉對于骨關(guān)節(jié)炎的影響度。但是8個研究中，在靜息痛、運動痛以及關(guān)節(jié)活動度的病例分別為470例、582例、257例，病例數(shù)較少，故可能使研究結(jié)果具有局限性。同時本系統(tǒng)評價只納入英文文獻，且只考慮了已公開發(fā)表，能獲得全文的研究。對于未發(fā)表的以及不能獲得全文的研究被排除在外，以便進行可靠的質(zhì)量評價和Meta分析。然而這也造成了本系統(tǒng)評

25、價存在選擇性偏移。所做的漏斗圖分析也證實了這一發(fā)表偏移的存在，需再進一步進行分析，計算Nfs值(即需要多少陰性結(jié)果才能使有統(tǒng)計學意義的結(jié)論逆轉(zhuǎn)),。 在臨床實踐中，靜息痛、運動痛以及關(guān)節(jié)活動度降低是骨關(guān)節(jié)炎患者的主要表現(xiàn)的，同時靜息痛、運動痛以及關(guān)節(jié)活動度也是骨關(guān)節(jié)炎輕重以及預后的主要指標。骨關(guān)節(jié)炎患者所表現(xiàn)的疼痛，一種觀點認為是由于骨刺的機械刺激，但臨床的經(jīng)驗是骨刺的大小并不決定疼痛輕重，故作者認為這一觀點站不住腳。而另一種觀點是由于軟骨蛻變，由于退化、老化、甚至剝落使得骨關(guān)節(jié)面容易受到力的沖擊，易使得神經(jīng)沖動的產(chǎn)生，引起疼痛。而本系統(tǒng)分析表明玻璃酸鈉腔內(nèi)注射對于靜息痛無意義，而對于運動痛及

26、關(guān)節(jié)活動度有一定意義，故作者認為，玻璃酸鈉可能在其中發(fā)揮的作用是作為一種緩沖劑減輕力的沖擊，而這種緩沖力在活動時更有加強作用，不過這一推測還需要進一步的驗證。參考文獻1. Wang CT, Lin J, Chang CJ, Lin YT, Hou SM. Therapeutic effects of hyaluronic acid on osteoarthritis of the knee. A Meta-analysis of randomized controlled trials. J Bone Joint Surg Am. 2004;86:538-45. 2. Lo GH, LaVal

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