n-叔丁氧羰基哌嗪制備工藝研究

1、1， 中銀3 -哌啶酮 中科院NO.98977 - 36 - 7 復(fù)合標(biāo)識的H - N0191 -叔- 2 -氨甲基哌啶 中科院NO.370069 - 31 - 1 復(fù)合標(biāo)識的H - N010CAS NO.1 -叔丁氧哌啶- 2 -羧酸阿哲. 中科院NO.98303 - 20 91 -叔丁氧哌啶- 3 -羧基阿哲. 中科院NO.84358 - 12 3叔丁氧哌啶- 4 -羧酸阿哲. 中科院NO.84358 - 13 4哌啶N-叔丁氧羰基哌嗪制備工藝研究摘要 摘 要 本文介紹了 N-叔丁氧羰基哌嗪，它是屬于哌嗪類單取代化合物。此類藥物 與傳統(tǒng)有機(jī)藥物相比較具有高效的藥理活性。在有機(jī)合成中，作為活

2、潑的醫(yī)藥中 間體，可進(jìn)一步合成許多類型的有機(jī)化合物。具有很強(qiáng)的研究意義。 N-叔丁氧羰基哌嗪合成是由哌嗪出發(fā)，與冰醋酸發(fā)生成鹽反應(yīng)，無水乙醇作 為溶劑，再加入二碳酸二叔丁酯通過?；磻?yīng)得到 N-叔丁氧羰基哌嗪粗品。在 反應(yīng)過程中需要嚴(yán)格控制 pH 值和溫度，以此來減少副產(chǎn)物的生成。后處理中， 以乙酸乙酯為萃取劑，除去未反應(yīng)的原料與其他雜質(zhì)。最后得到合格的 N-叔丁 氧羰基哌嗪產(chǎn)品。 經(jīng)實(shí)驗(yàn)過程分析， 實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)驗(yàn)證。 得出 N-叔丁氧羰基哌嗪的一些物化性質(zhì)， 可以看出此工藝具有一定的可行性，產(chǎn)品質(zhì)量穩(wěn)定，優(yōu)于其它工藝路線。有著廣 闊的市場效益和經(jīng)濟(jì)利潤。 關(guān)鍵詞： 關(guān)鍵詞：N-叔丁氧羰基哌嗪；

3、哌嗪； 二碳酸二叔丁酯； 醫(yī)藥中間體； I 摘要 Abstract This article describes the N-tert-butoxycarbonyl piperazine, it belongs to a single substituted piperazine compounds. These drugs compared with traditional organic drugs with high pharmacological activity. In organic synthesis, as the active pharmaceutical intermedi

4、ates, further synthesis of many types of organic compounds. Research has a strong meaning. N-tert-butoxycarbonyl piperazine piperazine synthesized by starting with the acetic acid salt reaction occurs, anhydrous ethanol as solvent, then add the second di-tert-butyl carbonate obtained by acylation of

5、 N-tert-butoxycarbonyl piperazine crude. In the reaction process, the need for strict control of pH value and temperature, in order to reduce the by-product formation. After treatment with ethyl acetate as extracting agent to remove unreacted raw materials, isomers and by-products and other impuriti

6、es. Finally, access to qualified N-Boc piperazine-based products. The experimental process analysis, experimental data. Obtained N-tert-butoxycarbonyl piperazine some of the physical and chemical properties, can be seen that this process is feasible, stable product quality, better than the other pro

7、cess routes. Has a broad market efficiency and economic profit. Key words: N-tert-butoxycarbonyl piperazine; piperazine; two-di-tert butyl carbonate; pharmaceutical intermediates; II 目錄 目 錄第一章 前 言. 1 1.1 哌嗪單取代化合物用途及市場消費(fèi)狀況 . 1 1.1.1 用途 . 1 1.1.2 市場消費(fèi)狀況 . 2 1.1.3 市場前景 . 2 1.2 哌嗪單取代化合物的合成方法及現(xiàn)況 . 3 1.2.

8、1 主要合成方法 . 3 1.2.2 現(xiàn)狀. 3 1.3N-叔丁氧羰基哌嗪工藝合成路線 . 3 1.3.1 哌嗪乙酸的合成 . 4 1.3.2 N-叔丁氧羰基哌嗪的合成 . 4 1.4 本課題研究目的及意義 . 4 1.5 N-叔丁氧羰基哌嗪選題依據(jù) . 4 1.5.1 N-叔丁氧羰基哌嗪簡介 . 4 1.5.2 常見哌嗪類單取代化合物的工藝路線 . 4 第二章 實(shí)驗(yàn)部分. 6 2.1 實(shí)驗(yàn)原理 . 6 2.1.1 哌嗪乙酸的合成 . 6 2.1.2 N-叔丁氧羰基哌嗪的合成 . 6 2.2 實(shí)驗(yàn)儀器與試劑 . 6 2.2.1 實(shí)驗(yàn)儀器 . 6 2.2.2 實(shí)驗(yàn)試劑 . 7 2.3 實(shí)驗(yàn)步驟及

9、現(xiàn)象 . 7 2.3.1 哌嗪乙酸的合成 . 7 2.3.2 N-叔丁氧羰基哌嗪的合成 . 7 2.3.3 后處理 . 8 2.4 分析方法 . 8 2.4.1 紙層析法分析原理 . 8 2.4.2 熔點(diǎn)測定的原理 . 9 第三章 實(shí)驗(yàn)結(jié)果與討論. 10 3.1 實(shí)驗(yàn)結(jié)果 . 10 3.1.1 原料投料量： . 10 3.1.2 產(chǎn)品量： . 10 3.2 實(shí)驗(yàn)結(jié)果分析 . 10 3.2.1 反應(yīng)時(shí)間對產(chǎn)率的影響 . 10 3.2.2 反應(yīng)溫度對產(chǎn)率的影響 . 10 3.2.3 其他有利于反應(yīng)的條件 . 11 3.3 試劑的選擇 . 11 3.3.1 溶劑的選擇依據(jù)： . 11 3.3.2 冰

10、醋酸 . 11 第四章結(jié)論. 12 -1- 目錄 致謝 . 錯(cuò)誤！未定義書簽。 錯(cuò)誤！未定義書簽。 參考文獻(xiàn). 13 -2- 第一章 前 言 O HN N O N-叔丁氧羰基哌嗪 N-叔丁氧羰基哌嗪屬于哌嗪類單取代化合物。哌嗪單取代化合物由于其特 殊的結(jié)構(gòu)成為眾多藥物合成中的關(guān)鍵中間體。因此，合成哌嗪類單取代化合物具 有非常重要的藥學(xué)價(jià)值及經(jīng)濟(jì)價(jià)值。 1.1 哌嗪單取代化合物用途及市場消費(fèi)狀況 1.1.1 用途 哌嗪及其單取代化合物是一類非常重要化工原料和醫(yī)藥中間體， 廣泛應(yīng)用于鎮(zhèn)咳 藥、抗過敏藥、抗精神病類藥物、抗菌藥物等領(lǐng)域。哌嗪及其衍生物是這些藥物 合成的主要原料。 1) 鎮(zhèn)咳藥左羥基丙

11、哌嗪 H2 H 2 N C C C OH HO H N 左羥基丙哌嗪(1evodropropizine)全稱(4-苯基-1-哌嗪基)-丙二醇， 是由意 1 大利Dompe公司開發(fā)的鎮(zhèn)咳藥，于1988年首次上市 。它是當(dāng)時(shí)世界上唯-上市的 手性鎮(zhèn)咳藥，無一般鎮(zhèn)咳藥的中樞鎮(zhèn)靜作用，無依賴性，安全性好，臨床使用結(jié) 果表明優(yōu)于目前國內(nèi)的鎮(zhèn)咳藥。2) 抗過敏藥鹽酸西替利嗪 Cl N H O N CO2H ·2HCl 鹽酸西替利嗪(Cetirizine Hydrochlori-de)化學(xué)名為(±)2-2-4-(4氯苯基)苯甲基 1-哌嗪基乙氧基乙酸二鹽酸鹽， 由比利時(shí)UCB公司開發(fā)，

12、于1987 年上市。它具有多種抗過敏作用，主要用于治療呼吸道、 皮膚和眼睛的過敏性 疾病，包括季節(jié)性過敏性鼻炎、非季節(jié)性變應(yīng)性枯草熱、眼睛過敏時(shí)的結(jié)膜炎以 及哮喘2、3。 3) 抗精神病類藥物 癸氟奮乃靜、三氟拉嗪、哌拉西林4) 哌嗪類抗菌藥物 環(huán)丙沙星、洛美沙星、哌拉西林、利福平、伊曲康唑(1traconzole)和沙帕 康唑(Saperoonazole)。 5) 其他藥物 雷諾嗪、硫乙哌丙嗪(Thiethyl perazine)、乙胺嗪(Diethylcarbamazine) 1.1.2 市場消費(fèi)狀況 全球藥品市場的規(guī)模從 1970 年的 1217 .7 億美元，上升至 2001 年的 4

13、300 億美元，在 1996 -1999 年間世界藥品市場約增長 5.5，2005 年將達(dá)到 5400 億美元。醫(yī)藥化學(xué)品的分子結(jié)構(gòu)一般比較復(fù)雜，合成步驟也多。最近在國外開發(fā) 一些高效、性能好的醫(yī)藥新品種中，大都引入了雜環(huán)結(jié)構(gòu)，其生物活性或性能明 顯提高。主要雜環(huán)有咪唑、噻唑、三唑、吡啶、嘧啶、哌嗪和三嗪等和它們的一 些衍生物。圖 1 哌嗪類單取代化合物市場發(fā)展 7000 6000 市場規(guī)模(億元) 5000 4000 3000 2000 1000 0 1970年 2001年 年份 2005年 1217.7 25.60% 253.10% 4300 5400 3 2.5 增長率(%) 2 1.5

14、 1 0.5 0 由此得出，全球藥品市場對雜環(huán)化合物具有一定的需求。目前，國內(nèi)對哌嗪 類的需求量將達(dá)到4000t左右， 年進(jìn)口量高達(dá)3000t左右。 隨著我國加入WTO， 2002 一2007年國內(nèi)諾氟沙星、環(huán)丙沙星和利福平的大量出口，據(jù)不完全統(tǒng)計(jì)，3種藥 物的出口量年增長率在30%以上，而且未來幾年出口前景更加看好。我國已經(jīng)成 為世界氟喹諾酮類藥物的生產(chǎn)基地，許多新產(chǎn)品源源不斷地被開發(fā)與生產(chǎn)，目前 己經(jīng)投入生產(chǎn)的還有氧氟沙星、依諾沙星、洛美沙星、氟羅沙星、蕙氟沙星、蘆 氟沙星、左旋氧氟沙星等，另外一些新型的氟喹諾酮類藥物如培氟沙星、托氟沙 星、司氟沙星、巴羅沙星、二氟沙星、斯帕沙星等也在開發(fā)

15、之中6。這些藥物許 多品種是以哌嗪或其衍生物為原料合成的， 另外直接以哌嗪為原料可以合成多種 新藥，如抗高血壓藥物特拉唑嗪、鎮(zhèn)咳藥物依普拉酮和齊培丙醇、抗精神病藥物 哌泊溴烷、抗組胺藥物依普羅醇等 1.1.3 市場前景 “九五”和“十五”期間我國新型喹諾酮類藥物，特別是氟哌酸和吡哌酸生 產(chǎn)發(fā)展迅速，對哌嗪類的需求量大幅增加。2000年我國哌嗪類的總消費(fèi)量約為 2600t5，其中氟哌酸對哌嗪類的消費(fèi)量約1000t,吡哌酸消費(fèi)量800t，磷酸哌嗪 和利福平等消費(fèi)量約400t；醫(yī)藥行業(yè)共消費(fèi)哌嗪類約2200t左右。橡膠促進(jìn)劑對 哌嗪類的消費(fèi)量約300t；其他方面消費(fèi)量約100t。我國現(xiàn)有氟哌酸和吡哌

16、酸生產(chǎn) 企業(yè)近五十家4，預(yù)計(jì)今后氟哌酸年生產(chǎn)能力約為2000t吡哌酸生產(chǎn)能力約1600t， 因此預(yù)計(jì)我國醫(yī)藥行業(yè)對哌嗪類的年需求量將達(dá)到3500t以上。此外隨著我國精 2 細(xì)化工的迅速發(fā)展，哌嗪類在其他領(lǐng)域的應(yīng)用將會得到不斷的拓展，特別是合成 樹脂、表面活性劑、橡膠硫化促進(jìn)劑、抗氧化劑等領(lǐng)域?qū)哙侯惖男枨笤鲩L速度 較快。 1.2 哌嗪單取代化合物的合成方法及現(xiàn)況 1.2.1 主要合成方法 1) 烷基哌嗪類單取代化合物； 哌嗪的烷基化反應(yīng)中，由于是連串反應(yīng)，所得物同時(shí)有單取代、雙取代及反 應(yīng)原料的混合物。為了獲得高收率的N-單烷基化產(chǎn)物，應(yīng)當(dāng)對原料配比、反應(yīng)時(shí) 間、反應(yīng)溫度、加入催化劑的種類等反

17、應(yīng)條件進(jìn)行優(yōu)化。 國內(nèi)N-甲基哌嗪和N-乙基哌嗪的合成主要以哌嗪為原料， 進(jìn)行氮烷基化反應(yīng) 來得到，但原料哌嗪的價(jià)格高造成生產(chǎn)成本較高，與國外競爭沒有優(yōu)勢。而醇的 催化胺化平臺技術(shù)，以N-甲基(乙基)-N-13-羥乙基乙二胺為原料，可以高選擇性 的合成N-甲基哌嗪和N-乙基哌嗪，在成本上具有很大優(yōu)勢。 2) 苯基哌嗪類單取代化合物； N-苯基哌嗪是合成低毒中樞性非成癮性鎮(zhèn)咳藥1-苯基-4-(2，3-二羥基 丙基)哌嗪，和高效低毒、口服有效的廣譜抗體表及體內(nèi)真菌藥物1-乙酰基 -4-(4-羥基苯基)哌嗪的重要中間體。 主要合成方法是以苯胺與二乙醇胺為原料， 在濃鹽酸及少量三氧化二鋁催化 作用下，

18、發(fā)生縮合反應(yīng)，得到苯基哌嗪。該法原料易得，操作簡單，工業(yè)化可行 性大。用于合成無取代基的苯基哌嗪的合成。 3) 酰基哌嗪類單取代化合物的。 由于哌嗪有兩個(gè)活性相同的氨基，采用一般的?；椒ㄟM(jìn)行?；磻?yīng)，就 會得到較多的雙酰化哌嗪副產(chǎn)物。所以，N-單?；哙旱暮铣申P(guān)鍵是如何減少雙 ?；锏纳?。pH值、溶劑、溫度是單?；磻?yīng)的主要影響因素。通常采用的是 先保護(hù)一個(gè)氨基后再?；兔摫Ｗo(hù)的方法，如甲?；Ｗo(hù)法、乙氧基保護(hù)法以及 成鹽保護(hù)法等。 1.2.2 現(xiàn)狀 哌嗪及其衍生物的醫(yī)學(xué)藥物開發(fā)時(shí)間并不長，短短幾年里，已經(jīng)有十幾種新 藥相繼問世。國外對含哌嗪環(huán)的化合物的合成以及醫(yī)學(xué)上的應(yīng)用比較早。目前，

19、國外的各大醫(yī)藥公司、新藥研發(fā)機(jī)構(gòu)、高?？蒲袡C(jī)構(gòu)越來越重視這一系列化合物 的研發(fā)，已經(jīng)研發(fā)了數(shù)百種用于臨床實(shí)驗(yàn)的含哌嗪環(huán)的化合物，其中合成的新藥 開發(fā)占每年全球上市新藥的257。 我國在這一項(xiàng)目上起步較晚，目前的研發(fā)過程 多數(shù)以國外的藥物為基礎(chǔ)， 通過改變現(xiàn)有藥物的結(jié)構(gòu)而達(dá)到開發(fā)新功能，提高藥效。其中，中國藥科大學(xué)、 鄭州大學(xué)等幾所高校取得了顯著成效，有些已經(jīng)應(yīng)用于臨床。國內(nèi)科學(xué)家也通過 改變已有化合物的結(jié)構(gòu)，使新合成的化合物具有更高的藥物活性。 1.3N-叔丁氧羰基哌嗪工藝合成路線 本實(shí)驗(yàn)采用改進(jìn)后的合成方法，以哌嗪、醋酸(醋酸解離出的部分質(zhì)子與哌 嗪中的氨基結(jié)合，降低哌嗪上氨基的活性，提高了

20、選擇性)作為原料，無水乙醇作為溶劑，然后用二碳酸二叔丁酯取代，生成 N-叔丁氧羰基哌嗪。比起一般方 法，反應(yīng)步驟有所減少，能較好的提高收率，其工藝合成路線如下： 1.3.1 哌嗪乙酸的合成 HN 哌嗪 NH + CH3COOH 醋酸 HN NH·CH3COOH 哌嗪乙酸 O O HN O 哌嗪乙酸 O O N-叔丁氧羰基哌嗪 二碳酸二叔丁酯 N O 1.3.2 N-叔丁氧羰基哌嗪的合成 叔丁氧羰基哌嗪的合成 O HN NH·CH3COOH + 1.4 本課題研究目的及意義近年來，哌嗪類化合物發(fā)展迅速，在有機(jī)合成和醫(yī)學(xué)中的應(yīng)用已引起了有機(jī) 化學(xué)界和藥學(xué)界的廣泛關(guān)注，哌嗪環(huán)與傳

21、統(tǒng)的有機(jī)藥物相比，具有更好氮平衡的 對稱結(jié)構(gòu)。在有機(jī)合成中，作為活潑中間體，含哌嗪環(huán)的化合物可以進(jìn)一步合成 許多類型有機(jī)化合物，這些化合物大多具有高效的藥理活性，有些已經(jīng)開發(fā)成為 臨床藥物。 新出現(xiàn)的哌嗪類藥物主要有： 鎮(zhèn)咳藥左羥基丙哌嗪， 抗過敏藥鹽酸西替利嗪， 精神類藥物癸氟奮乃靜， 三氟拉嗪； 抗菌藥環(huán)丙沙星， 洛美沙星， 伊曲康唑等等。 N-叔丁氧羰基-哌嗪是近年來出現(xiàn)的一類新型哌嗪類醫(yī)藥中間體，對其制備 工藝和應(yīng)用前景研究和開發(fā)是目前研究的熱點(diǎn)課題。 1.5 N-叔丁氧羰基哌嗪選題依據(jù) 1.5.1 N-叔丁氧羰基哌嗪簡介 叔丁氧羰基哌嗪簡介 N-叔丁氧羰基哌嗪又名 1-叔丁氧羰基哌嗪

22、、 哌嗪-1-甲酸叔丁酯。作為醫(yī) 藥中間體在醫(yī)藥領(lǐng)域具有廣泛的用途。 微溶于水,易溶于乙酸乙酯。 熔點(diǎn)為 47, 其分子式為 C9H18N202。 1.5.2 常見哌嗪類單取代化合物的工藝路線 1)N-甲基哌嗪的合成 N-甲基哌嗪（MPP）是一個(gè)重要的醫(yī)藥化工原料8。在制藥業(yè)，MPP 用于合成 甲哌利福霉素、環(huán)丙沙星等抗菌藥、安眠鎮(zhèn)靜等藥物。其合成方法，一般是以哌 嗪為原料，通過甲基化試劑在其中的一個(gè)氮原子上引入甲基，其合成的難點(diǎn)是哌 嗪分子中有兩個(gè)等同的氮原子，但只能在其中一個(gè)上引入甲基得到 MPP9。 4 HN 6H2O NH HCl ClH * HN NH * HCHO-HCO2 H M

23、PP 2)1-叔丁氧羰基-4-（4,5-二氨基-3-甲基苯基）哌嗪的合成工藝 該方法以價(jià)廉、低毒的碘化亞銅為催化劑、乙二醇為催化劑配體、磷酸鉀為堿性 介質(zhì)、異丙醇為溶劑，由4-碘-2-甲基-6-硝基苯胺經(jīng)一步氨基化反應(yīng)，得到了1叔丁氧羰基-4-(4-氨基-3-甲基-5-硝基苯基)哌嗪，再進(jìn)一步還原得到1-叔丁氧 羰基-4-(4，5-二氨基-3-甲基苯基)哌嗪，反應(yīng)條件溫和、步驟少、路線短、收 率高、成本低，優(yōu)勢明顯。 O O2N H2N Br O pd(dppf)Cl2 dppf t-BuONa Toluene N O2 N H2N N O N HN O 3)取代基 N-叔丁氧羰基 BOC 作

24、為取代基的優(yōu)點(diǎn) 外觀： 白色結(jié)晶或液體。 熔點(diǎn)： 22-24。 沸點(diǎn):70-72。 密度（4）： 1.02g/cm。 叔丁氧羰基(Boc)作為氨基的重要保護(hù)基團(tuán)在有機(jī)合成中已有廣泛應(yīng)用，其脫保 護(hù)反應(yīng)的研究不僅決定了合成的成敗，而且也會影響反應(yīng)能否繼續(xù)進(jìn)行，因此是 合成反應(yīng)中及其重要的環(huán)節(jié)。 N-BOC 作為保護(hù)基的優(yōu)點(diǎn)有： 1) 價(jià)格便宜 2) 無強(qiáng)烈刺激性氣味，對人體無毒害作用。但對直接接觸皮膚會引起過敏，可 用水沖洗。 3) 在溫和條件下增加脫保護(hù)的產(chǎn)率,并能形成低沸點(diǎn)的產(chǎn)物。 4) 作為保護(hù)基，N-BOC 脫保護(hù)幾乎可以定量。 通過種種分析考慮，認(rèn)為 N-叔丁氧羰基哌嗪具有很大的研究價(jià)

25、值，合成 N叔丁氧羰基哌嗪具有非常重要的藥學(xué)價(jià)值及經(jīng)濟(jì)價(jià)值，市場潛力很大，故以此作 為選題依據(jù)。第二章 實(shí)驗(yàn)部分 2.1 實(shí)驗(yàn)原理 2.1.1 哌嗪乙酸的合成 HN NH + CH3COOH HN NH·CH3COOH 哌嗪 醋酸 哌嗪乙酸 第一步反應(yīng)哌嗪作原料，醋酸、無水乙醇作溶劑，生成哌嗪乙酸。屬于成 鹽反應(yīng)。 2.1.2 N-叔丁氧羰基哌嗪的合成 叔丁氧羰基哌嗪的合成 O HN NH·CH3COOH + O 哌嗪乙酸 O O N-叔丁氧羰基哌嗪 O O HN 二碳酸二叔丁酯 N O 第二步反應(yīng)為?；磻?yīng)（在有機(jī)物分子中的氧、氮、碳、硫等原子上引入酰 基的反應(yīng)稱為?；?/p>

26、應(yīng)） ，二碳酸二叔丁酯從中間斷裂，在 N 上引入?；?。反應(yīng) 生成 N-叔丁氧羰基哌嗪。2.2 實(shí)驗(yàn)儀器與試劑 2.2.1 實(shí)驗(yàn)儀器表 2-1 實(shí)驗(yàn)儀器 名稱 生產(chǎn)廠家JHS-1/60 電子恒速攪拌器（60W） 杭州儀表電機(jī)有限公司R206 旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器 上海申生科技有限公司SHB-循環(huán)水式多用真空泵（180W） 鄭州長城科工貿(mào)有限公司LP202A 型電子天平 常熟市百靈天平儀器有限公司101 型電熱鼓風(fēng)干燥箱 北京市永光明醫(yī)療儀器廠C 型玻璃儀器氣流烘干器 鄭州長城科工貿(mào)有限公司 2.2.2 實(shí)驗(yàn)試劑表 2-2 實(shí)驗(yàn)試劑 試劑 分子式 純度 生產(chǎn)廠家無水哌嗪 C4H10N2 AR 常州花山化工有

27、限公司冰乙酸 CH3COOH AR 天津市永大化學(xué)試劑開發(fā)中心 乙酸乙酯 CH3COOC2H5 AR 天津市永大化學(xué)試劑有限公司氧氫化鈉 NaOH AR 上海市蘇懿化學(xué)試劑有限公司 丙酮 CH3COCH3 AR 上海市蘇懿化學(xué)試劑有限公司 氯化鈉 NaCl AR 天津市永大化學(xué)劑開發(fā)中心 無水硫酸鈉 Na2SO4 AR 天津市永大化學(xué)試劑有限公司 甲苯 C6H5CH3 AR 上海市蘇懿化學(xué)試劑有限公司無水乙醇 CH3CH2OH AR 天津市永大化學(xué)試劑有限公司 二碳酸二叔丁酯 C10H18O5 AR 天津市永大化學(xué)試劑開發(fā)中心 2.3 實(shí)驗(yàn)步驟及現(xiàn)象 2.3.1 哌嗪乙酸的合成 HN 哌嗪 N

28、H + CH3COOH 醋酸 HN NH·CH3COOH 哌嗪乙酸 無水乙醇(116.31mL)，哌嗪 20g，哌嗪粉碎后投入反應(yīng)釜三口燒瓶，攪拌全 溶后，滴加 2 小時(shí)冰醋酸 62.64g(59.71m)，溫度控制在 30以下，滴加 20g(19.06mL)后，冰醋酸全部倒入三口燒瓶中，攪拌 15 分鐘，滴加配置好的乙 醇水溶液(無水乙醇 77.17g+111.2g)，反應(yīng)攪拌 1.5h。 操作現(xiàn)象：加入粉碎后的哌嗪，用無水乙醇作溶劑，攪拌后變?yōu)榈S色。2.3.2 N-叔丁氧羰基哌嗪的合成 叔丁氧羰基哌嗪的合成 O HN NH·CH3COOH + O 哌嗪乙酸 O O N

29、-叔丁氧羰基哌嗪 O O HN 二碳酸二叔丁酯 N O 配置好 BOC無水乙醇混合液(50g70g)后，當(dāng)三口燒瓶內(nèi)物料降至 05 時(shí)，開始滴加混合液，滴加過程中，溫度控制在 05之間，時(shí)間在 2.53 小 時(shí)，滴加完畢后，繼續(xù)控制溫度在 05反應(yīng) 5 小時(shí)結(jié)束。抽濾，取出液體， 固體放置。 操作現(xiàn)象： 1) 隨著滴加時(shí)間的延長，溶液變?yōu)槿榘咨?dāng)冰醋酸全部倒入后，變?yōu)榘咨?液 2) 滴加醇/水溶液時(shí)，白色漸漸退去，漸變?yōu)榘祷疑吻迦芤骸?3) 反應(yīng) 1.5 小時(shí)時(shí)，配置 BOC/無水乙醇溶液，燒杯壁很涼，可以得出此為吸熱 現(xiàn)象。 4) 加 BOC 反應(yīng) 1.5 小時(shí)后，出現(xiàn)白色絮狀物，隨時(shí)

30、間增長，白色絮狀物增多。 5) 抽濾時(shí)，得到白色絮狀物和暗灰色液體。 液體進(jìn)行減壓蒸餾(注：溫度控制在 60以下)，蒸出醇/水量因該在 250-270g，將釜內(nèi)液體(70-80g)加水 15g 后，分別用 35、25、20g 甲苯各提取一 次，甲苯層合并，回收甲苯下次套用。水相加 40%堿調(diào) pH11 后，反應(yīng) 5 小時(shí) 以上(溫度控制在 05之間)。操作現(xiàn)象： 1) 用甲苯提取時(shí)，液體分為兩層，液體變透明澄清。 2) 配置堿溶液時(shí)，燒杯壁發(fā)熱，出現(xiàn)放熱現(xiàn)象。加入 100m左右堿時(shí)，pH 約 為 11。試紙為深紫色。 3) 加堿后，溶液變暗。當(dāng)攪拌反應(yīng)一半時(shí)，溶液中出現(xiàn)透明晶體，pH 變低。

31、2.3.3 后處理 用乙酸乙酯萃取三次，第一次 80g，第二次 50g，第三次 35g,(中途測 pH， 若偏低，適當(dāng)補(bǔ)加堿)，合并乙酸乙酯相，分別用欠飽和的食鹽水：20g，15g， 10g 洗三次，再用 10g 水洗一次，乙酸乙酯層加無水硫酸鈉干燥，攪拌干燥 4-5 小時(shí)，過濾。 濾液脫乙酸乙酯，最后進(jìn)行減壓蒸餾，溫度控制在 60以下完后，將釜內(nèi) 液體放出冷凍，結(jié)晶固體，裝袋后放置在冷柜冷藏。 2.4 分析方法本實(shí)驗(yàn)用紙層析法檢測第一步反應(yīng)哌嗪乙酸是否反應(yīng)完全。 2.4.1 紙層析法分析原理 紙層析法又稱紙色譜法。以紙為載體的色譜法。固定相一般為紙纖維上吸附 的水分，流動(dòng)相為不與水相溶的有機(jī)

32、溶劑； 儀器：碘瓶 毛細(xì)管 碘板 試劑：甲醇 氨水 二氯甲烷操作步驟： 1） 配置溶液 表2-3 溶液比例 溶液 二氯甲烷 甲醇 氨水（28%） 比例 1 333 6.7 1 比例 2 500 7.5 1 注：一般采用第一種比例。將反應(yīng)液在碘板左側(cè)用毛細(xì)管滴一滴，在右側(cè)滴一滴哌嗪，中間是反應(yīng)液+哌嗪 混合物。隨后，放入配好溶液中，2/3 處取出干燥。待干后，放入碘瓶中。帶溶 液分層后，可判斷反應(yīng)是否完全。2.4.2 熔點(diǎn)測定的原理 1）熔點(diǎn)的定義：固液兩相的蒸氣壓相同而且等于外界大氣壓時(shí)的溫度就是該固 體物質(zhì)的熔點(diǎn)。 2）測熔點(diǎn)時(shí)幾個(gè)概念：始熔、全熔、熔點(diǎn)距、物質(zhì)純度與熔點(diǎn)距關(guān)系。 3）測定熔

33、點(diǎn)實(shí)驗(yàn)關(guān)鍵是：由于毛細(xì)管法是間接測熔點(diǎn)方法，所以加熱升溫速度 是本實(shí)驗(yàn)的關(guān)鍵，當(dāng)接近熔點(diǎn)時(shí)升溫速度一定要慢，應(yīng)小于 12/min；密切 觀察加熱和熔化情況，及時(shí)記下溫度變化。 經(jīng)測定本實(shí)驗(yàn)的熔點(diǎn)為 47，熔程為 4648 4）毛細(xì)管法測熔點(diǎn)，用 b 形管測熔點(diǎn)裝置（本實(shí)驗(yàn)使用） 儀器：b 型管（Thiele 管） 、100溫度計(jì)、長玻璃管(60cm)、表面皿（中號） 、 切口橡皮塞、橡皮圈、 酒精燈 藥品：甘油第三章 實(shí)驗(yàn)結(jié)果與討論 3.1 實(shí)驗(yàn)結(jié)果本實(shí)驗(yàn)共做四批，每批兩組。 每批投料量相同，但所做的步驟在每一次中都有改進(jìn)。最后所得產(chǎn)品也不同。 實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)如下表所示。 3.1.1 原料投料量：

34、表 3-1原料投料量：原料 質(zhì)量 體積 哌嗪 20g 無水乙醇 239.06g 302.61ml 醋酸 62.64g 59.71ml BOC 50g 3.1.2 產(chǎn)品量： 產(chǎn)品量： 表 3-2 實(shí)驗(yàn)序號 產(chǎn)量 收率 熔點(diǎn)第一批 25.44 58.83% 45 第二批 21.77 50.34% 37第三批 26.88 62.15% 46 第四批 25.96 60.02% 48 3.2 實(shí)驗(yàn)結(jié)果分析 3.2.1 反應(yīng)時(shí)間對產(chǎn)率的影響 1）在第一批試驗(yàn)和第二批實(shí)驗(yàn)時(shí)，采用兩種方法進(jìn)行反應(yīng)。在滴加冰醋酸時(shí)間 上有所區(qū)別，第一批滴加兩小時(shí)，而第二批滴加半小時(shí)。第一批得到的產(chǎn)物重量 比第二批多，熔點(diǎn)也高于

35、第二批。 2）在合成哌嗪乙酸時(shí)，若適當(dāng)增加滴加反應(yīng)時(shí)間，則有利于收率的增加。 3.2.2 反應(yīng)溫度對產(chǎn)率的影響 1）在第三批和第四批中，在其他條件相同的情況下。采用兩種方法進(jìn)行實(shí)驗(yàn)， 第三批的反應(yīng)溫度控制在 3，而第四批控制在 0左右。在于堿反應(yīng)時(shí)第三批 的固體為晶體小顆粒，而第四批為白色絮狀物，兩種現(xiàn)象均為正常通過產(chǎn)率可以 看出，反應(yīng)溫度在 05之間，溫度為 3時(shí)，產(chǎn)物的重量高于溫度為 0左右 時(shí)的。2）在合成 N-叔丁氧羰基哌嗪時(shí)，若適當(dāng)?shù)脑黾訙囟?，則可提高產(chǎn)量。3.2.3 其他有利于反應(yīng)的條件 1）在實(shí)驗(yàn)中，要控制好溫度。例如，在減壓蒸餾中，溫度要控制在 60以下， 否則溫度過高會有產(chǎn)品

36、蒸出。2）在試驗(yàn)中，用滴液漏斗滴加溶液時(shí)，速度不宜過快。否則會導(dǎo)致溫度突然升 高、溶液變混濁、反應(yīng)不完全等情況產(chǎn)生。3）實(shí)驗(yàn)中，攪拌速度應(yīng)適中，約 300n/min。不宜過快。4）后處理中，無水硫酸鈉在使用前應(yīng)在干燥箱中干燥 12 小時(shí)，這樣可以增強(qiáng) 其干燥效果。3.3 試劑的選擇 3.3.1 溶劑的選擇依據(jù)： 溶劑的選擇依據(jù)： 1）無水哌嗪不溶于水，在無水乙醇中可以完全溶解。 2）無水乙醇可以通過減壓蒸餾從溶液中分離出來。 3）無水乙醇的后處理比較簡單。 4）使用無水乙醇比較好控制反應(yīng)溫度。 3.3.2 冰醋酸 由于哌嗪上有兩個(gè)活性相同的氨基，所以反應(yīng)時(shí)，需將一個(gè)“保護(hù)”起來不 反應(yīng)，選擇性

37、需要留下一個(gè)，反應(yīng)完后在定量的去掉保護(hù)基，同時(shí)還不能影響分 子中其他部分。而醋酸解離出的部分質(zhì)子與哌嗪中的氨基結(jié)合，降低哌嗪上氨基 的活性，提高了選擇性第四章結(jié)論本實(shí)驗(yàn)以哌嗪、冰醋酸為原料，無水乙醇為溶劑先進(jìn)行成鹽反應(yīng)，降低哌嗪 環(huán)上 N 的活性，提高了下一步反應(yīng)的選擇性。然后，與二碳酸二叔丁酯發(fā)生?；?反應(yīng)，BOC 作為重要的氨基保護(hù)基團(tuán)，增加了脫保護(hù)的產(chǎn)率。最后用乙酸乙酯提 取 N-叔丁氧羰基哌嗪，重結(jié)晶得到產(chǎn)品。 1）在哌嗪乙酸的合成中，如果適當(dāng)?shù)脑黾拥渭臃磻?yīng)的時(shí)間，會增加產(chǎn)率。在原 料的處理中需注意將哌嗪粉碎，雖然在產(chǎn)量和質(zhì)量上沒有明顯提高，但有利 于減少反應(yīng)時(shí)間。 2）在 N-叔丁氧

38、羰基哌嗪的合成中，可以通過控制反應(yīng)時(shí)間來增加產(chǎn)率。在與堿 反應(yīng)時(shí)需注意溫度，此反應(yīng)為吸熱反應(yīng)，溫度有時(shí)可能偏低。反應(yīng)，溫度有 時(shí)可能偏低。與堿反應(yīng)完后，可將液體進(jìn)行抽濾。這一步不僅不影響產(chǎn)品收 率，也可方便下步萃取的進(jìn)行。 3）后處理時(shí)，應(yīng)盡量蒸干乙酸乙酯，這樣有利于產(chǎn)品更好的結(jié)晶出來。得到粗 產(chǎn)品后可進(jìn)行精制，這樣做會增加產(chǎn)品的質(zhì)量。除此之外，熔點(diǎn)也相應(yīng)的得 到了提高。 隨后， 用熔點(diǎn)測定來分析產(chǎn)品的質(zhì)量。 可以得出， 在控制好溫度、 滴加速度、 反應(yīng)時(shí)間、pH 值的情況下，可得到收率較大，質(zhì)量較好的合格品。同時(shí)，也深 入的理解了，二碳酸二叔丁酯作為保護(hù)基的優(yōu)越性。根據(jù)實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)可得出，此工

39、藝是可行的，能獲得較多的產(chǎn)物，且具有一定的市場效益。 通過本次研究可以看出在控制好最優(yōu)條件下，此工藝為最優(yōu)路線。但也存在 一些不足，需要不斷研究，使其更能適合市場生產(chǎn)。參考文獻(xiàn) 1 楊鍵，向鈺鎮(zhèn)咳藥左旋羥苯哌嗪的合成J藥物研究，2000，9(3)：25 2 梅丹，李大魁，王良錄，等H1受體拮抗劑西替利嗪J中國新藥雜志， 1998，7(2)：94-97 3 張定人，張石革，梁之江國家臨床新藥集M北京：中國醫(yī)藥科技出版 社，2001：418-4194 何燕.呱嗦生產(chǎn)應(yīng)用與發(fā)展前景.精細(xì)化工原料及中間體，2003，(1):19-21 5 秦偉程.呱嗦發(fā)展前景廣闊.上?；?，2001，(14):38-

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44、 antifungalsJJ 13 Antimicrob Chemother，1993，3(4)：463471 14旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器科技名詞定義中文名稱：旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器 英文名稱：rotary evaporator 定義：一種快速液體樣品濃縮的裝置。樣品在球形的玻璃容器中加熱、減壓，并不斷地旋轉(zhuǎn)增大蒸發(fā)表面積，加快蒸發(fā)速度。 所屬學(xué)科：生物化學(xué)與分子生物學(xué)（一級學(xué)科）；方法與技術(shù)（二級學(xué)科） 實(shí)驗(yàn)室廣泛應(yīng)用的一種蒸發(fā)儀器。適用于回流操作、大量溶劑的快速蒸發(fā)、微量組分的濃縮和需要攪拌的反應(yīng)過程等。旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器系統(tǒng)可以密封減壓至400600毫米汞柱；用加熱浴加熱蒸餾瓶中的溶劑，加熱溫度可接近該溶劑的沸點(diǎn)；同時(shí)

45、還可進(jìn)行旋轉(zhuǎn)，速度為50160轉(zhuǎn)/分，使溶劑形成薄膜，增大蒸發(fā)面積。此外，在高效冷卻器作用下，可將熱蒸氣迅速液化，加快蒸發(fā)速率。工作原理旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器以TAIKANG（太康）為標(biāo)準(zhǔn)型防爆主要用于醫(yī)藥、化工和生物制藥等行業(yè)的濃縮、結(jié)晶、干燥、分離及溶媒回收。其原理為在真空條件下，恒溫加熱，使旋轉(zhuǎn)瓶恒速旋轉(zhuǎn)，物料在瓶壁形成大面積薄膜，高效蒸發(fā)。溶媒蒸氣經(jīng)高效玻璃冷凝器冷卻，回收于收集瓶中，大大提高蒸發(fā)效率。特別適用對高溫容易分解變性的生物制品的濃縮提純。 編輯本段結(jié)構(gòu)特點(diǎn)、采用聚四氟乙烯和橡膠復(fù)合密封，能保持高真空度。    TAIKANG（太康）旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器、防爆旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器采用高效

46、冷凝器確保高回收率。 、可連續(xù)進(jìn)料。 、水浴鍋數(shù)字恒溫控制。 、結(jié)構(gòu)合理，用料講究。機(jī)械結(jié)構(gòu)大量采用不銹鋼和鋁合金件，玻璃件全部采用耐高溫高硼玻璃。電器關(guān)鍵件進(jìn)橡膠密封易全部采用新國際，便于用戶采購更新。 編輯本段防爆安裝步驟將機(jī)架旋轉(zhuǎn)在靠近水源牢固的工作臺上，如遇不平可墊四只硬橡皮腳。 將機(jī)頭中心移到距底盤48cm高度向右傾斜25度左右鎖緊機(jī)架上各鎖緊螺母。 將電控箱按圖固定，插上電機(jī)五芯插頭。 將冷凝器插在機(jī)頭接口上，調(diào)整各活動(dòng)關(guān)節(jié)使冷凝器垂直，用固定夾保持。冷凝器各管接頭向后。 將加料管插入冷凝管。 將收集瓶與冷凝管對接，用瓶口夾夾好。 將旋轉(zhuǎn)瓶套在旋轉(zhuǎn)軸右端，用瓶口夾夾好。 在抽氣管處

47、用真空管接通真空管接頭，另一接頭連接真空泵或?qū)嶒?yàn)室真空開關(guān)。 （1）接頭（2）、（3）接冷卻水，接頭（4）接加料管。 編輯本段旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器操作步驟抽真空打開真空泵后，發(fā)現(xiàn)真空打不上，應(yīng)檢查各瓶口是否密封好，真空泵自身是否漏氣，放置軸處密封圈是否完好，外接真空管中串聯(lián)一只真空開關(guān)可以提高回收率和蒸發(fā)速度。 加料利用系統(tǒng)真空負(fù)壓，液料可在加料口，上用軟管吸入旋轉(zhuǎn)瓶，液料不要超過旋轉(zhuǎn)瓶的一半。本儀器可連續(xù)加料，加料時(shí)需注意1.關(guān)掉真空泵2/停止加熱3.待蒸發(fā)停止后緩緩打開管旋塞，以防倒流。 加熱本儀器配用專門設(shè)計(jì)的水浴鍋，必須先加水后通電，溫控刻度0-99可供參考。由于熱慣性的存在，實(shí)際水溫要比設(shè)定溫

48、度上沖2度左右，使用時(shí)可修正設(shè)定值，如：您需要水溫1/3-1/2。用畢拔去電源插頭。 旋轉(zhuǎn)打開電控箱開關(guān)，調(diào)節(jié)旋扭至最佳蒸發(fā)轉(zhuǎn)速。注意避開水浴振波動(dòng)。 接通接通冷卻水。 回收溶媒關(guān)掉真空泵，打開加料開關(guān)放氣，取出收集瓶內(nèi)溶媒。當(dāng)前位置：首頁 >> 產(chǎn)品展示 >> 旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器系列 產(chǎn)品類別：旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器系列產(chǎn)品名稱：RE-501旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器瀏覽次數(shù)：339產(chǎn)品說明：型號R201DRE301RE201CRE501RE1002RE2002旋轉(zhuǎn)瓶（L)0.25-20.25-30.25-251020收集瓶（L)0.25-10.25-2球磨口0.25-1355電機(jī)功率（W)40404040120120旋轉(zhuǎn)速度（rpm)0-1200-1200-1200-900-1400-140水浴鍋配置升降水浴鍋升降水浴鍋主機(jī)杠桿升降升降水浴