Q3AB培訓(共41張)

1、王仁友2015-6-11為化學合成的新原料藥（這些新原料藥尚未在任何地區(qū)或成員國注冊）在注冊申請時，對其雜質的含量和界定的申報提供指導。不適用不適用于臨床研究期間所用的新原料藥，生物生物制品、多肽、寡聚核苷酸。放射性藥物、發(fā)酵和半合成產品、草藥以及來源于動、植物的粗制品。3.1有機雜質 申報者應對新原料藥在合成、精制和儲存過程中最可能產生的那些實際存在的和潛在的雜質進行概述。該描述應對合成中的化學反應、由原材料引起的雜質及可能的降解產物進行合理的、科學的評估，這些討論限制在那些根據化學反應以及相關條件下可能會產生的雜質。此外，申報者還應對新原料藥中雜質檢測的實驗室研究工作進行概述，其內容包括對

2、研制期間和模擬上市的所有批次產品的試驗結果、以及為界定在儲存期間可能產生的潛在雜質而進行人為降解試驗的結果。對模擬上市生產過程的評估將延續(xù)到首批產品正式上市。同時應對那些模擬上市的原料批次中的雜質概況和用于研制開發(fā)過程的原料批次中的雜質概況進行比較，任何不同之處均應加以討論。申報資料中還應對那些在新原料藥中實際存在的表觀量大于或等于0.1的雜質（例如：以原料藥的響應因子計算）結構特征進行描述。應該注意，在模擬上市生產的批次中，有反復出現(xiàn)的大于或等于0.1的雜質應予界定；也應同樣界定在推薦的放置條件下的穩(wěn)定性研究中發(fā)現(xiàn)的降解產物；當某個雜質無法界定時。申報資料中應包括對該雜質所進行的不成功的試驗

3、研究的概述。如果已嘗試過鑒定0.l以下的雜質。那么把這些研究結果也報告進去是很有用的。通常沒有必要對表觀量0.1以下的雜質進行鑒定。3.2 無機雜質 無機雜質通常按藥典或其他適當?shù)姆椒▉頇z測和定量。在新藥的研制過程中應對遺留在新原料藥中的催化劑進行評估。無機雜質在新原料藥規(guī)范中是否收載應進行討論、其限度應根據藥典標準或已知的安全性數(shù)據來制定。 3.3 溶劑 應對新原料藥生產過程中所用溶劑的殘留量控制進行討論。采用具有合適靈敏度的分析方法對原料藥中可能出現(xiàn)的任何溶劑加以定量。應采用藥典的或其他適當?shù)姆椒ǎ湎薅葢摪凑账幍錁藴驶虬褎┝?、治療時間、給藥方式考慮在內的已知安全性數(shù)據來制定。 應特別注

4、意對生產過程中使用的有毒溶劑進行定量測定。4. 分析方法 注冊申請應提供書面文件，證明分析方法是經過論證并適用于雜質檢測和定量，并對用于研制期間的產品和模擬上市產品的分析方法中存在的不同之處進行討論。5. 各批次產品雜質含量的報告 應提供用于臨床、安全性研究、穩(wěn)定性試驗的新原料藥所有批次產品的分析結果以及用于模擬上市產品的分析結果。6. 規(guī)范中雜質的限度 在新原料藥的規(guī)范中應包括雜質限度。穩(wěn)定性研究、化學方面的開發(fā)研究以及日常批分析檢驗的結果有助于預測在市售產品生產中可能出現(xiàn)的雜質。 應闡述規(guī)范中這些雜質被列人和不被列人的理由，包括對用于安全性和臨床研究中的批次中所發(fā)現(xiàn)雜質情況的討論，以及對模

5、擬上市工藝生產的原料中雜質概況的考慮。新原料藥規(guī)范中的雜質限度應包括： 有機雜質： 每種特定的確定雜質、各種特定的大于或等于0.1的未確定雜質、任何限度低于0.1的非特定雜質、雜質總量 殘留溶劑 無機雜質。7. 雜質的界定 雜質的界定是獲得和評估數(shù)值的過程，單個或某一些雜質在這個數(shù)量水平上是確保生物安全性的。 申報者應提供基于安全性考慮所選定的雜質限度的依據和說明。 對于一個通過充分的安全性研究和臨床研究的新原料藥，其中任何一個雜質的水平即被認為是已經通過了界定，對于同時也是動物或人體的重要代謝物的那些雜質，可不必進行進一步界定。被界定的雜質限量如果高于藥物本身所含的雜質量。則同樣可以根據對先

6、前的安全性研究中服用的實際雜質量的分析來判斷其合理性。對于某些藥物，可以根據科學原理并考慮藥物的類別和臨床經驗，對其雜質界定閾值進行適當調整；例如：某些雜質在一些藥物中或治療類別中已證明與病人的不良反應有關，則該雜質的界定是非常重要的。另外；技術因素（如生產能力和檢測方法學），也可以作為選擇雜質限度的一個理由。8. 新雜質 在新藥的研制過程中。由于合成路線的改變、工藝的優(yōu)化或放大等，可能導致雜質情況發(fā)生改變，新雜質也可能出現(xiàn)。這些新雜質可能是已確定的或未確定的。在這種情況下。除非雜質含量低于前面注明的閾值，否則應對該雜質的水平進行界定。背景 本指導原則作為“新原料藥中的雜質”指導原則的附件，“

7、新原料藥中的雜質”應被視作基本準則。適用范圍 同Q3A。1 分析方法 在申請注冊或上市的文件中，應包括證實對降解產物檢測和定量的分析方法是論證過的并適合的內容。應能有效地論證特定的分析方法，能使新原料藥的雜質與制劑中的確定或未確定的降解產物無相互干擾或者可以分離開來。2 報告的說明和雜質的控制 申報者應總結在制劑的穩(wěn)定性考察中所發(fā)現(xiàn)的降解產物。該總結應包括對制劑中可能的降解途徑和因與賦形劑和(或)直接接觸容器反應所產生雜質的科學評價。另外，申報者還要對制劑降解產物檢測的實驗室研究工作進行總結，包括開發(fā)程中生產的批次和能代表規(guī)模生產的批次的試驗結果。應對不屬于降解產物的雜質進行說明，如來自于原料

8、、賦形劑及其相關的雜質。應對以模擬上市工藝生產的有代表性批次中的雜質情況與用于研究開發(fā)的批次的產品作相互比較，它們之間存在的任何差異應被探討。 在推薦的放置條件下進行的穩(wěn)定性考察中發(fā)現(xiàn)的降解產物，如果等于或超過附件I中給出的閾值時，則應對這些降解產物作出鑒定(盡管對于在0.05一0.09之間的分析結果，通常是四舍五人到最接近的數(shù)值如0.1，但根據本指導原則的宗旨，這樣的數(shù)據不應該被進到0.1)。若對某一降解產物作鑒定不可行，則應在注冊和上市申請中說明，即：已對該 項工作中作過努力，但未成功。 低于限度的降解產物通常不需要鑒定。但是，對于那些可能有不尋常功效或產生毒性或明顯的藥理作用的降解產物，

9、雖然低于限度卻仍需要作出鑒定。3 各批次產品雜質含量的報告 應以表格形式提交用于臨床、安全性、穩(wěn)定性試驗的所有相關批次以及模擬上市生產有代表性批次的新藥制劑的分折結果。因為降解試驗方法是監(jiān)控生產質量，決定產品效期的重要支持手段，故申報的量應低于鑒定閾值；推薦的報告閾值(以原料的百分比表示)可參見附件I。如果達不到推薦的報告閾值，則經論證，可提出，一個較寬的申報閾值。 另外，當分析方法揭示除了降解產物之外還有雜質的存在(如，原料合成中引入的雜質)，應探討這些雜質的來源。應提供代表性的批次樣品(包括長期和加速穩(wěn)定性試驗條件)的色譜圖，或相當?shù)臄?shù)據(如果采用其他方法)。其方法至少應能在申報閾值內進行

10、定量，并且色譜圖應能顯示被監(jiān)測的降解產物和來自新原料藥中的雜質在圖譜中的位置。4 規(guī)范中雜質的限度 新藥制劑的規(guī)范應包括在推薦的貯藏條件下可能出現(xiàn)的降解產物的限度。穩(wěn)定性研究、降解途徑的了解、產品開發(fā)研究以及試驗室研究可被用來鑒定降解的情況。制定規(guī)范時應把制定規(guī)范時應把對降解產物的界定、穩(wěn)定性數(shù)據、效期、推薦的貯藏條件考慮在內，允許有足夠的范圍以適對降解產物的界定、穩(wěn)定性數(shù)據、效期、推薦的貯藏條件考慮在內，允許有足夠的范圍以適應常規(guī)的生產、分析和穩(wěn)定性方面的變異應常規(guī)的生產、分析和穩(wěn)定性方面的變異。該規(guī)范應該包括下述的限度： 每種特定的降解產物 任何非特定的降解產物 總的降解產物 雖然某些變化

11、是可以預料的，但。應對列入和未列入規(guī)范中的雜質的理由進行說明，說明中應結合規(guī)模生產工藝生產的產品中雜質狀況，對在安全性和臨床研究中觀察到的雜質狀況進行討論。5雜質的界定 雜質的界定是獲得和評估數(shù)值的過程，單個或某一些雜質在這個數(shù)量水平上是確保生物安全性的。申報者應提供基于安全性考慮所選定的降解產物限度的依據和說明。對于一個通過充分的安全性研究和臨床研究的新原料藥，其中任何一個降解產物的水平即被認為是已經通過了界定，對于同時也是動物或人體的重要代謝物的那些雜質，可不必進行進一步界定。1 1、介紹、介紹本指導原則旨在介紹藥物中殘留溶劑在保證人體安全條件下的可接受量，指導原則建議使用低毒的溶劑，提出

12、了一些。指導原則范圍包括原料藥、賦形劑或制劑中所含殘留溶劑因此，當生產或純化過程中會出現(xiàn)這些溶劑時。應進行殘留溶劑的檢驗。2、適用范圍本指導原則不適用于臨床研究階段的準新原料藥、準賦形劑和準制劑。也不適用于已上市的藥品。短期（如30天或更短）使用或局部使用時，允許存在的殘留溶劑水平可以較高。3、分類根據它們對人體可能造成的危害分為以下三類； （1）第一類溶劑：應避免的溶劑 為人體致癌物、疑為人體致癌物或環(huán)境危害物。 （2）第二類溶劑。應限制的溶劑 非遺傳毒性動物致癌或可能導致其他不可逆毒性測神經毒性或致畸性）的試劑。可能具其他嚴重的但可逆毒性的溶劑。 （3）第三類溶劑：低毒性溶劑 對人體低毒的

13、溶劑，無須制定接觸限度；第三類溶劑的PDE為每天50mg或50mg以上。 4、 是 permitted daily exposure的縮寫，指每日攝入藥物中殘留溶劑的可接受最大攝入量。5、分析方法 殘留溶劑通常用色譜技術，如用GC法測定，如可能，對藥典上規(guī)定要檢測的殘留溶劑，應采用統(tǒng)一了的測定方法。生產廠也可選用更合適的、經論證的方法來測定。若僅存在第三類溶劑；可用非專屬性的方法如干燥失重來檢查。 殘留溶劑的方法論證應遵循ICH指導原則：“分析方法論證：定義和術語”及“分析方法論證：方法學”。6、殘留溶劑的報告水平 制劑生產商需要了解有關賦形劑或原料藥中殘留溶劑量的信息，以符合本指導原則的標準。7、殘留溶劑的限度7.1應避免的溶劑 因其具有不可接受的毒性或對環(huán)境造成公害，第一類溶劑在原料藥、賦形劑及制劑生產中不應該使用。但是，為了生產一種有特殊療效的藥品而不得不使用時，除非經過其他論證，否則應按表1控制。7.2 應限制的溶劑 列于表2的溶劑，由于其具毒性，在制劑中應予限制，規(guī)定 PDE約 0.1mg天，濃度約10ppm。所列值不能反映測定所必需的分析精度，精度應為方法論證的一部分。7. 低毒溶劑 第三類溶劑（見表）可能低毒，對人體危害很小。第三類溶劑包括人們認為在藥物中以一般量存在時對人體無害的溶劑，但