糖原累積?、裥廷蛐驮\療指南

1、糖原累積病I型H型診療指南概述糖原累積病(I型、u型)均是常染色體隱性遺傳病。GSDI a型是由于G6PC突變使肝臟葡萄糖-6-磷酸酶缺乏所致。典型表現(xiàn)為 嬰幼兒期起病的肝臟腫大、生長發(fā)育落后、空腹低血糖、高脂血癥、高尿酸血癥 和高乳酸血癥等。GSDI b型是由于SLC37A4基因突變使葡萄糖-6-磷酸轉(zhuǎn)移酶缺乏所致?；?者除了有I a型表現(xiàn)之外，還可有粒細胞減少和功能缺陷的表現(xiàn)。GSDH型是由GAA突變導致al, 4-葡萄糖苷酶缺陷，造成糖原堆積在溶酶 體和胞質(zhì)中，使心肌、骨骼肌等臟器損害。根據(jù)發(fā)病年齡、受累器官、嚴重程度 和病情進展情況可分為嬰兒型(infantile-onset pomp

2、e disease IOPD)和晚發(fā)型 (late-on set pompe disease LOPD)。病因和流行病學GSD I a型致病基因G6PC位于17q21，含5個外顯子，基因突變導致糖原 降解或異生過程不能釋放葡萄糖，使6-磷酸葡萄糖堆積，通過糖酵解途徑產(chǎn)生過 多乳酸，通過磷酸戊糖途徑致血尿酸升高，同時生成大量乙酰輔酶A，致血脂升高。至今已報道的G6PC突變達116種，中國人最常見突變是c.648G>T(56.3% 57%)和 c.248G>A (12.1%14%)。GSDI b型致病基因SLC37A4位于11q23,含9個外顯子，基因產(chǎn)物為跨膜 蛋白葡萄糖-6-磷酸轉(zhuǎn)

3、移酶，其作用是將葡萄糖-6-磷酸從細胞漿和內(nèi)質(zhì)網(wǎng)膜間隙 轉(zhuǎn)運到內(nèi)質(zhì)網(wǎng)腔內(nèi)。當基因突變導致葡萄糖 -6-磷酸轉(zhuǎn)移酶缺乏時，葡萄糖-6-磷 酸不能被轉(zhuǎn)運到微粒體膜而進一步水解產(chǎn)生葡萄糖，造成與糖原累積癥Ia型相同的表現(xiàn)。另外，GSDI b型患者還有因粒細胞減少和功能障礙而出現(xiàn)的反復感 染和炎癥性腸病等表現(xiàn)，其確切機制尚不清。有研究表明，葡萄糖-6-磷酸轉(zhuǎn)移酶對中性粒細胞內(nèi)質(zhì)網(wǎng)腔具有抗氧化保護作用，當酶缺陷時中性粒細胞出現(xiàn)功能障礙和凋亡。已報道的SLC37A4突變111種，中國人最常見的突變是c.572C>T， 和 c.446G>A。GSDH型致病基因GAA位于17q25.3,含20個外

4、顯子，基因突變可致酸性-a 葡糖苷酶活性降低，糖原降解障礙，貯積在骨骼肌、心肌和平滑肌細胞溶酶體內(nèi)， 導致細胞破壞和臟器損傷。目前已知突變超過565種。在國外，不同人種之間，GSDI型總發(fā)病率約為1/100 0001/20 000,1 a 型占80%; GSDH型發(fā)病率1/100 0001/14 000。中國臺灣約1/50 000。國內(nèi)無 準確的流行病學數(shù)據(jù)。臨床表現(xiàn)1. GSD I型：腹部膨隆、生長遲緩、低血糖抽搐、反復鼻出血、腹瀉和嘔吐為兒童患者主要就診原因，極少數(shù)以肉眼血尿、便血、反復骨折、貧血或痛風等 為首發(fā)表現(xiàn)。從未確診及治療的成年患者可以多發(fā)肝腺瘤、慢性腎衰、嚴重痛風伴多發(fā)痛風石、

5、骨質(zhì)疏松等就診。其他少見表現(xiàn)包括肺動脈高壓、糖尿病、腦血 管病和肝腺瘤癌變等。查體可見身材矮小和肝臟明顯增大。2. GSDI b型：患者除以上表現(xiàn)外，還可有反復感染伴中性粒細胞減少、口 腔潰瘍、炎癥性腸病、肛周潰瘍、關(guān)節(jié)炎和脾大等。3. GSDH型嬰兒型：根據(jù)預后分為經(jīng)典嬰兒型和非經(jīng)典嬰兒型。經(jīng)典嬰兒型大部分在生后第1個月即出現(xiàn)全身性肌肉無力，運動發(fā)育遲緩，胸部X線片示心臟增大，心電圖見高 QRS波和短PR間期，心臟彩超見肥厚性心肌病改變， 血肌酸激酶不同程度升高等，多于生后1年之內(nèi)死于左心衰竭或肺部感染后心肺 功能衰竭。非經(jīng)典嬰兒型在生后1年內(nèi)出現(xiàn)肌肉無力，運動發(fā)育落后，多于幼兒 期死于呼吸

6、衰竭。GSDH型晚發(fā)型患者于1歲后起病，可晚至60歲發(fā)病。多表現(xiàn)為慢性進行 性近端肌力下降和呼吸功能不全，心臟受累少見，呼吸功能衰竭是主要的致死原 因。臨床表現(xiàn)為易疲勞、仰臥起坐、上下樓梯、蹲起困難和行走無力，少數(shù)以突 發(fā)呼吸衰竭起病。輔助檢查1. GSDI型(1) 血液檢查：典型患者表現(xiàn)為空腹低血糖，代謝性酸中毒，高乳酸血癥， 高尿酸血癥和高脂血癥。GSDI b型患者除以上改變外，還有反復或持續(xù)外周血 白細胞和中性粒細胞減少。(2) 影像學檢查1) 腹部超聲/CT:肝臟體積增大、彌漫性病變或有脂肪肝樣改變?？梢妴伟l(fā) 或多發(fā)性肝腺瘤，為形態(tài)規(guī)則的低回聲或中高回聲， 可伴有鈣化灶。腎臟體積增 大

7、，可伴彌漫性病變、回聲增強、皮髓質(zhì)分界不清和腎或輸尿管結(jié)石。2) 心臟超聲：少數(shù)患者可有心臟超聲異常，包括左房增大，左室后壁輕度 增厚，二尖瓣前葉增厚伴關(guān)閉不全，合并房間隔缺損和肺動脈高壓等。3) 頭部MRA :極少數(shù)患者出現(xiàn)頸內(nèi)動脈、大腦中動脈和基底節(jié)動脈等狹窄， 伴廣泛側(cè)支循環(huán)形成時即為moyamoya腦血管病變。(3) 基因分析：G6PC或SLC37A4基因檢測，檢測方法包括 Sanger測序、 糖原累積癥基因二代測序和全外顯子分析等。2. GSDH型(1) 血清肌酶測定：血清肌酸激酶輕中度升高，伴乳酸脫氫酶、門冬氨酸 轉(zhuǎn)移酶(AST )和丙氨酸轉(zhuǎn)移酶升高。(2) 心臟檢查：GSDH型嬰

8、兒型患者均有心臟受累，晚發(fā)型患者心臟無明 顯受累。胸部X線檢查可見心臟擴大，心電圖提示 PR間期縮短，QRS波群高 電壓。超聲心動圖見心肌肥厚，早期伴或不伴左室流出道梗阻，晚期表現(xiàn)為擴張 型心肌病。(3) 肌電圖檢查：多為肌源性損害，可出現(xiàn)纖顫電位、復合性重復放電、 肌強直放電，運動單位電位時限縮短、波幅降低等。神經(jīng)傳導檢測正常。(4) 肌肉活檢病理檢查：可見胞漿內(nèi)大量空泡，PAS染色糖原聚集，SBB 染色脂滴成分正常，溶酶體酸性磷酸酶染色強陽性。肌肉活檢常用于晚發(fā)型患者， 具有鑒別診斷意義。嬰兒型患者不建議常規(guī)進行。(5) GAA活性測定：外周血白細胞、皮膚成纖維細胞或肌肉組織培養(yǎng)行 GAA

9、活性測定，患者酶活性顯著降低有確診意義。用質(zhì)譜方法測定干血濾紙片 GAA活性具有方便、快速、無創(chuàng)等優(yōu)點，可用作篩查和一線診斷方法。(6) 基因分析：GAA基因檢測，檢出2個等位基因致病突變有確診意義。診斷糖原累積?。↖型、U型）的診斷需要結(jié)合臨床表現(xiàn)、實驗室檢查及基因檢 測綜合判斷。1. GSD I型 對于所有身高增長緩慢伴肝臟明顯增大的患者均應考慮GSDI型的可能。典型生化改變包括空腹低血糖、高乳酸血癥、高脂血癥和高尿酸血 癥等。GSD I b型患者還可有反復或持續(xù)性白細胞和中性粒細胞減少。 發(fā)現(xiàn)G6PC 或SLC37A4基因2個等位基因致病突變有確診意義。2. GSDH型 對于1歲前起病、

10、肌無力、心臟擴大、心肌肥厚、血清 CK升 高的患者，應懷疑嬰兒型 GSDH型。所有緩慢進展的肌無力患者均應考慮晚發(fā)型GSDH型的可能。肌肉活檢病理檢查可見胞漿內(nèi)大量空泡，PAS染色糖原聚集，SBB染色脂滴成分正常，酸性磷酸酶活性增高。外周血白細胞或皮膚成纖 維細胞培養(yǎng)GAA酶活性明顯降低有確診意義。發(fā)現(xiàn) GAA基因2個等位基因致 病突變也有確診意義。鑒別診斷1. GSD I型 主要與肝臟增大伴低血糖的疾病相鑒別（表 35-1）表 35-1常見肝大伴低血糖的疾病特點疾病基因不同點GSD川型AGL肌無力，高肌酸激酶，心肌肥厚GSDW型PYGL血乳酸空腹正常，餐后升高GSDK型PHKA2血糖輕度降低

11、，血乳酸正常，多數(shù)PHKB患者成年后生化檢查正常PHKG2Fanconi-Bickel 綜合SLC2A2尿糖陽性、蛋白尿、高磷酸鹽尿、征氨基酸尿；佝僂病果糖1，6二磷酸酶FBP1在長時間（例如過夜）空腹后出現(xiàn)缺之癥低血糖，空腹34小時血糖常正常2. GSDH型 嬰兒型GSDH型應注意與心內(nèi)膜彈力纖維增生癥、GSDE型、W型、脊髓性肌萎縮I型、先天性甲狀腺功能減低癥、原發(fā)性肉堿缺乏癥等鑒別晚發(fā)型患者應注意與肢帶型肌營養(yǎng)不良、多發(fā)性肌炎、線粒體肌病、Danon病、強直性肌營養(yǎng)不良、GSD (川型、W型、V型)等鑒別。治療1. GSD I型 治療原則是維持血糖在正常范圍、糾正代謝紊亂、減少或延遲 嚴

12、重并發(fā)癥的發(fā)生。(1) 營養(yǎng)：營養(yǎng)來源60%70%為糖類，10%15%為蛋白質(zhì)。限量進食 含葡萄糖、蔗糖、乳糖和果糖的食物。(2) 血糖管理：目標為餐前或空腹 34小時血糖3.95.6mmol/L (70 100mg/dl)。生玉米淀粉：建議1歲左右開始添加，每次1.62.5g/kg,以1:2比 例與涼白開水混合，每36小時1次。(3) 高脂血癥：首先要控制血糖平穩(wěn)，嬰幼兒建議選擇以麥芽糊精為主要 糖類、不含乳糖、含中鏈甘油三酯(MCTs)的奶粉。美國醫(yī)學遺傳學會指南不 建議10歲以下的患者使用降脂藥物。成年患者可用他汀類或貝特類降脂藥物治 療。(4) 高尿酸血癥：血尿酸持續(xù)高于 600卩mo

13、l/L時，口服別嘌醇1015mg/(kg d)。(5) 高乳酸血癥：嬰幼兒選擇無乳糖奶粉。年長兒口服碳酸氫鈉85175mg/ (kg d)糾正慢性代謝性酸中毒。(6) 肝腺瘤：治療方法包括隨診觀察、手術(shù)切除、肝動脈栓塞、肝動脈化 療栓塞、射頻消融和肝臟移植等。(7) 腎臟病變的治療：腎臟病變包括微量白蛋白尿、蛋白尿、高尿鈣、血尿、腎小管和腎功能損害等。監(jiān)測主要針對以上改變而進行。建議在腎臟?？漆t(yī) 生指導下治療。(8) 粒細胞減少：可用粒細胞刺激因子治療與粒細胞缺陷相關(guān)的嚴重感染、 骨關(guān)節(jié)炎和炎癥性腸病等。(9) 其他并發(fā)癥治療：建議在相關(guān)?？漆t(yī)生指導下進行。2. GSDH型治療（1）對癥治療1

14、）心血管系統(tǒng)：疾病早期表現(xiàn)為左室流出道梗阻，應避免使用地高辛及其他增加心肌收縮力的藥物、利尿劑及降低后負荷的藥物如ACE抑制劑；但在疾病后期出現(xiàn)左室功能不全時可適當選用。2）呼吸系統(tǒng)：積極預防和控制呼吸道感染，出現(xiàn)睡眠呼吸障礙時給予持續(xù) 正壓通氣（CPAP）、雙相或雙水平呼吸道正壓通氣（BiPAP）治療。出現(xiàn)嚴重呼 吸功能衰竭時給予侵入性機械通氣治療。3）營養(yǎng)支持：建議高蛋白、低糖類飲食，并保證足夠的能量、維生素及微 量元素的攝入。4）其他：運動和康復治療。麻醉風險高，應盡量減少全身麻醉。不宜使用 異丙酚及氯化琥珀膽堿。（2） 酶替代治療（ERT） 患者可使用rhGAA，劑量20mg/kg，每

15、2周1 次緩慢靜脈滴注。嬰兒型患者要盡早使用ERT,可以明顯改善生活質(zhì)量和延長生 存時間。晚發(fā)型患者出現(xiàn)癥狀前，應每隔6個月評估肌力和肺功能，一旦出現(xiàn)肌 無力和（或）呼吸功能減退或 CK升高，應盡早開始酶替代治療。3. 遺傳咨詢 糖原累積病I型和U型均為常染色體隱性遺傳病?；颊吒改冈俅紊侔l(fā)風險為25%。應對所有患者及其家庭成員提供必要的遺傳咨詢，對 高風險胎兒進行產(chǎn)前診斷。診療流程（圖35-1圖35-2）1.糖原累積病I型否懷疑GSDI型>考慮其他診斷空腹3-4小時低血糖.是查體和腹部B超：肝臟增大是考慮其他診斷手 考慮其他診斷至少一項陽性： 高脂血癥 咼乳酸血癥 高尿酸血癥代謝性肝

16、病二代測序血常規(guī)白細胞及中性粒細胞計數(shù)降低GSD I a型G6PC基因分析GSD I b型SLC37A4基因分析圖35-1糖原累積病I型診療流程圖2.糖原累積病U型是1歲后發(fā)病肌肉無力、運動落后心臟增大、心肌肥厚CK增高肌肉容積減少呼吸肌和脊旁肌無力CK增高GAA酶活性降低肌肉活檢糖原聚集必要時GAA基因檢測圖35-2糖原累積病U型診療流程圖參考文獻1 Priya S, Kish nani, Stepha nie L. Austi n, Jose E. Abde nur. Diag no sis and man ageme nt of glycoge n storage disease typ

17、e I: a practice guideli ne of the America n College of Medical Gen etics and Geno mics. Genet Med, 2014,16(11):e1.2 http:/www. ncbi. nlm. /sites/ge netests 鄔玲仟，張學.醫(yī)學遺傳學.北京:人民衛(wèi)生出版社,2016:362-368.4 Van der Meijde n JC, Gun ggor D, et al. Ten years of the intern ati onal Pompe survey: patie nt reported outcomes as a