進(jìn)展期胃癌腹腔灌注化療的研究現(xiàn)狀

1、進(jìn)展期胃癌腹腔灌注化療的研究現(xiàn)狀         10-09-03 15:20:00     作者：何運(yùn)勝姜淮蕪    編輯：studa20【摘要】  由于腫瘤生物學(xué)行為特征，進(jìn)展期胃癌(advanced gastric cancer,AGC)的治療常因腹膜癌擴(kuò)散(peritoneal carcinomatosis, PC)而失敗，經(jīng)腹腔灌注化療(intraperitoneal perfusion chemotherapy，I

2、PT),具有顯著的藥代動(dòng)力學(xué)優(yōu)勢(shì)，在優(yōu)勢(shì)的化療方案基礎(chǔ)上，利用灌注液的溫度、性質(zhì)、持續(xù)時(shí)間、灌注次數(shù)等有利因素，可達(dá)到預(yù)防與阻止PC、淋巴轉(zhuǎn)移、遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移和減少或殺死腹腔脫落癌細(xì)胞;從而延長(zhǎng)患者生存期，提高其生活質(zhì)量，改善AGC的治療效果。該方法已成為AGC多模式治療的重要組成部分，也是該領(lǐng)域研究的熱點(diǎn)。本文對(duì)近年來(lái)AGC進(jìn)行IPT的藥代動(dòng)力學(xué)特點(diǎn)、灌注時(shí)間及方法選擇、療效影響等因素的研究進(jìn)展作一綜述。 【關(guān)鍵詞】  胃腫瘤·腹腔灌注化療進(jìn)展期胃癌(advanced gastric cancer, AGC)完全切除腫瘤及轉(zhuǎn)移區(qū)域淋巴結(jié)(R0)后，局部復(fù)發(fā)率仍高達(dá)50%以上1，

3、術(shù)后5年生存率也僅為10%49%2，腹膜癌擴(kuò)散(peritoneal carcinomatosis, PC )是術(shù)后復(fù)發(fā)的主要原因之一。因此，應(yīng)用多模式治療AGC具有重要的臨床價(jià)值3。近年來(lái)，針對(duì)PC的AGC患者盡可能R0切除，同時(shí)給予腹腔灌注化療(intraperitoneal perfusion chemotherapy，IPT)，能夠預(yù)防與阻止PC、淋巴轉(zhuǎn)移、遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移，減少或殺死腹腔脫落腫瘤細(xì)胞，延長(zhǎng)患者生存期，提高其生活質(zhì)量，改善AGC的治療效果。本文就近年來(lái)AGC的IPT藥代動(dòng)力學(xué)特點(diǎn)、IPT的時(shí)間及方法選擇、療效影響因素等作一綜述。1IPT的藥代動(dòng)力學(xué)特點(diǎn)AGC患者低生存率主要?dú)w因

4、于PC4。研究表明R0切除后，40%50%的腫瘤在局部或腹膜上復(fù)發(fā)5，而且易累及大網(wǎng)膜，直接侵犯或通過(guò)脫落的癌細(xì)胞擴(kuò)散6。IPT是根據(jù)腹腔解剖生理學(xué)特點(diǎn)設(shè)計(jì)的一種新的選擇性區(qū)域化療。有研究證明腹腔給藥所顯示的優(yōu)勢(shì)相當(dāng)于靜脈給藥1000次才可能達(dá)到的效果7。IPT增加了對(duì)腹腔內(nèi)游離癌細(xì)胞或腹膜轉(zhuǎn)移灶的直接細(xì)胞毒作用，避免了全身性的嚴(yán)重不良反應(yīng)，加之IPT具有明顯的藥代動(dòng)力學(xué)優(yōu)勢(shì)8，對(duì)經(jīng)門(mén)靜脈系統(tǒng)轉(zhuǎn)移的癌栓及肝內(nèi)轉(zhuǎn)移性癌細(xì)胞殺滅作用更強(qiáng)9。因此，IPT對(duì)防止術(shù)后復(fù)發(fā)和轉(zhuǎn)移有重要的臨床意義，已成為臨床上新的研究課題。Nakamura等10報(bào)道T3N2MOHOP1CY1M0并腹水的患者，經(jīng)腹腔紫杉醇和

5、多西他賽化療，腹水顯著減少，腹腔脫落癌細(xì)胞消失。Morgan 等11期研究多西他賽IPT的最大耐受劑量(MTD)和劑量限制性毒性(DLTs)， 60個(gè)周期多西他賽IPT后，藥代動(dòng)力學(xué)評(píng)價(jià)顯示：多西他賽IPT在100、125 mg/m2的劑量時(shí)，其血漿濃度時(shí)間分別為3.14、6.33mol/L·h;平均腹膜的血漿濃度時(shí)間分別是315、1063mol/L·h, 并通過(guò)所有的劑量水平計(jì)算充分顯示出腹膜腔給藥途徑的藥理學(xué)優(yōu)勢(shì)。曲秋蓮等12研究新型淋巴靶向制劑吸附絲裂霉素C納米活性炭(MMC-ACNP)的抗胃癌轉(zhuǎn)移和抗復(fù)發(fā)作用的動(dòng)物實(shí)驗(yàn)認(rèn)為MMC-ACNP選擇性高，毒副作用小，微小炭

6、粒攜帶MMC進(jìn)入腫瘤細(xì)胞核，有助于增強(qiáng)抑瘤效果，具有良好腹腔給藥優(yōu)勢(shì)和靶向淋巴化療的臨床應(yīng)用前景。基于這種優(yōu)勢(shì)，IPT廣泛應(yīng)用于臨床，但具體操作方法、進(jìn)行時(shí)間、灌注次數(shù)、灌注液的選擇、IPT與腫瘤的相互關(guān)系等正在進(jìn)一步深入研究，尤其是如何讓有效的抗癌灌注液均勻的分布到腹膜腔內(nèi)的每一個(gè)間隙，是在具體操作中不可忽視的重要問(wèn)題。目前應(yīng)用最多的是術(shù)中和術(shù)后的IPT。2術(shù)中腹腔熱灌注化療針對(duì)腹部惡性腫瘤的PC疾病采用局部處理去預(yù)防或治療，目前已被公認(rèn)13。其原理是將PC看作是一種局部疾病，生物學(xué)和臨床醫(yī)學(xué)研究也支持這個(gè)假說(shuō)。腹腔內(nèi)熱灌注化療(intraperitoneal hyperthermic ch

7、emoperfusion IHCP)的理論基礎(chǔ)是溫度升高對(duì)腫瘤細(xì)胞有殺滅作用，腫瘤細(xì)胞在4041時(shí)開(kāi)始失活，到43時(shí)癌細(xì)胞膜上的蛋白質(zhì)變性，使得維持細(xì)胞內(nèi)自穩(wěn)狀態(tài)的某些多分子復(fù)合物如受體、轉(zhuǎn)錄酶等功能失調(diào)及腫瘤細(xì)胞內(nèi)微小血栓栓塞，造成癌細(xì)胞缺氧、酸中毒、營(yíng)養(yǎng)攝入障礙。溫?zé)徇€可直接導(dǎo)致S期和M期癌細(xì)胞死亡，最終導(dǎo)致癌細(xì)胞變性、壞死。同時(shí)術(shù)中溫?zé)嵝?yīng)與化療藥物又具有協(xié)同作用，大大提高了腫瘤細(xì)胞對(duì)某些化療藥物的敏感性。另外，術(shù)中反復(fù)多次腹腔灌洗，可使脫落癌細(xì)胞基本消失，減少就成為相加效應(yīng)，更有利于降低局部復(fù)發(fā)和種植轉(zhuǎn)移14。Huang等15報(bào)道79例AGC，其中40例進(jìn)行活性炭吸附絲裂霉素C(M-C

8、H)加腹腔低滲溶液熱灌注(IPHHOI)聯(lián)合外科手術(shù)，對(duì)照組39例單獨(dú)外科手術(shù)。在關(guān)腹前，M-CH+IPHHOI組將4000mL蒸餾水加熱至4345灌注到腹腔內(nèi)留置約10 min，而對(duì)照組使用常溫灌注。M-CH+IPHHOI 組：1例淋巴結(jié)復(fù)發(fā)， 6例2年內(nèi)死于PC, 對(duì)照組：5例淋巴結(jié)復(fù)發(fā)，12例2年內(nèi)死于PC，兩組間淋巴結(jié)和腹膜的復(fù)發(fā)有明顯的意義。M-CH+IPHHOI組其1、 2年的生存率分別為91.2%和72.1%，而對(duì)照組僅為78.9%和45.5%，M-CH+IPHHOI組獲得了明顯的生存益處。梁寒等16在手術(shù)結(jié)束關(guān)腹前將(375mg)CH-(50mg)MMC置人腹腔灌注，于手術(shù)后3

9、個(gè)月開(kāi)始常規(guī)靜脈化療(試驗(yàn)組);而對(duì)照組僅于手術(shù)后3周開(kāi)始靜脈化療，試驗(yàn)組的術(shù)后3、5年的生存率分別為70.16% 和44.52% ，明顯優(yōu)于對(duì)照組的27.09%和14.45%。Franco等17報(bào)道59例來(lái)自腹部腫瘤的PC,按Glehen13分類(lèi)：完整腫瘤切除 (CCR)-0組37例，CCR-1組14例，CCR-2組4例，CCR-3 組4例。外科減瘤(debulking surgical，DS)后，使用無(wú)菌的閉路循環(huán)18灌注系統(tǒng)。腹內(nèi)的溫度保持在4143。平均外科持續(xù)7.8 h(318 h)。58例做有效生存分析，平均隨訪(25±21)個(gè)月，30例無(wú)疾病生活，12例帶病生活， 16

10、例死于疾病。累積5年總生存率是50.8%。朱正綱等19將手術(shù)切除的無(wú)PC的T3、T4 AGC 96例作為預(yù)防性研究組，其中42例行術(shù)中腹腔內(nèi)溫?zé)峄?intraoperative peritoneal hyperthermic chemotherapy, IPHC)，54例單純手術(shù)作對(duì)照，又將有腹膜轉(zhuǎn)移的22例作為治療性研究組，其中10例行IPHC，12例作對(duì)照，觀察術(shù)后生存期。IPHC的患者術(shù)后1、2、4年生存率為85.7% 、81.0%和63.9%，優(yōu)于單純手術(shù)者(77.3%、61.0%和50.8%)。Cox模型提示，IPHC是T3 、T4胃癌的獨(dú)立預(yù)后因素;術(shù)后PC率10.3%，低于單純

11、手術(shù)者的34.7%。治療性研究組中，IPHC的患者術(shù)后生存時(shí)間(中位生存期10個(gè)月)較單純手術(shù)者(中位生存期5個(gè)月)長(zhǎng)。全組IPHC病例總的術(shù)后1、2、4年生存率(76.9%、69.2%和55.2%)高于單純手術(shù)的病例(66.2%、49.7%和41.4%)。認(rèn)為IPHC可提高T3、T4胃癌患者的生存率，延長(zhǎng)生存期。Tarasov等20報(bào)道45例患者，在DS包括腹膜切除后立即執(zhí)行手術(shù)中腹腔灌注熱化療(intraoperative intraperitoneal chemohyperthermic perfusion， ISHTP)，術(shù)后并發(fā)癥發(fā)生率和致死率分別是37.7%和22.2%，平均生存期

12、17個(gè)月。8例患者沒(méi)有復(fù)發(fā)，3例超過(guò)2年，通過(guò)DS+ISHTP治療使PC的患者增加3倍的生存時(shí)間，并提高生活質(zhì)量。Yonemura等21通過(guò)隨機(jī)試驗(yàn)顯示術(shù)中腹腔熱化療(hyperthermic intraperitoneal peroperative chemotherapy， HIPEC)對(duì)漿膜面有侵犯或區(qū)域淋巴結(jié)有轉(zhuǎn)移的胃癌，有預(yù)防術(shù)后復(fù)發(fā)的作用，使AGC根治術(shù)后的5年生存率提高到61%。De Roover等5對(duì)16例AGC達(dá)到R0切除的患者研究顯示，積極的外科手術(shù)和HIPEC可使患者5年生存率達(dá)75%，降低腹腔種植轉(zhuǎn)移復(fù)發(fā)率和死亡率。針對(duì)局灶A(yù)GC并可行R0切除的患者，積極的外科手術(shù)結(jié)合

13、HIPEC可作為一個(gè)標(biāo)準(zhǔn)治療方案。3 術(shù)后IPT有研究認(rèn)為AGC的PC沒(méi)有標(biāo)準(zhǔn)的治療方案，其預(yù)后很差22，而早期的IPT、IPT和腹腔全身化療已成為新的治療方法，即腹膜切除(peritonectomy)被提出來(lái)，去執(zhí)行PC減數(shù)外科(cytoreductive surgery, CS)的目的。在手術(shù)過(guò)程中不可避免地要擠壓腫瘤，使癌細(xì)胞脫落、游離。原發(fā)腫瘤切除后，由于反饋關(guān)系，M0期細(xì)胞大量進(jìn)入增殖期，轉(zhuǎn)移腫瘤細(xì)胞倍增時(shí)間縮短，生長(zhǎng)迅速，術(shù)后早期機(jī)體免疫力低下，而且術(shù)后早期腫瘤負(fù)荷最小，對(duì)化療最敏感，所以術(shù)后早期化療對(duì)控制轉(zhuǎn)移具有一定的作用23。Cheong等4報(bào)道對(duì)154例IV期胃癌患者的研究，

14、 R0僅為37例,包括了擴(kuò)大淋巴結(jié)切除，聯(lián)合切除累及器官或腹膜侵犯的DS。R1為56 例,R2為61例，術(shù)后早期腹腔化療(early postoperative intraperitoneal chemotherapy, EPIC)， 12個(gè)循環(huán)的EPIC在4周內(nèi)完成，平均4.3次，僅8例患者完成了12次，(R0組3例和R1組5例)。平均隨訪29個(gè)月，平均生存期是11.4個(gè)月。35例出現(xiàn)術(shù)后并發(fā)癥，導(dǎo)管失靈和化學(xué)性腹膜炎與EPIC直接相關(guān)。根據(jù)殘留腫瘤類(lèi)型去分析生存時(shí)間，R0組的平均生存期是25.5個(gè)月，R1組15.6個(gè)月，R2組7.2個(gè)月。R0、R1組的5年生存率分別是31.7%和12.5%

15、,R2組僅1例患者超過(guò)2年(24.9個(gè)月)。綜合分析，殘留狀況、EPIC的次數(shù)是獨(dú)立的預(yù)后因素。其5年生存率分別是21.7% 和7.0%。張秀良等24將65例晚期胃癌姑息性切除術(shù)后隨機(jī)分組，治療組34例采用EPIC聯(lián)合靜脈化療，對(duì)照組31例術(shù)后靜脈化療。治療組1、2、3年生存率分別為83.4%、61.8%和38.2%。對(duì)照組為90.3%、32.3%和16.1%， 2、3年生存率比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。Brenner等25報(bào)道在38例局限AGC中，使用新輔助化療順鉑和5-FU，外科手術(shù)聯(lián)合EPIC氟尿苷(floxuridine ，F(xiàn)UdR)和亞葉酸鈣做對(duì)比。23%的患者T分期降低。R0的切除率是8

16、4%。病理組織學(xué)檢查發(fā)現(xiàn)腫瘤處理效應(yīng)的區(qū)域被松弛膠原纖維組織的新生腺體和慢性炎性細(xì)胞替換，在黏液癌里發(fā)現(xiàn)無(wú)細(xì)胞的黏蛋白群。平均隨訪43.0個(gè)月。15例平均生存30.3個(gè)月，R0組平均無(wú)瘤生存30.3個(gè)月，全組R0的患者其3年總生存率和無(wú)瘤生存率均是45%。PC和肝轉(zhuǎn)移分別是22%和9%，生活質(zhì)量較高。此研究結(jié)果認(rèn)為局限AGC新輔助化療聯(lián)合EPIC是安全的和可耐受的，沒(méi)有增加手術(shù)的發(fā)病率和死亡率，減少了PC和肝轉(zhuǎn)移的發(fā)生率。Newman等26納入32例可評(píng)估的患者中， 29例進(jìn)行手術(shù)，25例行R0切除，50%以上患者降低了原發(fā)腫瘤分期。32例平均總體生存期為36.5個(gè)月，25例R0切除的患者平均

17、生存期是48個(gè)月。研究數(shù)據(jù)顯示全身誘導(dǎo)化療、R0切除率高的手術(shù)治療結(jié)合EPIC的毒性反應(yīng)低，并且可提高患者的生存率。Jeung等報(bào)道2749例PC患者，立即進(jìn)行EPIC?？偣?39個(gè)循環(huán)，平均5次(112次)，平均隨訪37個(gè)月(1265個(gè)月)，無(wú)疾病進(jìn)展生存期(progression-free survival ，PFS)7個(gè)月，平均總生存期12個(gè)月。單變量分析腫瘤特征狀況和PFS之間有著明顯的相關(guān)性。其腫瘤特征狀況及大小與總生存期之間有著邊緣相關(guān)性，故認(rèn)為AGC中最大限度的DS和姑息性胃切除術(shù)后選擇EPIC是影響預(yù)后的主要決定因素。不論術(shù)中還是術(shù)后IPT，均強(qiáng)調(diào)了灌注時(shí)間的選擇、灌注液量及溫度的控制、灌注持續(xù)時(shí)間及灌注次數(shù)，經(jīng)單變量分析認(rèn)為是其影響預(yù)后的獨(dú)立因素，若從多元分析主要的決定因素，尚需大樣本的前瞻性研究。4腹腔灌注化療療效影響因素從IPT失敗原因中分析，影響腹腔灌注化療的因素有：1)