胃癌術(shù)后腹腔熱灌注聯(lián)合靜脈化療的應(yīng)用研究

1、胃癌術(shù)后腹腔熱灌注聯(lián)合靜脈化療的應(yīng)用研究     作者：陳軍 吳泰璜 蘇妍 宋釗 林黎明 【摘要】目的：研究胃癌術(shù)后腹腔熱灌注化療聯(lián)合靜脈化療的治療效果。方法：140例胃癌根治術(shù)后患者隨機(jī)分為腹腔熱灌注組（n=72）和靜脈化療組（n=68）。腹腔熱灌注組患者在靜脈化療同時(shí)應(yīng)用腹腔熱灌注化療，觀察兩組術(shù)后并發(fā)癥、不良反應(yīng)、術(shù)后生存率及腹腔復(fù)發(fā)率。結(jié)果：兩組在術(shù)后并發(fā)癥及不良反應(yīng)無(wú)顯著性差異。術(shù)后3、5年生存率腹腔熱灌注組和靜脈化療組分別為86.1%、60.2%和58.3%、29.4%（P0.05）；術(shù)后3、5年腹腔復(fù)發(fā)率分別為5.6%、27.8%

2、和20.6%、53%（P0.05）。結(jié)論：胃癌術(shù)后腹腔熱灌注聯(lián)合靜脈化療可有效控制復(fù)發(fā)和轉(zhuǎn)移，提高胃癌術(shù)后病人的生存率和生存質(zhì)量。     【關(guān)鍵詞】胃腫瘤腹腔熱灌注化療靜脈化療        Clinical study of postoperative intraperitoneal hyperthermic perfusion combined with venoclysis for gastric cancer     【ABSTRACT】Objective:To s

3、tudy the effect of intraperitoneal hyperthermic perfusion chemotherapy combined with venoclysis on postoperative gastric cancer.Methods:140 postoperative patients with gastric cancer were divided into IPHPC group(n=72) and chemotherapy of venoclysis group(n=68).The intraperitoneal hyperthermic perfu

4、sion chemotherapy and chemotherapy of venoclysis were applied for the patients in IPHPC group at one time.Postoperative complications,toxicity,survival rate and peritoneal recurrence rate in two groups were observed.Results:There was no sharp difference in the postoperative complications and toxicit

5、y between the two groups.The 3，5 yearsurvival rate were 86.1%,60.2% and 58.3%,29.4% in IPHPC group and CV group.The 3,5 yearperitoneal cavity recurrence rate were 5.6%,20.6%and 27.8%,53% in IPHPC group and CV group.There were significant differences in survival rate and peritoneal recurrence rate be

6、tween the two groups.Conclusion:Intraperitoneal hyperthermic perfusion chemotherapy combined with venoclysis can prevent recurrence and metastasis effectively,and improve the survival rate and quality of life of postoperative gastric cancer patients.     【KEY WORDS】Stomach neoplasmsIn

7、traperitoneal hypethermic perfusion chemotherapyChemotherapy of venoclysis     胃癌施行手術(shù)治療后，仍有50%以上的患者死于腫瘤的腹膜種植復(fù)發(fā)1，所以防治腹膜種植復(fù)發(fā)對(duì)提高胃癌療效十分重要。為探討腹腔熱灌注化療的療效，我們于1999年開(kāi)始對(duì)胃癌術(shù)后患者分別觀察腹腔熱灌注化療聯(lián)合靜脈化療和靜脈化療效果，現(xiàn)將結(jié)果報(bào)告如下。     1  資料與方法     1.1  一般資料  1999年1月

8、至2002年12月，140例患者均行胃癌根治術(shù)（D2），其中男87例，女63例，年齡2774歲，中位年齡54歲。病理類(lèi)型：高分化腺癌38例，中分化腺癌51例，低分化腺癌41例，黏液腺癌10例。行根治性遠(yuǎn)端胃大部切除術(shù)84例，根治性近端胃大部切除術(shù)46例，全胃切除術(shù)10例。140例患者采用信封隨機(jī)分組：腹腔熱灌注化療聯(lián)合靜脈化療組（腹腔熱灌注組）72例和靜脈化療組68例。     1.2  治療方法  （1）靜脈化療組：化療方案為艾恒130mg/m2,靜脈點(diǎn)滴，第1天；CF200mg/m2，靜脈點(diǎn)滴，第15天；5Fu600mg/m2，靜脈點(diǎn)滴（4

9、h以上），第15天。21d為1周期。共行6周期。靜脈化療組僅行靜脈化療。（2）腹腔熱灌注組：術(shù)畢關(guān)腹前將化療泵主體植入腹部切口右側(cè)肋弓下緣皮下組織內(nèi)，給藥管穿過(guò)腹直肌及腹膜層進(jìn)入腹腔，妥善固定，手術(shù)結(jié)束時(shí)予以腹腔熱灌注化療1次，靜脈化療組患者手術(shù)結(jié)束時(shí)僅行腹腔沖洗。腹腔內(nèi)給藥方案：利多卡因100mg，5Fu1g，DDP60mg，IL2200萬(wàn)U，Dex5mg，加入生理鹽水1000ml內(nèi)，預(yù)熱后用自制保溫裝置保溫，使入腹藥液溫度保持在4345，經(jīng)腹腔化療泵灌入腹腔，流速40ml/min。灌注結(jié)束后，協(xié)助患者更換體位，以便藥液在腹腔內(nèi)均均彌散分布。腹腔熱灌注組患者在靜脈化療的第1天行腹腔熱灌注化療

10、1次，余同靜脈化療組。     1.3  觀察指標(biāo)  觀察兩組患者治療后并發(fā)癥，不良反應(yīng)，術(shù)后生存率及腹腔復(fù)發(fā)率。不良反應(yīng)按WHO標(biāo)準(zhǔn)分為0度，度為嚴(yán)重毒副反應(yīng)。    1.4  統(tǒng)計(jì)學(xué)分析  采用SPSS11.0統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行t檢驗(yàn)，P0.05有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。     2  結(jié)  果     2.1  術(shù)后并發(fā)癥  兩組病例均無(wú)發(fā)生吻合口瘺、腹腔感染、切口裂開(kāi)、腹腔內(nèi)出血、粘連性腸梗阻等嚴(yán)

11、重并發(fā)癥。腹腔熱灌注組有3例術(shù)后出現(xiàn)上腹部疼痛，對(duì)癥治療癥狀逐漸消失。     2.2  不良反應(yīng)  兩組病例均完成治療。腹腔熱灌注組出現(xiàn)嚴(yán)重毒副反應(yīng)（+）35例（48%），其中WBC下降8例，PLT下降7例，口腔炎4例，惡心嘔吐14例，ALT升高2例；靜脈化療組出現(xiàn)嚴(yán)重毒副反應(yīng)（+）29例（43%），其中WBC下降7例，PLT下降5例，口腔炎5例，惡心嘔吐11例，ALT升高1例。兩組嚴(yán)重毒副反應(yīng)差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。     2.3  生存率及腹腔復(fù)發(fā)率  兩組患者隨診率100%，隨訪時(shí)間862個(gè)

12、月。術(shù)后3年、5年生存率腹腔熱灌注組分別為86.1%和58.3%，靜脈化療組分別為60.2%和29.4%；腹腔復(fù)發(fā)率分別為5.6%，20.6%和27.8%,53.0%。兩組術(shù)后3年、5年生存率和腹腔復(fù)發(fā)率差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P0.05）。死亡原因主要為肝轉(zhuǎn)移、腹腔復(fù)發(fā)、腹水、殘胃癌等。     3  討  論 現(xiàn)代隨著外科手術(shù)器械和手術(shù)技術(shù)的不斷進(jìn)步，胃癌的手術(shù)可切除率及根治程度均明顯提高，膽胃癌患者預(yù)后并不理想，其主要原因是術(shù)后腫瘤腹腔內(nèi)復(fù)發(fā)和肝轉(zhuǎn)移。劉慶華1的研究表明，進(jìn)展期胃癌腹腔游離癌細(xì)胞的陽(yáng)性率：肉眼漿膜受侵者66.7%，可疑受侵者為

13、18.8%。由于手術(shù)時(shí)標(biāo)本切緣的癌細(xì)胞脫落或手術(shù)切斷血管、淋巴管其內(nèi)的癌栓隨血液、淋巴液入腹腔，加上腹膜的手術(shù)損傷及切口愈合過(guò)程中產(chǎn)生的生長(zhǎng)因子促進(jìn)癌細(xì)胞生長(zhǎng)，最終導(dǎo)致腹腔內(nèi)種植轉(zhuǎn)移2。腹腔內(nèi)癌細(xì)胞被手術(shù)區(qū)域纖維素樣物凝固后形成保護(hù)層，使之不易被免疫細(xì)胞吞噬，形成殘存小癌灶?；颊咭蚴中g(shù)和麻醉打擊，機(jī)體免疫力下降，加上炎癥周?chē)纳L(zhǎng)因子能促進(jìn)癌細(xì)胞生長(zhǎng)，癌細(xì)胞不斷增殖，最終導(dǎo)致局部復(fù)發(fā)和肝轉(zhuǎn)移。陳俊青等3報(bào)道約有50%的患者5年內(nèi)死于腹膜轉(zhuǎn)移。由于“腹腔血漿屏障”作用，靜脈化療時(shí)腹腔內(nèi)化療藥物濃度極低，研究表明抗腫瘤作用的強(qiáng)弱與腫瘤瘤灶周?chē)目鼓[瘤藥物的濃度成正比，同時(shí)應(yīng)注意影響化療效果的因素4

14、。腫瘤組織細(xì)胞具有熱敏感性Shiginasa等5研究發(fā)現(xiàn)4244的熱效應(yīng)能使癌細(xì)胞染色體破壞，溶酶體釋放，直接破壞腫瘤細(xì)胞，同時(shí)增強(qiáng)細(xì)胞膜通透性，有利于化療藥物的吸收與滲透，并能增強(qiáng)化療藥物如鉑類(lèi)、蒽環(huán)類(lèi)的細(xì)胞毒性作用，對(duì)微小轉(zhuǎn)移灶則利用其腫瘤組織反射調(diào)節(jié)散熱能力差，使腫瘤血管痙攣，導(dǎo)致微循環(huán)不可逆損害。腹腔熱灌注化療是將熱療和局部化療相結(jié)合，將化療灌注液加溫到4244直接注入腹腔，一方面利用熱效應(yīng)殺滅腫瘤細(xì)胞，另一方面利用腹膜對(duì)抗癌藥物的彌散屏障作用，腹腔內(nèi)積聚了高濃度的抗癌藥物，腹腔內(nèi)藥物濃度比全身給藥高出2.58倍，延長(zhǎng)了藥物對(duì)癌細(xì)胞的作用時(shí)間，同時(shí)也提高了門(mén)靜脈和肝臟中的藥物濃度，有利

15、于預(yù)防和治療門(mén)靜脈內(nèi)癌細(xì)胞和肝內(nèi)微小轉(zhuǎn)移灶6。由于肝臟的首過(guò)作用，外周血濃度極低，降低了抗癌藥物的毒副作用7，提高了患者對(duì)化療藥物的耐受性。丁雅芳等8將43例結(jié)直腸癌根治術(shù)或姑息性手術(shù)切除后隨機(jī)分為腹腔灌注化療組21例和靜脈化療組22例。兩組中均未出現(xiàn)腹腔內(nèi)出血、腹膜炎、腸梗阻、吻合口瘺等。毒副作用：腹腔灌注組38.1%出現(xiàn)輕微腹脹等胃腸反應(yīng)，均無(wú)白細(xì)胞及血小板減少等骨髓抑制，無(wú)脫發(fā)現(xiàn)象；靜脈化療組81.8%出現(xiàn)明顯消化道癥狀，18.2%骨髓抑制27.3%靜脈炎。本研究在胃癌術(shù)后常規(guī)靜脈化療的基礎(chǔ)上加用腹腔熱灌注化療，術(shù)后生存率明顯高于單純靜脈化療；而腹腔復(fù)發(fā)率腹腔熱灌注化療組明顯低于單純靜脈

16、化療組，術(shù)后并發(fā)癥及不良反應(yīng)發(fā)生率無(wú)顯著性差別。故腹腔熱灌注化療安全有效，操作方便，副作用少，胃癌術(shù)后早期應(yīng)用可明顯提高胃癌患者術(shù)后生存率及生存質(zhì)量。     參  考  文  獻(xiàn)     1劉慶華，陳俊青.胃癌漿膜類(lèi)型病理特點(diǎn)與腹腔內(nèi)游離癌細(xì)胞關(guān)系的臨床研究J.中華腫瘤雜志，1988，（6）：430432.     2Sugarbaker PH,Cunliffe WJ,Beliliveau J,et al.Rationale for interrating early po

17、stoperative intraperitoneal chemotherapy into the surgical treatment of gastrointestinal cancerJ.Semin Oncol，1989，16（1）：83     3陳俊青.胃癌的外科治療進(jìn)展J.實(shí)用外科雜志，1991，11（8.9）：426427.     4張小橋,孫景洛，范西紅.胃癌輔助化療的系統(tǒng)評(píng)價(jià)J.中國(guó)現(xiàn)代普通外科進(jìn)展,2005,8(6):324327.     5Shigmasa K,Ryuidi H,Michio M,et al.Prophylactic therapy for peritoneal recurrence of gastric cancer