腦復(fù)蘇研究進(jìn)展

1、腦復(fù)蘇研究進(jìn)展         【關(guān)鍵詞】  腦復(fù)蘇；再灌注損傷；自由基；亞低溫；鈣通道阻滯藥；腦細(xì)胞活性劑   心肺腦復(fù)蘇（CPCR）是研究心跳驟停后，由于缺血缺氧所造成的機(jī)體組織細(xì)胞和器官衰竭的發(fā)生機(jī)制及阻斷并逆轉(zhuǎn)其發(fā)展過程的方法。影響CPCR搶救成功率的因素多，影響CPCR患者出院存活率的因素   人腦重量占體重的2%3%，但是安靜狀態(tài)下供血量占了心輸出量的20%。腦的能量需要特別大，腦組織血液供應(yīng)特別豐富。血液完全阻斷6s，神經(jīng)細(xì)胞代謝受損，1015s，意識

2、喪失，2min腦電活動停止。當(dāng)病人心跳呼吸停止，血流中斷，在常溫狀態(tài)下，僅10s腦內(nèi)貯備的氧即耗盡，缺血后5min ATP耗盡，能量代謝完全停止，46min腦細(xì)胞即可發(fā)生不可逆損害。依賴ATP的Na+泵（Na+-K+-ATP酶）衰竭，導(dǎo)致細(xì)胞內(nèi)K+外流及Na+和水內(nèi)流增加，產(chǎn)生細(xì)胞內(nèi)水腫、星狀膠質(zhì)細(xì)胞腫脹，增加腦氧耗量，又減少了腦的氧供量，造成腦氧供需失衡的進(jìn)一步加重，加劇了腦的缺血性損害。Ca2+泵（Ca2+-ATP酶）活性下降、失活，膜鈣通道開放，Ca2+大量內(nèi)流細(xì)胞內(nèi)，使細(xì)胞內(nèi)Ca2+濃度升高（可達(dá)正常濃度的200倍），引起細(xì)胞內(nèi)鈣超載。缺血性乳酸性酸中毒，其程度與缺血前腦內(nèi)糖水平成正比

3、關(guān)系，亦是影響缺血腦組織細(xì)胞存活的重要因素之一。心肺復(fù)蘇后，腦再灌注有時并不能使腦功能得到恢復(fù)，相反，缺血后再灌注所導(dǎo)致的一系列病理生理改變會在腦缺血缺氧性損害的基礎(chǔ)上進(jìn)一步導(dǎo)致全腦的損害。再灌注腦循環(huán)經(jīng)歷三個階段：充血期。此期持續(xù)1530min。延遲性低灌流期。持續(xù)1824h；“無再流”現(xiàn)象?；謴?fù)期。腦循環(huán)恢復(fù)或一直處于低灌流期，導(dǎo)致持續(xù)性植物狀態(tài)，甚至腦死亡。缺血/再灌注腦水腫是一種混合性腦水腫，即初期是細(xì)胞中毒性腦水腫，后期同時伴有血管源性腦水腫。遲發(fā)性神經(jīng)細(xì)胞壞死，一般發(fā)生于再灌注后2472h。屬于選擇性細(xì)胞壞死。2  腦再灌注損傷發(fā)生機(jī)理   近年來關(guān)于

4、缺血后腦損傷分子機(jī)理已經(jīng)有了較多研究，細(xì)胞內(nèi)Ca2+超載和自由基仍是損傷的重要因素，蛋白酶和炎性細(xì)胞因子與缺血神經(jīng)元死亡有關(guān)，基因表達(dá)變化對神經(jīng)元和周圍細(xì)胞或存活意義重大，線粒體由于TPT（通透性）而成為多種損傷途徑的焦點(diǎn)2。（1）自由基假說。在腦再灌注過程中，形成大量對機(jī)體傷害較大的活性自由基，如超氧陰離子、過氧化氫、羥自由基、烷過氧自由基及脂質(zhì)過氧化物等，這些自由基使腦細(xì)胞生物膜、核酸、蛋白質(zhì)發(fā)生超氧化反應(yīng)，破壞細(xì)胞結(jié)構(gòu)、損害細(xì)胞功能，加速腦細(xì)胞死亡。（2）鈣離子超載學(xué)說。鈣離子在腦灌注再損傷中起著決定性作用，鈣離子是多種病理情況下，細(xì)胞死亡的最后共同通道。腦細(xì)胞的這種鈣過載可造成一系列病

5、理變化：乙酰膽堿和谷氨酸釋放增加；加重K+對神經(jīng)元興奮性毒性損害；明顯抑制細(xì)胞能量代謝；激活細(xì)胞內(nèi)多種降解酶系統(tǒng)，導(dǎo)致神經(jīng)元結(jié)構(gòu)破壞；激活神經(jīng)元磷脂系統(tǒng)，形成大量氧自由基，導(dǎo)致脂質(zhì)過氧化反應(yīng)，破壞細(xì)胞膜結(jié)構(gòu)。（3）興奮性氨基酸學(xué)說。興奮性氨基酸（EAA）主要包括谷氨酸（Glu）和天門冬氨酸（ASP）。當(dāng)缺血缺氧時，Glu等EAA異常釋放并且回攝障礙，導(dǎo)致神經(jīng)元內(nèi)大量鈣離子內(nèi)流，從而引起神經(jīng)元損害，變性壞死。（4）其它假說：白細(xì)胞作用；再灌注衰竭；內(nèi)源性腦損害因子；炎性細(xì)胞因子及粘附分子等免疫分子學(xué)說及神經(jīng)細(xì)胞凋亡學(xué)說。3  腦復(fù)蘇措施3.1  亞低溫療法 正常腦組

6、織溫度每降低1，大腦代謝率可降低7%。江基堯3將2835輕中度低溫稱為亞低溫，目前的實(shí)驗(yàn)及臨床研究則選擇溫度在3034之間。體溫低于30以下有發(fā)生室顫的危險。Schwab等4在從癲癇動物實(shí)驗(yàn)?zāi)Ｐ秃团R床上證實(shí)并報告了亞低溫有效控制高熱驚厥或癲癇持續(xù)狀態(tài)的研究結(jié)果；指出高熱驚厥所誘發(fā)的腦細(xì)胞外谷氨酸等興奮性神經(jīng)遞質(zhì)大量釋放和積聚，是導(dǎo)致驚厥或癲癇發(fā)作的主要原因，而亞低溫可有效抑制腦細(xì)胞外興奮性神經(jīng)遞質(zhì)的釋放，從而發(fā)揮其腦保護(hù)及抗驚厥、抗癲癇作用。孫志揚(yáng)等5研究顯示，亞低溫能減輕心肺腦復(fù)蘇后腦水腫，其機(jī)理為亞低溫通過減少NMDARI在mRNA和蛋白質(zhì)水平的表達(dá)、降低陽離子通道通透性的作用，來減輕腦水

7、腫的形成，起到減輕腦水腫的作用。亞低溫治療的要點(diǎn)。缺血后6h內(nèi)開始低溫能減少50%神經(jīng)細(xì)胞損傷；12h內(nèi)開始低溫能明顯減低神經(jīng)細(xì)胞損傷；超過2436h開始低溫?zé)o神經(jīng)細(xì)胞保護(hù)作用。故亞低溫時間越早越好，越快越好，體溫降至35是關(guān)鍵性溫度點(diǎn)，33腦保護(hù)最好6。國內(nèi)外學(xué)者7推薦重點(diǎn)頭部降溫關(guān)鍵時刻是腦缺血缺氧最初10min。蔣崇慧等8觀察了亞低溫對心肺復(fù)蘇后病人的影響，發(fā)現(xiàn)在腦復(fù)蘇早期（心肺復(fù)蘇后7天）亞低溫組的Glasgow昏迷評分比常規(guī)治療組明顯提高（P0.05），說明亞低溫處理可促進(jìn)心肺復(fù)蘇后腦復(fù)蘇早期神經(jīng)功能的恢復(fù)，提高腦復(fù)蘇的效果。目前臨床使用的頭部冰袋、冰帽、頭部降溫儀降溫，全身冰袋、降

8、溫毯降溫，藥物降溫等方法，降溫效果不一。2005年心肺復(fù)蘇和心血管急診科學(xué)治療建議的國際會議亞低溫療法是靜脈滴注30生理鹽水，外用降溫毯。溫度控制在3234（直腸），治療1224h，對病人有益，但易致心律失常9。持續(xù)低溫24h后，復(fù)溫至36應(yīng)該不少于8h。體溫高于35時，可以停用鎮(zhèn)靜劑、止痛藥及肌松藥物，復(fù)溫后應(yīng)努力使患者體溫37.5，同時應(yīng)密切監(jiān)測低溫療法的并發(fā)癥10。降溫要防止皮膚凍傷及枕后受壓缺血。降溫要徹底，須至病情穩(wěn)定、皮層功能開始恢復(fù)，聽覺出現(xiàn)為止。一般維持35日，必要時1周，若1周后意識仍不恢復(fù)，則無繼續(xù)降溫的價值。但究竟何種低溫溫度以及低溫持續(xù)多長時間最安全有效？不同病情患者低

9、溫程度和時間是否需要調(diào)整？尚待深入探討。低溫治療的腦保護(hù)機(jī)理有待進(jìn)一步研究。3.2  脫水療法缺氧性腦水腫多在心跳停止后數(shù)小時發(fā)生，在23天達(dá)高峰?？刂颇X水腫，降低顱內(nèi)壓是恢復(fù)腦功能的重要措施。所以只要循環(huán)和腎功能良好，利尿脫水劑就要早用，并持續(xù)57天。常用的藥物有脫水劑、利尿劑、糖皮質(zhì)激素。（1）甘露醇：降顱內(nèi)高壓首選藥。每次0.51.0g/kg，每日48次。高國棟等11研究甘露醇及尼莫通均可降低腦缺血再灌注一氧化氮含量從而減少神經(jīng)細(xì)胞凋亡，發(fā)揮其腦保護(hù)作用。（2）速尿：每次劑量0.51.0mg/kg，靜脈注射，每8h 1次。（3）腎上腺皮質(zhì)激素：抗腦水腫作用最強(qiáng)。地塞米松首次10

10、15mg，以后46h 1次給予5mg，靜脈注射，用藥后1236h起作用，45日作用效果達(dá)高峰。（4）注意事項(xiàng)： 甘露醇和速尿聯(lián)用，以增加療效；體液負(fù)平衡：脫水最初12日內(nèi)脫水劑宜偏大；注意水、電解質(zhì)平衡，防止血液濃縮；心功能不全或腎功能不全時，禁用甘露醇；合并低血壓或休克時，改用低分子右旋糖酐和白蛋白等；脫水效果以雙眼球稍下陷，眼球張力降低、皮膚彈性減低為衡量標(biāo)準(zhǔn)，并保持循環(huán)穩(wěn)定，有條件者監(jiān)測顱內(nèi)壓。3.3  鈣拮抗劑 鈣拮抗劑對全腦缺血性損害有較好的治療作用。雖然臨床現(xiàn)已較多采用，但其臨床療效尚未肯定。尼莫地平系二氫吡啶類愆生物，屬L-型Ca2+阻滯劑，可通過特異性阻斷電

11、壓依賴鈣通道減少Ca2+內(nèi)流，從而下降缺血再灌注后腦組織中一氧化氮含量及神經(jīng)細(xì)胞凋亡?？诜?0mg/次，每日23次，或20mg，靜脈滴注20h，每日1次。3.4  自由基清除劑 研究表明12，依達(dá)拉奉通過捕獲羥氧自由基（OH）抑制脂質(zhì)過氧化作用，抑制腦細(xì)胞(血管內(nèi)皮細(xì)胞、神經(jīng)細(xì)胞)的過氧化作用，從而減輕腦水腫和腦組織損傷。依達(dá)拉奉30mg/次，每天2次，脈靜滴注。其它自由基清除劑有大劑量維生素C，維生素E，中藥制劑（如丹參、川芎嗪）等。3.5  鎂劑 顱腦外傷、缺血性腦損傷后，腦組織鎂離子總量和神經(jīng)元內(nèi)游離鎂離子含量顯著下降，且與顱腦傷、缺血性損傷傷情和

12、預(yù)后密切相關(guān)。Davis13報道非競爭性N-甲基-D天門氨酸（N-methyl-D-asparte,NMDA）受體拮抗劑氯化鎂對年輕動物的腦缺血和腦外傷模型具有神經(jīng)保護(hù)作用，并且耐受性良好。給予外源性鎂離子能顯著降低顱腦傷動物的病死率，促進(jìn)神經(jīng)功能恢復(fù)。鎂腦保護(hù)作用可能是通過阻斷NMDA受體相關(guān)鈣子通道的鈣內(nèi)流而產(chǎn)生。臨床應(yīng)用安全方便，值得推廣。用法：硫酸鎂50100mg/kg加入5%葡萄糖溶液中，每日1次，靜脈滴注。3.6  莨菪類藥物 有改善大腦微循環(huán)，清除氧自由基，穩(wěn)定腦細(xì)胞膜的作用。李士玉等14應(yīng)用東莨菪堿0.60.9mg加5%GS 250500ml持續(xù)靜脈滴注，每

13、日3mg，療程57天。治療18例心肺復(fù)蘇成功病人。治療后血過氧化脂質(zhì)（LPO）、血栓素（TXB2）均明顯降低，超氧化物酶（SOD）亦輕度升高，證明東莨菪堿對腦缺血再灌注損傷有一定保護(hù)作用。蔣祟慧等15研究大劑量山莨菪堿（4mg/kg·d-1，持續(xù)靜脈滴注7天）可改變心肺腦復(fù)蘇后患者神經(jīng)功能狀況，部分提高患者的生存質(zhì)量。3.7  高壓氧治療 孟慶剛等16報道21例心肺腦復(fù)蘇病人在高壓氧下施行腦復(fù)蘇，取得了良好的效果。Li等17實(shí)驗(yàn)表明高壓氧通過降低HIF-1（低氧誘導(dǎo)因子）的表達(dá)而減輕細(xì)胞凋亡。Lin等18報道高壓氧通過eNOS相關(guān)傳導(dǎo)通路選擇性誘導(dǎo)Ang2的表達(dá)從

14、而導(dǎo)致新血管生成。高壓氧能改善腦細(xì)胞氧供，使部分處于可逆狀態(tài)的腦細(xì)胞恢復(fù)功能，促進(jìn)軸索發(fā)出的側(cè)支建立新的突觸聯(lián)系，激活上行網(wǎng)狀激活系統(tǒng)，應(yīng)在復(fù)蘇早期盡快使用。3.8  腦細(xì)胞活性藥物和蘇醒劑 腦細(xì)胞活性藥物可改善全腦代謝，抑制和減少腦損害，還可促進(jìn)蘇醒，減少腦缺氧后并發(fā)癥發(fā)生。主要有：能量合劑、腦活素、胞二磷膽堿、二磷酸果糖、神經(jīng)節(jié)苷脂、烏司他丁。 胞二磷膽堿是磷脂酰膽堿的前體。動物試驗(yàn)顯示具有抗氧化作用。胞二磷膽堿的明顯效果僅見于為中至重度腦功能損傷的患者。納洛酮。嗎啡受體拮抗劑，能有效拮抗-內(nèi)啡肽對覺醒系統(tǒng)的抑制，并具有阻止鈣內(nèi)流、抗氧化、逆轉(zhuǎn)由阿片介導(dǎo)的缺血后細(xì)胞代謝

15、抑制的作用。陳天鐸等19前瞻性觀察-EP拮抗劑納洛酮在復(fù)蘇中的作用，心臟驟停病人-EP含量較正常人明顯提高，結(jié)果提示，納洛酮組自主呼吸恢復(fù)和復(fù)蘇成功率明顯提高，能增加腦缺血區(qū)血流量，減輕腦水腫，從多個環(huán)節(jié)促進(jìn)了心肺腦諸器官復(fù)蘇。每次0.10.2mg/kg靜脈推注或靜脈滴注；可重復(fù)用。每日劑量可用100300mg不等。3.9  腦保護(hù)的基礎(chǔ)支持性措施 控制過度通氣。過度通氣可能會降低腦灌注壓，因此要避免過度通氣。一般情況下過度通氣不主張，特殊情況下可用，如用于腦疝造成的心臟停搏，有利于降顱內(nèi)壓和腦自主功能的恢復(fù)20?？刂圃陝优c抽搐。硫賁妥鈉：每次25mg/kg，靜脈滴注；異丙

16、酚：每次0.52mg/kg，靜脈滴注。能量補(bǔ)充及營養(yǎng)支持。維持呼吸及循環(huán)功能穩(wěn)定，積極防治并發(fā)癥。         3.10  中醫(yī)治療 3.10.1  參脈注射液  水海峰等21的實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明，尼莫地平和參脈注射液均可抑制再灌注損傷有后腦環(huán)磷酸腺苷（cAMP）的升高; 減輕腦水腫和大腦皮層損傷程度,提示尼莫地平和參脈注射液對缺血再灌注損傷腦組織損傷有明顯拮抗作用。3.10.2  川芎嗪 李樹生等22通過選用雜種犬建立CPAP實(shí)驗(yàn)?zāi)Ｐ?，結(jié)果表明應(yīng)用川芎嗪后

17、能明顯增加犬的腦血流量，60min后尤為明顯；同時能增加心輸出量，糾正再灌注性心律失常，對冠脈灌流壓和平均動脈壓無明顯影響。3.10.3  -七葉皂甙鈉 張奕等23的實(shí)驗(yàn)表明，-七葉皂甙鈉可以減輕家兔腦缺血、再灌注損害，具有神經(jīng)保護(hù)作用。該作用與-七葉皂甙鈉的抗氧自由基活性有關(guān)。    中醫(yī)辨證論治的藥物用于臨床的還有安宮牛黃丸、蘇合香丸、至寶丹、醒腦靜注射液、獨(dú)參湯以及針灸理療等。4  腦復(fù)蘇的轉(zhuǎn)歸及展望   按Glasgow-Pittsburg評級標(biāo)準(zhǔn)，腦復(fù)蘇的轉(zhuǎn)歸分為5級：1級：腦和機(jī)體情況良好；2級：輕度腦

18、和機(jī)體殘疾；3級：中度腦和機(jī)體殘疾；4級：持續(xù)性植物狀態(tài)（大腦死亡）；5級：腦死亡。盡管目前腦復(fù)蘇在療效上沒有取得根本性的突破，但藥物治療及復(fù)蘇技術(shù)方面出現(xiàn)了許多動態(tài)發(fā)展。近幾年研究的有關(guān)防治腦缺血損傷的保護(hù)劑有：膽堿能受體拮抗劑、a1-NA受體抑制劑、中樞5-羥色胺合成阻斷劑、內(nèi)源性阿片肽及興奮性氨基酸拮抗藥、炎癥抑制藥（如抗致炎細(xì)胞因子單抗等）、緩激肽受體拮抗劑、各種生長因子、烏司他丁、神經(jīng)節(jié)苷脂、鹽酸戊乙奎醚（長托寧），以及輸入外源造血干細(xì)胞幫助神經(jīng)細(xì)胞修復(fù)等，可能為現(xiàn)代腦復(fù)蘇提供新的治療途徑?！緟⒖嘉墨I(xiàn)】  1陳協(xié)輝，陳曉君,王偉.影響心肺復(fù)蘇因素的Logistis回歸分析J

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