常見引起光敏反應(yīng)的藥物綜訴

1、藥物毒理學(xué)論文題 目 常見引起光敏反應(yīng)的藥物綜訴 學(xué)生姓名 楊 麗 學(xué) 號(hào) 200914140143 系 別 湘南學(xué)院化學(xué)與生命科學(xué) 專 業(yè) 藥 學(xué) 屆 別 2013 指導(dǎo)教師 王 艷 職 稱 講 師 2012 年 10 月 28 日常見引起光敏反應(yīng)的藥物綜訴摘要：根據(jù)藥物的劑型的多種多樣，給藥途徑也有多種，因此藥物的吸收途徑也呈現(xiàn)多樣化，常見的給藥途徑主要有：口服給藥、靜脈注射給藥、鼻粘膜給藥、腔道給藥、皮膚給藥等。同一種藥物的不同給藥方式可能會(huì)產(chǎn)生不同的副作用，但是也有很多藥物不論采用何種給藥途徑都會(huì)引起同一不良反應(yīng)，甚至產(chǎn)生毒性作用。皮膚的毒性是我們?cè)谌粘Ｉ钪斜容^常見的，特別是經(jīng)皮膚給

2、藥的藥物。當(dāng)然也有很多藥物可能不是經(jīng)皮吸收，但是也會(huì)產(chǎn)生皮膚毒性，其中光敏反應(yīng)就是最常見的。關(guān)鍵詞：皮膚；光敏反應(yīng)；毒性；不良反應(yīng)Abstract: according to the drug dosage form is varied, route of administration to also have a variety of, so the drug absorption way also presents the diversification, common route of administration mainly include: oral medicine, intra

3、venous drug, nasal mucosa to medicine, cavity way to medicine, skin to medicine, etc. The same kind of medicaments different give medicine way may produce a different side effects, but also have a lot of drug use no matter what route of administration can cause the same adverse reactions, and even p

4、roduce toxic effect. Skin toxicity is our common in our daily life, especially transdermal drug drug. There are, of course, a lot of drugs may not be percutaneous absorption, but also can produce skin toxicity, including photosensitive reaction is the most common. Keywords: skin; Light sensitive res

5、ponse; Toxicity; Adverse reaction 藥物對(duì)皮膚的毒性作用是指藥物對(duì)皮膚的直接損傷和藥物通過皮膚吸收產(chǎn)生的全身中毒。藥物接觸不同藥物可產(chǎn)生不同的毒效應(yīng)，有的毒作用僅限于皮膚本身，有的則會(huì)影響到皮膚附屬器官，有的經(jīng)皮膚吸收產(chǎn)生全身中毒反應(yīng)。其他給藥途徑發(fā)揮治療作用時(shí)也會(huì)引起皮膚黏膜的損傷。1.藥物對(duì)皮膚的毒性類型1.1藥疹：即藥物性皮炎是藥物通過口服、外用和注射等途徑進(jìn)入人體而引起的皮膚黏膜的炎癥反應(yīng)，是藥物引起的最常見的一種皮膚反應(yīng)。常見疹型主要有剝脫性皮炎型、蕁麻疹型、固定型、濕疹型、麻疹型或猩紅熱型、多形紅斑型、大皰型表皮松解型和痤瘡型。1.2藥物的光敏反應(yīng)：

6、是用藥后，機(jī)體皮膚上的光敏物質(zhì)受日光或類似光源照射后，產(chǎn)生的不良反應(yīng)，包括光毒性反應(yīng)和光變態(tài)反應(yīng)兩大類。1.3原發(fā)性刺激：主要指藥物直接對(duì)皮膚局部產(chǎn)生的刺激作用，刺激癥狀是皮膚接觸藥物后所產(chǎn)生的一種反應(yīng)。其癥狀出現(xiàn)于初次接觸藥物的部位，與過敏反應(yīng)不同。其刺激作用的表現(xiàn)形式主要為改變皮膚結(jié)構(gòu)的損傷、藥物性皮炎、皮膚色素沉著。1.4皮膚過敏反應(yīng)：屬于第四型超敏反應(yīng)，其發(fā)生機(jī)制是進(jìn)入皮膚的藥物與某些細(xì)胞的表面結(jié)合進(jìn)而與T淋巴細(xì)胞反應(yīng)。當(dāng)致敏的T淋巴細(xì)胞再接觸到這種藥物時(shí)，就會(huì)釋放出各種生物活性物質(zhì)，導(dǎo)致充血和水腫。1.5藥物超敏反應(yīng)綜合癥（DSH）：是伴發(fā)嗜酸性粒細(xì)胞增多及系統(tǒng)癥狀的藥疹。1.6氨苯

7、砜綜合癥：是在服用氨苯砜后出現(xiàn)的一組以發(fā)熱、皮損、肝損害、黃疸、淋巴結(jié)病及溶血性貧血為主要表現(xiàn)的綜合癥。1.7紅人綜合征：由于萬古霉素促使肥大細(xì)胞和嗜堿性粒細(xì)胞脫顆粒，釋放出大量組胺所致的一種不良反應(yīng)。1.8經(jīng)皮膚吸收產(chǎn)生全身中毒反應(yīng)：有些藥物通過降低皮膚屏障作用，增加皮膚細(xì)胞通透性，使皮膚充血，黏度增高，加速藥物的皮膚吸收，引起全身中毒。1.9化學(xué)藥物對(duì)皮膚附屬器的影響：化療藥、口服避孕藥、降壓藥引起頭發(fā)脫落；油膏、全身性攝入碘化物、氯化物能促進(jìn)皮脂腺開口處痤瘡的發(fā)生；皮膚接觸氯仿等可引起汗腺導(dǎo)管阻塞致痱子等。2.光敏反應(yīng)的概念 藥物的光敏反應(yīng)：是用藥后，機(jī)體皮膚上的光敏物質(zhì)受日光或類似光源

8、照射后，產(chǎn)生的不良反應(yīng)，包括光毒性反應(yīng)和光變態(tài)反應(yīng)兩大類。3.光敏反應(yīng)的產(chǎn)生機(jī)制光敏反應(yīng)產(chǎn)生的機(jī)制：光毒性反應(yīng)是由于到達(dá)皮膚的致光敏劑吸收光量子后，將能傳遞給周圍分子造成表皮細(xì)胞壞死釋放多種活性介質(zhì)，一起真皮血管擴(kuò)張，組織水腫，黑色素合成加快等反應(yīng)。光變態(tài)反應(yīng)是一種由淋巴細(xì)胞介導(dǎo)的遲發(fā)性超敏反應(yīng)。4.最常見引起光敏反應(yīng)的藥物4.1四環(huán)素類4.1.1四環(huán)素類藥物分類：天然四環(huán)素類：四環(huán)素（tetracycline）、土霉素（oxytetracycline）、地美環(huán)素、金霉素；半合成四環(huán)素：多西環(huán)素(doxycycline，強(qiáng)力霉素)、米諾環(huán)素（minocycline，二甲胺四環(huán)素）。 4.1.2

9、四環(huán)素類藥的作用機(jī)制 抑制細(xì)菌蛋白質(zhì)合成：與細(xì)菌核蛋白體30s亞基A位結(jié)合，阻止tRNA的聯(lián)結(jié)，而阻止肽鏈延伸。此外還有改變細(xì)菌細(xì)胞膜通透性作用，使胞內(nèi)重要物質(zhì)（核苷酸等）外漏，抑制DNA復(fù)制。4.1.3四環(huán)素類不良反應(yīng) 4.1.1.1 局部刺激 四環(huán)素類抗生素大劑量持續(xù)口服，可直接刺激胃和腸道，臨床上出現(xiàn)消化不良、嘔吐、腹脹、腹瀉等癥狀；四環(huán)素肌肉注射，可引起疼痛腫脹；靜脈注射可引起靜脈炎和血栓形成；其中尤以金霉素鹽酸鹽刺激性最強(qiáng)，土霉素、四環(huán)素稍輕。多次用藥后，還可使動(dòng)物體內(nèi)核黃素自腎排出量增加，故用藥超過1周以上，應(yīng)補(bǔ)充核黃素。 4.1.1.2二重感染 正常家畜的口腔、鼻腔、氣管及腸道等

10、處(牛的瘤胃)有微生物寄生，菌群經(jīng)常保持平衡狀態(tài)。在四環(huán)素類抗生素大劑量持續(xù)應(yīng)用時(shí)，使菌群分布發(fā)生改變，敏感菌受到抑制，耐藥菌乘機(jī)繁殖，造成二重感染，又稱菌群失調(diào)癥。 4.1.1.3肝胃損害 四環(huán)素類抗生素用后，可對(duì)肝、腎有損害。因?yàn)樗沫h(huán)素類要經(jīng)肝臟濃縮，排入膽汁，進(jìn)入腸道后再吸收；而排出時(shí)主要以四環(huán)素類原形經(jīng)腎小球?yàn)V過派出，在尿液內(nèi)濃度較高，故對(duì)肝、腎刺激性較大。臨床上肝臟與腎臟功能較差時(shí)，特別對(duì)妊娠母畜，更易損害肝、腎功能，臨床上呈現(xiàn)肝、腎功能障礙的癥狀。 4.1.1.4過敏反應(yīng) 在用藥過敏以后，輕者體溫升高，皮膚上出現(xiàn)需蕁麻疹、紅斑及濕疹樣的紅斑，患畜騷動(dòng)不安，食欲減退。重者肝功能、腎功

11、能障礙，患畜食欲廢絕，黏膜呈黃染或暗紫色，出現(xiàn)休克、尿少、尿閉、酸中毒及尿毒癥危癥，個(gè)別可于用藥中突然死亡。 4.2喹諾酮類4.2.1喹諾酮類藥物的分類第一代：萘啶酸；第二代：吡哌酸；第三代：氟喹諾酮類，諾氟沙星（氟哌酸）、環(huán)丙沙星、氧氟沙星、左氧氟沙星、洛美沙星；第四代：加替沙星 、莫西沙星4.2.1喹諾酮類的抗菌作用機(jī)制喹諾酮類藥物作用的靶酶為細(xì)菌的DNA回旋酶（gyrase）及拓?fù)洚悩?gòu)酶。對(duì)大多數(shù)革蘭陰性細(xì)菌，DNA回旋酶是喹諾酮類藥物的主要靶酶，而對(duì)于大多數(shù)革蘭陽性細(xì)菌，喹諾酮類藥物主要抑制細(xì)菌的拓?fù)洚悩?gòu)酶，拓?fù)洚悩?gòu)酶為解鏈酶，可在DNA復(fù)制時(shí)將纏繞的子代染色體釋放。 4.2.3喹諾酮

12、類的不良反應(yīng)4.2.3.1消化道癥狀 消化道癥狀最為常見，但反應(yīng)程度較輕，易為患者耐受，美國曾對(duì)2829例使用環(huán)丙沙星的患者進(jìn)行統(tǒng)計(jì)，其消化道反應(yīng)為7.8，與文獻(xiàn)520發(fā)生率相一致，一般不需停藥，飯后服用可減少胃腸道反應(yīng)，必要時(shí)可減量，僅l左右需停藥1。4.2.3.2中樞神經(jīng)系統(tǒng)反應(yīng) 由于氟喹諾酮類藥物有較高的脂溶性，可透過血腦屏障進(jìn)入腑組織對(duì)中樞神經(jīng)系統(tǒng)產(chǎn)生毒性作用，如眩暈、失眠、抽搐及精神異常等。產(chǎn)生的機(jī)制與藥物抑制r-氨基丁酸(GA-BA)與其受體部位的結(jié)合有關(guān)，其發(fā)牛率報(bào)道不一2，國內(nèi)報(bào)道約1一2，洛美沙星、伊諾沙星引起者較為多見，抽搐亦可發(fā)牛在本類藥物與茶堿或非甾體抗炎藥如芬布芬合用

13、時(shí)。還有氧氟沙星致癲癇大發(fā)作，市即停藥，給予人工輔助呼吸、吸氧，用呼吸興奮劑可拉明、洛貝林等治療，10 min后逐漸恢復(fù)3。4.2.3.3關(guān)節(jié)病變 關(guān)節(jié)病變主要足在幼齡動(dòng)物巾l葉現(xiàn)關(guān)節(jié)軟骨損害，但在人類中未證實(shí)，有對(duì)服用環(huán)丙沙星的兒童患者統(tǒng)計(jì)雖有父節(jié)痛的報(bào)告，未見關(guān)節(jié)炎發(fā)生。還有報(bào)道15例囊性纖維變性患兒因感染服用環(huán)丙沙星未發(fā)現(xiàn)關(guān)節(jié)異常。有人對(duì)用FQNL治療過的兒童已報(bào)道了共500例回顧性調(diào)查及30例前瞻性研究均未發(fā)現(xiàn)對(duì)骨發(fā)育的影響4。岡此，不少專家認(rèn)為這種動(dòng)物實(shí)驗(yàn)與人體試驗(yàn)結(jié)果不一致，可能是由于種屬間的差異造成的。4.2.3.4肝腎損害 個(gè)別報(bào)道講氟沙星引起黃疸、且H瘀型肝炎，停藥后給予地塞

14、米松激素療法黃疸消退，有報(bào)道肝損害與劑量有關(guān)5，劑量<09 gd者發(fā)牛率為o95，>1.2 gd者肝損害發(fā)生率明顯上升高至52，并隨療程延長而損害加重一般于10d左右出現(xiàn)，對(duì)腎損害，主要表現(xiàn)為血尿素氮、血清肌酐升高，也可發(fā)生問質(zhì)腎炎或出現(xiàn)少尿、蛋白尿、血尿等。肝腎功能異常多發(fā)生于用藥后的23d，停藥后1周內(nèi)逐漸恢復(fù)正常6。最近國外報(bào)告1例肺癌患者，因其伴尿路感染給予左氧氟沙星治療3d后，患者下肢及軀體出現(xiàn)紫癜、皮疹、保量減少、血肌酐和尿素氮分別為115 umoLL和18umoLL疑為左氧氟沙星引起7。4.2.3.5肌腱炎 肌腱炎少見，較多發(fā)生于培氟沙星用藥過程中，大多發(fā)生于跟踺，約

15、半數(shù)為雙側(cè)，合用皮質(zhì)激素為危險(xiǎn)因素，嚴(yán)重者町引起跟踺斷裂，可能與本類約物引起肌腱的膠原組織缺乏和缺血性壞死有關(guān)。其它，有報(bào)道支氣管哮喘患者服用諾氟沙星后出現(xiàn)胸附、誘發(fā)哮喘，無哮喘病史患者服用氧氟沙星致哮喘，推測(cè)該類藥物存在導(dǎo)致哮喘的危險(xiǎn)，應(yīng)引起注意。還有幾服諾氟沙星引起過敏反應(yīng)、過敏性休克，環(huán)丙沙星致過敏性紫癜等。4.3磺胺類4.3.1磺胺類藥物的分類 磺胺藥種類繁多，臨床常用的有10余種，根據(jù)腸道吸收程度和臨床用途，分為三大類，腸道易吸收的磺胺藥，包括磺胺二甲嘧啶（SM2）、磺胺異唑（SIZ）磺胺嘧啶（SD）、磺胺甲基異唑（SMZ）磺胺甲氧嘧啶（SMD）、磺胺二甲氧嘧啶（SDM）等，此類藥物

16、主要用于全身性的感染治療，比如敗血癥、尿路感染、傷寒、骨髓炎等，腸道難吸收的磺胺藥。比如酞磺胺噻唑（PST）等，因?yàn)檫@類藥能在腸道內(nèi)保持較高的濃度，所以只要用于腸道的感染如腸炎，外用磺胺藥。包括磺胺醋酰（SA）、磺胺嘧啶銀鹽（SD-Ag）、甲磺滅膿（SML），這些主要用于灼傷感染、化膿性創(chuàng)面感雜、眼科疾病等8。 4.3.2磺胺類藥的抗菌機(jī)理 細(xì)菌不能直接利用其生長環(huán)境中的葉酸，而是利用環(huán)境中的對(duì)氨苯甲酸（PABA）和二氫喋啶、谷氨酸在菌體內(nèi)的二氫葉酸合成酶催化下合成二氫葉酸。二氫葉酸在二氫葉酸還原酶的作用下形成四氫葉酸，四氫葉酸作為一碳單位轉(zhuǎn)移酶的輔酶，參與核酸前體物（嘌呤、嘧啶）的合成。而核

17、酸是細(xì)菌生長繁殖所必須的成分?；前匪幍幕瘜W(xué)結(jié)構(gòu)與PABA類似，能與PABA競爭二氫葉酸合成酶，影響了二氫葉酸的合成，因而使細(xì)菌生長和繁殖受到抑制。由于磺胺藥只能抑菌而無殺菌作用，所以消除體內(nèi)病原菌最終需依靠機(jī)體的防御能力。4.3.3磺胺藥的不良反應(yīng) 4.3.3.1過敏反應(yīng)。最常見為皮疹、藥熱。一般在用藥后59天發(fā)生，特別多見于兒童?；前匪幹g有交叉過敏，因此當(dāng)病人對(duì)某一磺胺藥產(chǎn)生過敏后，換用其他磺胺藥是不安全的。一旦發(fā)生過敏反應(yīng)，應(yīng)立即停藥。長效類磺胺藥由于與血漿蛋白結(jié)合率高，停藥數(shù)天血中仍有藥物存在，故危險(xiǎn)性很大9.。4.3.3.2腎臟損害。由于乙酰化磺胺溶解度低，尤其在尿液偏酸時(shí)，易在腎小

18、管中析出結(jié)晶，引起血尿、尿痛、尿閉等癥狀。為預(yù)防此毒性反應(yīng)的發(fā)生，可采取下述措施來預(yù)防：加服碳酸氫鹽或檸檬酸鹽使尿液堿化，增加排出物的溶解度；大量飲水，增加尿量，也可降低排出物的濃度；老人和腎功能不良者應(yīng)慎用。4.3.3.3造血系統(tǒng)的影響。 磺胺藥能抑制骨髓白細(xì)胞形成，引起白細(xì)胞減少癥。偶見粒細(xì)胞缺乏，停藥后可恢復(fù)。長期應(yīng)用磺胺藥治療應(yīng)檢查血象10。對(duì)先天缺乏6-磷酸葡萄糖脫氫酶者可引起溶血性貧血?；前匪幙赏ㄟ^母體進(jìn)入胎兒循環(huán)，與游離膽紅素競爭血漿蛋白結(jié)合部位，使游離膽紅素濃度升高，引起核黃疸。對(duì)孕婦、新生兒尤其早產(chǎn)兒不宜使用。4.3.3.4中樞神經(jīng)系統(tǒng)和胃腸道反應(yīng)。多由于磺胺達(dá)到足量所致。5.光敏反應(yīng)的防治5.1 用藥前了解是否有光敏反應(yīng)史。如果服藥后曬太陽而出現(xiàn)過敏，需在皮膚最初出現(xiàn)麻刺感或紅斑時(shí)，立即躲避陽光，用冷水濕敷紅腫發(fā)熱部位。對(duì)已發(fā)生光毒性反應(yīng)的患者，在癥狀未消失時(shí)及癥狀消失后5日內(nèi)，仍不能接