放射性肺損傷

1、放射性肺損傷n肺組織受到一定劑量的照射，造成不同程度的放射損傷。n并發(fā)癥急性放射性肺炎、放射性肺纖維化n相關(guān)因素放療劑量、照射體積、基礎(chǔ)肺功能、化療藥物、年齡、吸煙等形態(tài)學(xué)改變形態(tài)學(xué)改變n病理改變分為滲出 期、 肉芽生長(zhǎng)期、纖維增生期和膠原化期 。 肺內(nèi)充血、肺泡間質(zhì)水腫、肺泡內(nèi)充滿滲出液 氣體交換障礙 炎性細(xì)胞浸潤(rùn)、肺泡上皮細(xì)胞脫落 間質(zhì)肺水腫轉(zhuǎn)變?yōu)槟z原纖維 肺泡間隔增厚n肺間質(zhì)、肺泡、肺小血管和末梢氣道都存在不同程度炎癥，在炎癥損傷和修復(fù)過(guò)程中逐漸形成肺纖維化。組織學(xué)改變組織學(xué)改變n肺泡 型上皮細(xì)胞損傷 合 成和分泌肺泡表面活性物質(zhì) 肺泡上皮的干細(xì)胞n血管內(nèi)皮細(xì)胞損傷 超微結(jié)構(gòu)改變 微血栓

2、形成分子生物學(xué)分子生物學(xué) 細(xì)胞損傷后一系列細(xì)胞因子合成增加n細(xì)胞因子的放大效應(yīng)n遺傳因素導(dǎo)致內(nèi)在反應(yīng)性差異n炎性因子介導(dǎo)的急性自發(fā)性免疫樣反應(yīng)n肺 型細(xì)胞和內(nèi)皮細(xì)胞釋放促炎性細(xì)胞因子（IL-1、IL-6、TNF）n巨噬細(xì)胞釋放促纖維化因子（TGF、PDGF）n通過(guò)自分泌、旁分泌過(guò)程刺激成纖維細(xì)胞增生，合成細(xì)胞基質(zhì)蛋白nTGF是多功能細(xì)胞因子是多功能細(xì)胞因子n細(xì)胞生長(zhǎng)調(diào)節(jié)作用：抑制腫瘤細(xì)胞生長(zhǎng)，促進(jìn)間質(zhì)細(xì)胞（成纖維細(xì)胞、成骨細(xì)胞）增殖n免疫抑制活性：抑制T、B、NK細(xì)胞的生長(zhǎng)和免疫球蛋白的生成n調(diào)節(jié)細(xì)胞外基質(zhì)：刺激細(xì)胞外基質(zhì)合成，減低基質(zhì)降解蛋白酶生成，增加蛋白酶抑制因子生成n目前認(rèn)為放射性肺炎

3、是一種由免疫介導(dǎo)引起的淋巴細(xì)胞性肺泡炎，是由于大量 T 淋巴細(xì)胞受到激活，發(fā)生免疫應(yīng)答反應(yīng)。n炎性細(xì)胞因子介導(dǎo)“遠(yuǎn)地伴隨效應(yīng)”n臨床因素n生物學(xué)因素n致炎因子n上皮相關(guān)標(biāo)志物n血管相關(guān)因子n纖維增生因子 n劑量學(xué)因素 正常肺組織接受的放療劑量，是公認(rèn)的放射性肺炎相關(guān)因素。n以V20作為三維治療計(jì)劃主要?jiǎng)┝矿w積限制因素進(jìn)行劑量爬坡 照射肺體積 劑量 V2025% 從70.9Gy增至90.3Gy V2025%-36% 從70.9Gy增至77.4Gy V2037% 提前關(guān)閉結(jié)論：V20值穩(wěn)定前提下，放療劑量提高重度放射性肺炎發(fā) 生率并未明顯上升nGraham等報(bào)道一組99例肺癌3DCRT治療患者，以

4、2級(jí)（RTOG標(biāo)準(zhǔn)）放射性肺炎作為觀察指標(biāo)，多因素分析顯示，V20是2級(jí)以上放射性肺損傷的唯一相關(guān)因素。nTsujino等研究了71例同步放化療肺癌患者，單因素與多因素分析均顯示V20是唯一2級(jí)以上放射性肺損傷的影響因素。n中國(guó)醫(yī)科院腫瘤醫(yī)院對(duì)107例局部晚期NSCLC接受3DCRT治療患者研究，其中V5、V13、V15、V20、V25、V30、MLD均顯示與放射性肺炎發(fā)生有很強(qiáng)相關(guān)性， 2級(jí)以上放射性肺損傷陽(yáng)性結(jié)果中最具代表性的指標(biāo)是V20、V25、MLD。n近年來(lái)，越來(lái)越多研究提示放射性肺損傷的發(fā)生于低劑量區(qū)體積密切相關(guān)。nMSKCC報(bào)道了78例NSCLC患者，采用增量放療，分析顯示全肺和

5、同側(cè)肺V5-40均與重度放射性肺炎發(fā)生相關(guān)，關(guān)系最密切的是同側(cè)肺V5-13。nAnderson中心研究發(fā)現(xiàn)雙肺V5是多因素分析中3級(jí)以上放射性肺炎發(fā)生的唯一因素。nSephenwoodle等提出V13是最好的預(yù)測(cè)放射性肺炎的Vdose參數(shù)。n臨床表現(xiàn)臨床表現(xiàn) 一般可表現(xiàn)為低熱、咳嗽、胸悶等非特異性呼吸道癥狀。 重者可出現(xiàn)呼吸困難、胸痛、持續(xù)性干咳、少量白痰或痰中帶血絲等。 肺部體征多不明顯，有時(shí)聽(tīng)診可發(fā)現(xiàn)胸膜摩擦音、叩診濁音等。n急性期過(guò)后，臨床癥狀減輕但組織學(xué)改變將繼續(xù)發(fā)展，逐漸進(jìn)入纖維化期。n肺功能肺功能 肺活量和肺容量下降，小氣道阻力增加，肺順應(yīng)性降低； 彌撒功能障礙，氣血屏障增加n彌撒

6、功能是最敏感的指標(biāo)n影像學(xué)檢查影像學(xué)檢查 急性放射性肺炎：急性期主要為毛玻璃樣改變 ，放射肺野內(nèi)片狀均勻絮狀模糊影，病變密度淡，內(nèi)可見(jiàn)肺紋理 。與正常組織分界不清，周圍胸膜無(wú)改變 。炎癥一般按肺段分布，邊緣模糊，密度較淡，內(nèi)可見(jiàn)支氣管充氣征。 放射性肺纖維化：肺放射野內(nèi)為較纖細(xì)的網(wǎng)狀或細(xì)索條陰影，可逐漸增多，密度增高，病變范圍擴(kuò)大，可融合成致密的塊狀影n放射性肺炎密度較高 ，與正常組織分界清楚，可跨段分布 。n纖維索條影為慢性期表現(xiàn)。包括含氣不全征和濃密纖維化。n含氣不全征：照射野內(nèi)跨肺葉段分布的條形或三角形致密影，邊緣整齊，內(nèi)可見(jiàn)支氣管充氣征。n濃密纖維化：放射野內(nèi)正常肺和照射野之間常形成銳

7、利的邊緣，出現(xiàn) “刀切樣” 改變，肺容積縮小，內(nèi)可見(jiàn)支氣管擴(kuò)張伴同側(cè)胸膜肥厚及支氣管、 肺門和縱隔的牽拉移位。對(duì)側(cè)肺野出現(xiàn)代償性肺氣腫 。 RTOG 急性放射性肺炎的分級(jí)標(biāo)準(zhǔn)：n0級(jí)無(wú)變化n1級(jí)輕度的干咳或用力時(shí)呼吸困難n2級(jí)持續(xù)性咳嗽，需要麻醉性鎮(zhèn)咳藥，輕微用力時(shí)呼吸困難n3級(jí)嚴(yán)重咳嗽，麻醉性鎮(zhèn)咳藥無(wú)效，安靜時(shí)呼吸困難，臨床及影像學(xué)有急性放射性肺炎的證據(jù)，需要間斷吸氧或激素治療。n4級(jí)呼吸功能不全，持續(xù)吸氧或輔助通氣5級(jí)放射性肺炎直接導(dǎo)致的死亡 CTC3.0放射性肺纖維化評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)n0級(jí)無(wú)變化n1級(jí)微小的放射影像學(xué)改變（或斑塊或雙基底部位改變），放射影像學(xué)估計(jì)全肺纖維化容積25%n2級(jí)斑塊狀或

8、雙基底部位放射影像學(xué)的改變，放射影像學(xué)估計(jì)全肺纖維化容積25 %-50%n3級(jí)密度增高或廣泛浸潤(rùn)/實(shí)變，放射影像學(xué)估計(jì)全肺纖維化容積50%-75%n4級(jí)放射影像學(xué)估計(jì)全肺纖維化容積75%；蜂窩樣5級(jí)放射性肺炎直接導(dǎo)致的死亡n目前認(rèn)為放射性肺炎可以是一種由免疫介導(dǎo)引起的超敏反應(yīng)。n急性放射性肺損傷及時(shí)給予大劑量腎上腺皮質(zhì)激素治療能減少肺實(shí)質(zhì)損傷的程度。n糖皮質(zhì)激素 抗炎作用，能抑制多種原因造成的炎癥反應(yīng) 炎癥初期：增高血管緊張性，減輕充血、降低毛細(xì)血管通透性，減少各種炎癥因子（TNF、IL-1、 IL-2、 IL-6、 IL-8等 ）釋放，減輕滲出、水腫。 炎癥后期：抑制毛細(xì)血管和成纖維細(xì)胞增生

9、，抑制膠原蛋白、粘多糖的合成、肉芽組織增生，防止粘連及瘢痕形成，減輕后遺癥。n免疫抑制與抗過(guò)敏作用 干擾淋巴組織在抗原作用下的分裂和增殖，阻斷致敏T淋巴細(xì)胞所誘發(fā)的單核細(xì)胞和巨噬細(xì)胞的聚集， 減少組胺、5-羥色胺、過(guò)敏性慢反應(yīng)物質(zhì)、緩激肽等過(guò)敏介質(zhì)的產(chǎn)生，減輕過(guò)敏癥狀。n潑尼松或等效劑量其他糖皮質(zhì)激素，每天0.5mg/Kg，連用4周，逐漸減量，每3-5天按20%劑量遞減，直至最小有效維持量。經(jīng)觀察病情已穩(wěn)定不再活動(dòng)者，可停藥。n反跳現(xiàn)象：患者對(duì)激素產(chǎn)生了依賴性或病情尚未完全控制，突然停藥或減量過(guò)快，致使原病復(fù)發(fā)或惡化。常需加大劑量再行治療，待癥狀緩解后再緩慢減量、停藥。n阿米福汀 ( amif

10、ostine) 在分次放射治療時(shí) ,能增加肺組織對(duì)放射性損傷的耐受。n放線菌素 D 具有改善肺纖維化作用 。n非甾類消炎藥阿司匹林、乙胺嗪、布洛芬、 消炎喜定等可降低放射性肺損傷的死亡率。n丹參制劑具有抗血小板聚集，改善肺內(nèi)循環(huán)、增加肺血流量 、抑制自由基產(chǎn)生，防止細(xì)胞膜的脂質(zhì)過(guò)氧化、保護(hù)脂質(zhì)等細(xì) 胞成分，維護(hù)細(xì)胞膜的完整性。n一般治療： 對(duì)癥治療：吸氧、支氣管擴(kuò)張劑、祛痰藥物，保持呼吸道通暢。 抗生素應(yīng)用n患者，女，47歲，9+月前診斷“左上肺腺癌，縱膈淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移（2R、4R/L、7、10R/L區(qū)）轉(zhuǎn)移，左側(cè)惡性胸腔積液，雙肺轉(zhuǎn)移，T1N3M1 期”，予IL-2胸腔灌注1次（2014年03月10日，300萬(wàn)單位），治療后胸腔積液控制可，行5周期“培美曲塞+順鉑”方案化療（2014年03月08日-2014年06月11日），4周期“多西他賽+恩度”方案化療（2014年07月31-2014年11月05日），同期完成肺部病灶+縱膈腫大淋巴結(jié)放療DT：58Gy/32f（2014年08月06日-2014年09月12日），療效評(píng)價(jià)為NC。2天前患者出現(xiàn)活動(dòng)后氣促，咳嗽、咳白色黏痰，胸部CT