抗腫瘤靶向藥物概論(北京大學(xué))

1、抗腫瘤靶向藥物概論(北京大學(xué))手術(shù)手術(shù)局部治療切除已知腫瘤局部治療切除已知腫瘤放療放療局部殺滅快速分化的腫瘤細(xì)胞局部殺滅快速分化的腫瘤細(xì)胞化療細(xì)胞毒藥物化療細(xì)胞毒藥物殺滅迅速分化的腫瘤細(xì)胞殺滅迅速分化的腫瘤細(xì)胞靶向治療靶向治療 特異性抑制腫瘤生長關(guān)鍵途徑特異性抑制腫瘤生長關(guān)鍵途徑免疫治療免疫治療 激發(fā)機(jī)體特異性免疫應(yīng)答激發(fā)機(jī)體特異性免疫應(yīng)答腫瘤的主要治療方式傳統(tǒng)化療的缺點傳統(tǒng)化療的缺點n非特異性殺傷n耐藥n療效達(dá)到平臺n某些腫瘤治療困難n毒副反應(yīng)明顯靶向藥物的優(yōu)點靶向藥物的優(yōu)點n選擇性殺傷n化療藥物協(xié)同n殺滅化療不敏感或耐藥的細(xì)胞n毒性相對低靶向藥物的分類n細(xì)胞增殖細(xì)胞增殖： 抑制CDK，cy

2、clin活性 HMK1275n細(xì)胞凋亡細(xì)胞凋亡： Bcl2,P53, C-myc, P21,TRAIL G3139,Forminivirson/ n信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路 ： PKC： ISIS 3521, SCH66336, LY317615 Ras途徑 ： EGFR，PDGFR等： ZD1839,STI571,OSI-774,trastuzumab raf kinase ：BAY 43-9006，ISIS 5132 MAPK ：R115777, BAY 43-9006 n血管生成血管生成 VEGF,PDGF,FGF,TGF： Bevacizumab 血管生成抑制因子 Angiostati

3、n,Endostatin n腫瘤轉(zhuǎn)移、侵襲腫瘤轉(zhuǎn)移、侵襲 ：基質(zhì)金屬蛋白酶(MMP) Marimastat n腫瘤耐藥腫瘤耐藥 ：P-gp XR9576 MRP, LRP,GST,PKC,TopoII等 n致病基因致病基因 ：抑制突變基因產(chǎn)物形成 反義寡核苷酸，SiRNA 修復(fù)、去除致病基因 同源重組、基因敲除 n其他其他 ：端粒及端粒酶、DNA 拓?fù)洚悩?gòu)酶、泛素化途徑調(diào)控因子 目前常用靶向藥物目前常用靶向藥物n小分子表皮生長因子（EGFR）酪氨酸激酶抑制劑： 吉非替尼，厄洛替尼nEGFR單克隆抗體：cetuximab (Erbitux愛必妥)nHER-2單抗：Herceptin(Trastu

4、zumab，賀賽汀)nCD-20單抗：Rituximab(美羅華)n血管內(nèi)皮生長因子單抗：Bevacizumab(Avastin)nBcr-abl酪氨酸激酶抑制劑： imatinib (Glivec，格列衛(wèi)) n多靶點激酶抑制劑：索拉非尼，舒尼替尼小分子表皮生長因子（小分子表皮生長因子（EGFR）酪氨酸激酶抑制劑酪氨酸激酶抑制劑 n吉非替尼n厄洛替尼人類腫瘤的EGFR表達(dá)情況 腫瘤高腫瘤高EGFREGFR表達(dá)表達(dá) : :n前列腺癌 40 - 70%n乳腺癌 14 - 90%n結(jié)直腸癌 45 - 80%n胃癌 30 - 60%n胰腺癌 30 - 50%n卵巢癌 35 - 60%頭頸癌 70 90

5、%高表達(dá)通常與以下有關(guān)高表達(dá)通常與以下有關(guān): :n 浸潤轉(zhuǎn)移 n 疾病晚期n 預(yù)后差 對化療放療及內(nèi)分泌治療抗拒Iressa (ZD1839，Gefitinib) n口服表皮生長因子受體-酪氨酸激酶(EGFR-TK)拮抗劑 n主要用于治療非小細(xì)胞性肺癌(NSCLC)，對乳腺癌、前列腺癌及頭頸部腫瘤等均證實有效 n常用劑量：250mg QDn主要毒副作用為消化道反應(yīng)和痤瘡樣皮疹 31項研究，超過2000例患者一致表明：易瑞沙易瑞沙對亞洲患者的客觀緩解率為在對亞洲患者的客觀緩解率為在15%-55%15%-55%，疾病控制率，疾病控制率6060Goto and Park, 2006易瑞沙主要的藥物不

6、良反應(yīng)n大部分為大部分為CTC I-IICTC I-II級級, ,不需處理不需處理n與研究藥物相關(guān)或可能相關(guān)的與研究藥物相關(guān)或可能相關(guān)的CTC III-IVCTC III-IV級不良事件共級不良事件共5 5例例n未見發(fā)生明確的肺間質(zhì)病變的病例未見發(fā)生明確的肺間質(zhì)病變的病例44.0%44.0%15.7%15.7%10.1%10.1%6.3%6.3%5.0%5.0%6.9%6.9%5.0%5.0%0%0%25%25%50%50%75%75%100%100%皮疹皮疹皮膚瘙癢皮膚瘙癢腹瀉腹瀉口腔潰瘍口腔潰瘍皮膚皸裂皮膚皸裂皮膚蛻皮皮膚蛻皮皮膚干燥皮膚干燥Guan et al, 2005OSI-774

7、（Tarceva, erlotinib） n2002年9月，美國FDA批準(zhǔn)其作為標(biāo)準(zhǔn)方案治療無效的晚期NSCLC的二線或三線治療方案 n常用劑量：150mg QDn主要毒副作用為消化道反應(yīng)和痤瘡樣皮疹BR.21研究設(shè)計研究設(shè)計隨機(jī)分組特羅凱 150mg/d既往經(jīng)治療的 NSCLC按以下因素分層:研究中心一般狀況評分 (0/1 vs 2/3)既往化療療效 (CR/PR:SD:PD)既往接受化療的方案數(shù)(1 vs 2)既往使用含鉑類藥物方案 (是 vs 否)安慰劑 150mg/d*2:1的比例分組CR = 完全有效; PR = 部分有效; SD = 疾病穩(wěn)定; PD = 疾病進(jìn)展 Shepherd

8、 FA, Jose Rodrigues Pereira, Tudor Ciuleanu, et al. N Engl J Med 2005; 353(2): 123-132BR.21: 總生存期、無進(jìn)展生存期及總生存期、無進(jìn)展生存期及1年生存率年生存率*已據(jù)分層因素及EGFR情況校正(除研究中心外) Shepherd FA, Jose Rodrigues Pereira, Tudor Ciuleanu, et al. N Engl J Med 2005; 353(2): 123-132 Tarceva (n=488) Placebo (n=243) Median survival (month

9、s) 6.7 4.7 1-year survival (%) 31 21 *HR and p (log-rank test) adjusted for stratificationfactors at randomisation and EGFR statusBR21:Improvement in overallsurvival with TarcevaHazard ratio (HR)=0.73, p0.001*Shepherd F, et al.N Engl J Med 2005;353:12332Survival distribution functionSurvival time (m

10、onths)1.000.750.500.250051015202530TarcevaPlaceboTarceva與二線化療相近與二線化療相近1Shepherd F, et al. N Engl J Med 2005;353:12332; 2OSI and Roche data on file3Shepherd F, et al. J Clin Oncol 2000;18:2095103; 4Fossella F, et al. J Clin Oncol 2000;18:235462;5Hanna N, et al. J Clin Oncol 2004;22:158997*Results can

11、not be compared directly because of different patient populationsEGFR單克隆抗體單克隆抗體cetuximab (Erbitux愛必妥愛必妥)cetuximab (Erbitux愛必妥愛必妥)n人-鼠嵌合型 IgG1 抗體抗體 n應(yīng)用：頭頸部腫瘤、結(jié)直腸癌以及肺癌和乳腺癌等腫瘤的治療n與化療聯(lián)合應(yīng)用作用機(jī)制作用機(jī)制n直接抗腫瘤作用：包括誘導(dǎo)凋亡、抑制受體的生物功能、提高其他藥物的細(xì)胞毒作用和抑制腫瘤細(xì)胞生長和存活的重要蛋白質(zhì)的表達(dá)。n間接作用：包括補(bǔ)體介導(dǎo)的細(xì)胞殺傷(CDC)和抗體依賴的細(xì)胞殺傷(ADCC)效應(yīng)。n抑制腫瘤血管生

12、產(chǎn)發(fā)揮抗腫瘤作用 常見不良反應(yīng)皮疹n常見的表現(xiàn)：包括干燥?。ㄆつw干燥）、瘙癢、脫屑、指甲/甲周改變（通常為甲溝炎）、毛發(fā)生長異常（通常表現(xiàn)為脫發(fā)、睫毛粗長或面部多毛）以及毛細(xì)血管擴(kuò)張（通常表現(xiàn)為小血管的膨脹以及色素沉著），而丘疹膿皰型病變（即粉刺或痤瘡樣皮疹）是最常見的皮膚不良反應(yīng)，發(fā)生率60%-80%。其它不良反應(yīng)發(fā)生多在10%左右，不超過40%。 常見不良反應(yīng)皮疹n皮疹主要位于皮脂腺分布的部位即顏面部、軀干上部，中位出現(xiàn)時間為12周，常在第3-4周達(dá)到頂峰。 n應(yīng)避免抓撓,勿用堿性肥皂和粗毛巾擦洗，局部禁涂刺激性藥物 n穿舒適、柔軟的衣服，避免強(qiáng)烈陽光刺激皮膚,保持皮膚衛(wèi)生n局部按醫(yī)囑給予

13、止癢藥膏痤瘡樣皮疹痤瘡樣皮疹皮膚附屬器官損害皮膚附屬器官損害常見不良反應(yīng)腹瀉n多為大便變稀和次數(shù)增多, 多在服藥后1周到1個月出現(xiàn)n遵醫(yī)囑口服止瀉藥物n患者腹瀉后，體力較差，應(yīng)臥床休息，減少體力損耗n多吃清淡流質(zhì)或半流質(zhì)食物，像米湯等n家屬幫助患者保持內(nèi)褲、床單和肛門清潔干燥HER-2單抗單抗Herceptin(Trastuzumab，賀賽汀，賀賽汀)HER-2nHER2（c-erbB-2）受體是具有酪氨酸激酶活性的跨膜蛋白。n約20%30%的晚期乳腺癌的癌組織中有HER2受體基因的過度表達(dá)。nHER2陽性乳腺癌患者無病生存率和總生存率下降，同時，預(yù)示對某些化療和內(nèi)分泌治療藥物耐藥。Herce

14、ptin(Trastuzumab，賀賽汀，賀賽汀)n曲妥珠單抗（Trastuzumab）是將人IgG1的穩(wěn)定區(qū)和針對HER2受體胞外區(qū)的鼠源單克隆抗體的抗原決定簇嵌合在一起的人源化單克隆抗體n作用機(jī)制：與HER2受體結(jié)合后干擾后者的自身磷酸化及阻礙異源二聚體形成，抑制信號傳導(dǎo)系統(tǒng)的激活，從而抑制腫瘤細(xì)胞的增殖；在人體內(nèi)誘導(dǎo)針對腫瘤細(xì)胞的抗體介導(dǎo)的細(xì)胞毒效應(yīng)。n適應(yīng)癥 ：適用于治療HER2過度表達(dá)的轉(zhuǎn)移性乳腺癌 ：作為單一藥物治療已接受過1個或多個化療方案的轉(zhuǎn)移性乳腺癌 ；與紫杉類藥物合用治療未接受過化療的轉(zhuǎn)移性乳腺癌。n赫賽汀單用有效率為11.6%21%，與PDD、CTX及泰索帝等聯(lián)合化療，有

15、協(xié)同作用，與紫杉醇、阿霉素有相加作用。 Herceptin(Trastuzumab，賀賽汀，賀賽汀)n初次負(fù)荷劑量 ：建議初次負(fù)荷量為4 mg/kg，90分鐘內(nèi)靜脈輸入。應(yīng)觀察病人是否出現(xiàn)發(fā)熱，寒戰(zhàn)或其它輸注相關(guān)癥狀。停止輸注可控制這些癥狀，待癥狀消失后可繼續(xù)輸注。n維持劑量 ：建議每周用量為2 mg/kg。如初次負(fù)荷量可耐受，則此劑量可于30分鐘內(nèi)輸完。n請勿靜推或靜脈沖入。 Herceptin常見毒性常見毒性n輸液相關(guān)癥狀 ：第一次輸注本藥時，約40%患者會出現(xiàn)通常包括寒戰(zhàn)和/或發(fā)熱等的癥候群。這些癥狀一般為輕或中度，很少需停用，可用解熱鎮(zhèn)痛藥如對乙酰氨基酚或抗組織胺藥如苯海拉明治療。n其

16、它癥狀和/或體征包括：惡心，嘔吐，疼痛，寒戰(zhàn)，頭痛，眩暈，呼吸困難，低血壓，皮疹和乏力。這些癥狀在以后的輸入本藥過程中很少出現(xiàn)。n心臟毒性 ：臨床實驗中觀察到本藥治療的患者中有心功能不全的表現(xiàn)。n腹瀉 ：單獨(dú)使用本藥治療的患者中27%發(fā)生腹瀉 CD-20單抗單抗Rituximab(美羅華美羅華)Rituximab(美羅華美羅華)n是一種針對CD20的人/鼠嵌合單抗，n近年來治療低度惡性淋巴瘤的最重要進(jìn)展 經(jīng)中國食品藥品監(jiān)督管理局（SFDA）批準(zhǔn)，美羅華可用于： 聯(lián)合CHOP*方案8個療程治療侵襲性（彌漫大B細(xì)胞）淋巴瘤 聯(lián)合CVP*方案8個療程一線治療惰性（濾泡性）淋巴瘤 治療復(fù)發(fā)或化療耐藥的

17、惰性B細(xì)胞性非霍奇金淋巴瘤 Rituximab(美羅華美羅華)n用法用量 成年病人的單一治療藥，推薦劑量為每平方米體表面積375 mg，靜脈給入，每周1次，共4次。滴注本藥60分鐘前可給予止痛藥(如醋胺酚)和抗過敏藥(苯海拉明)。n推薦首次滴入速度為50 mg/hr，隨后可每30分鐘增加50 mg/hr，最大可達(dá)400 mg/hr。如果發(fā)生過敏反應(yīng)或與輸液有關(guān)的反應(yīng)，應(yīng)暫時減慢或停止輸入。如病人的癥狀改善，則可將輸入速度提高一半。隨后的輸入速度開始可為100 mg/hr，每30分鐘增加100 mg/hr，最大可達(dá)到400 mg/hr。配置好的輸注液不應(yīng)靜脈推注或快速滴注。 Rituximab(

18、美羅華美羅華)常見毒性常見毒性n滴注相關(guān)癥候首先表現(xiàn)為發(fā)熱和寒顫，主要發(fā)生在第一次滴注時，通常在2個小時內(nèi)。n其他隨后的癥狀包括惡心，蕁麻疹/皮疹，疲勞，頭痛，瘙癢，支氣管痙攣/呼吸困難，舌或喉頭水腫（血管神經(jīng)性水腫），鼻炎，嘔吐，暫時性低血壓，潮紅，心律失常，腫瘤性疼痛。n其次常見的是原有的心臟病，如心絞痛和充血性心力衰竭加重。用藥的不良反應(yīng)隨著滴注的繼續(xù)而減輕。58% 45% 0 1 2 3 4 5年年59% 47% 62%70%51%57%83%68%020406080100 (%)Coiffier et al. N Engl J Med. 2002;346:235 Feugier et

19、 al. JCO 2005 Vol.23;1-10R- CHOPCHOPGELA98.5-OS血管內(nèi)皮生長因子單抗血管內(nèi)皮生長因子單抗Bevacizumab(Avastin)Bevacizumab(Avastin)n第一個FDA批準(zhǔn)通過抑制血管生成抗癌新藥。n正進(jìn)行非小細(xì)胞肺癌，乳腺癌，結(jié)直腸癌III期臨床實驗和其它實體腫瘤的II期臨床實驗研究。nAvastin可延長進(jìn)展性和復(fù)發(fā)性NSCLC的疾病進(jìn)展時間TTP，提高緩解率。n在III期實驗中，Avastin結(jié)合希羅達(dá)（capecitabine）治療乳腺癌有很好的反應(yīng)率，但是不能延長TTP。nAvastin可顯著延長轉(zhuǎn)移性腎癌的疾病進(jìn)展時間，也

20、不能延長生存時間。n細(xì)胞毒性藥物化療聯(lián)合Avastin治療AML可以提高CR率和緩解時間。 Bevacizumab(Avastin)【用法】 Avastin 需用100ml 0.9%的生理鹽水稀釋，不能用葡萄糖溶解。Avastin不能靜脈推注，第一次靜脈滴注應(yīng)在化療后，滴注時間應(yīng)超過90分鐘。第一次滴注耐受性好，第二次靜脈滴注時間應(yīng)超過60分鐘，仍然耐受好，以后滴注時間超過30分鐘即可。 Bevacizumab(Avastin)【不良反應(yīng)】l 最嚴(yán)重的不良反應(yīng)為胃腸穿孔/傷口并發(fā)癥、出血、高血壓危象、腎病綜合癥、充血性心力衰竭。 l最常見的嚴(yán)重不良反應(yīng)(NCI-CTC 3-4級 )為：無力、疼

21、痛、高血壓、腹瀉、白細(xì)胞減少。 l 最常見不良反應(yīng)為：無力、疼痛、腹痛、頭痛、高血壓、腹瀉、惡心、嘔吐、食欲下降、口腔炎、便秘、上呼吸道感染、鼻衄、呼吸困難、剝脫性皮炎、蛋白尿。 BSC25 monthsSingle-agent platinum68 monthsPlatinum-based doublets810 monthsMedian survival (months)Schiller, et al. NEJM 2002Sandler, et al. NEJM 2006024681012142000s1990s1980s1970s Platinum-based doublet + Ava

22、stin12.3 months Avastin使非小細(xì)胞肺癌（非鱗癌）生存期延長使非小細(xì)胞肺癌（非鱗癌）生存期延長BSC = best supportive careAvastin聯(lián)合化療兩組臨床試驗聯(lián)合化療兩組臨床試驗PDPDPD*AvastinPlacebo + CG x 6 (n=347)Avastin (15mg/kg) every 3 weeks + CG x 6 (n=351)Avastin (7.5mg/kg) every 3 weeks + CG x 6 (n=345)Previously untreated, stage IIIB, IV or recurrent non-s

23、quamous NSCLC (n=1,043)AvastinCP x 6 (n=444)Avastin (15mg/kg) every 3 weeks + CP x 6 (n=434)PD*PDAvastinE4599 trial design1AVAiL trial design2*No crossover permitted; CP = carboplatin/paclitaxelCG = cisplatin/gemcitabine; PD = progression of disease1. Sandler, et al. NEJM 20062. Manegold, et al. JCO

24、 2007Previously untreatedstage IIIB/IV non-squamous NSCLC(n=878)Avastin聯(lián)合組緩解率明顯提高聯(lián)合組緩解率明顯提高Overall response rate (%)E45991Avastin 15mg/kg+ CP (n=381)CP (n=392)p0.00140302010015%35%Avastin 7.5mg/kg+ CG (n=323)Avastin 15mg/kg+ CG (n=332)Placebo + CG (n=324)AVAiL2p=0.0023p0.000140302010020%30%34%Overal

25、l response rate (%)CP = carboplatin/paclitaxel; CG = cisplatin/gemcitabine1. Sandler, et al. NEJM 20062. Manegold, et al. JCO 2007延長無進(jìn)展生存時間延長無進(jìn)展生存時間Time (months)06121824304.56.21.00.80.60.40.20Probability of PFSAvastin 15mg/kg + CPHR=0.66 (0.570.77);p0.001CP1.00.80.60.40.20Time (months)0369121518Ava

26、stin 15mg/kg + CGHR=0.82 (0.680.98);p=0.0301Avastin 7.5mg/kg + CGHR=0.75 (0.620.91);p=0.0026Placebo + CGE45991AVAiL2Probability of PFS1. Sandler, et al. NEJM 20062. Manegold, et al. JCO 2007CP = carboplatin/paclitaxelCG = cisplatin/gemcitabine; HR = hazard ratio6.16.76.5Bcr-abl酪氨酸激酶抑制劑酪氨酸激酶抑制劑 imati

27、nib (Glivec，格列衛(wèi)，格列衛(wèi))imatinib (Glivec，格列衛(wèi)，格列衛(wèi))【適應(yīng)癥】 n用于治療慢性髓性白血病(CML)急變期、加速期或-干擾素治療失敗后的慢性期患者。 n用于治療不能切除和/或發(fā)生轉(zhuǎn)移的惡性胃腸道間質(zhì)腫瘤（GIST）的成人患者。 imatinib (Glivec，格列衛(wèi)，格列衛(wèi))【用法用量】 n應(yīng)口服，宜在進(jìn)餐時服藥，并飲一大杯水。通常成人每日一次。兒童和青少年每日一次或分兩次服用（早晨和晚上）。 nCML病人的治療劑量成人對慢性期患者的推薦劑量為400毫克日，對急變期和加速期患者為600毫克日。 只要有效，就應(yīng)持續(xù)服用。 n對不能切除和/或轉(zhuǎn)移的惡性GIST

28、患者, 本品推薦劑量為400毫克/日。 在治療后未能獲得滿意的反應(yīng)，如果沒有藥物不良反應(yīng)，劑量可考慮從400毫克日增加到600毫克日。 治療時間：本品應(yīng)持續(xù)治療，除非病情進(jìn)展。 不良反應(yīng)不良反應(yīng)n在CML和GIST病人中，最常見報告的與藥物治療相關(guān)的不良事件有輕度惡心（5060），嘔吐，腹瀉、腹痛、乏力、肌痛、肌痙攣及紅斑，這些不良事件均容易處理。 主要終點主要終點: PFS次要終點次要終點: ORR, OS, 患者報告的結(jié)果患者報告的結(jié)果, 安全性安全性 (N=750)(n=375)(n=375)舒尼替尼舒尼替尼50 mg /d， 口服口服 4/2方案方案IFN- 第一周第一周 3 MU s

29、c tiw, 第二周第二周 6 MU sc tiw, 自第三周起自第三周起 9 MU sc tiw納入標(biāo)準(zhǔn)納入標(biāo)準(zhǔn) mRCC 組織學(xué)分型為透明細(xì)胞癌組織學(xué)分型為透明細(xì)胞癌 以前未接受過全身治療以前未接受過全身治療 RECIST標(biāo)準(zhǔn)評價療效標(biāo)準(zhǔn)評價療效 ECOG PS 為為 0 或或 1 器官功能尚可器官功能尚可Motzer RJ, et al. N Engl J Med 2007;356:115124 MU = 百萬單位百萬單位; sc =皮下注射皮下注射, tiw = 每周每周3 次次 隨機(jī)化分組隨機(jī)化分組患者百分比（患者百分比（%）145未評價未評價/失訪失訪IFN-a a(n=346)獨(dú)立中心分析獨(dú)立中心分析2916PD4840SD631部分緩解率部分緩解率00完全緩解率完全緩解率6 (612)緩解率緩解率 (RECIST)客觀緩解率