第5章生物相容性及評價第1節(jié)

1、第5章：生物相容性及評價Part A內容5A.1對生物相容性概念的理解-定義、研究內容、分類、移植與移植免疫5A.2組織相容性-炎癥反應、致癌、鈣化5A.3血液相容性-生理止血(凝血)、血栓與血栓形成5A.4免疫相容性-概述、抗體作用機制、細胞免疫、生物材料的超敏反應215A.1 對生物相容性概念的理解n生物材料在人體中使用需滿足的兩大原則：-生物安全性原則：臨床應用材料必須能被宿主所接受，不產(chǎn)生有害作用 (生物相容性)。-生物功能性原則：生物材料在應用過程中期望發(fā)揮的生物學功能。n生物相容性是描述生物醫(yī)用材料與人體之間相互作用產(chǎn)生各種復雜的物理、化學、生物作用，以及人體對這些作用的忍受程度，

2、是生物醫(yī)學材料區(qū)別于其他材料的基本特征。n一般認為，生物相容性（當前可接受的定義）是指材料在具體應用中表現(xiàn)出的適當?shù)乃拗鞣磻芰?。但隨著生物材料學的發(fā)展，其定義和內含將不斷豐富和精確化。n生物相容性的研究內容：重點研究生物材料植入體內后的兩大類反應即宿主反應和材料反應。n生物組織由細胞、細胞間質、各種體液構成。因此，生物材料與生物系統(tǒng)直接接觸表現(xiàn)在植入體內的各種材料不僅與生物組織相接觸（組織相容性），而且與血液、體液也會直接接觸（血液相容性），二者均是人體免疫系統(tǒng)對植入材料的免疫反應的結果。3n The understanding and measurement of biocompatibi

3、lity is unique tobiomaterials science.n Unfortunately, we do not have precise definitions or accuratemeasurements of biocompatibility. More often than not, biocompatibilityis defined in terms of performance or success at a specific task. Thus,for a patient who is doing well with an implanted Dacron

4、fabric vascularprosthesis, few would argue that this prosthesis is not “biocompatible.”However, the prosthesis probably did not recellularize (though it wasdesigned to do so) and also is embolic, though the emboli in this caseusually have little clinical consequence.n This operational definition of

5、biocompatible (“the patient is alive so itmust be biocompatible”) offers us little insight in designing new orimproved vascular prostheses.n It is probable that biocompatibility may have to be specifically definedfor applications in soft tissue, hard tissue, and the cardiovascularsystem (blood compa

6、tibility). In fact, biocompatibility may have to beuniquely defined for each application.4Biomaterials Science: An Introduction to Materials in Medicine, BD Ratner, et al. 2004.2生物材料植入機體后，通過材料與機體組織的直接接觸與相互作用而產(chǎn)生兩種反應，其一是宿主反應，即機體組織與生物活體系統(tǒng)對材料作用的反應；其二是材料反應，即材料對機體生理環(huán)境作用的反應。*包括局部和全身反應，如炎癥、細胞毒性、凝血、過敏、致癌、畸形和

7、免疫反應等。宿主反應材料活體系統(tǒng)材料反應包括生物環(huán)境對材料的腐蝕、降解、磨損和性質退化，甚至破壞。*宿主反應可能是有害的，其結果是導致組織和機體的毒副作用和機體對材料的排斥（即材料是生物不相容的）；也可能是有益的，如心血管內膜在人工動脈表面生長、組織長入多孔材料的孔隙等，其結果是有利于組織的再生和重建，即材料是生物相容的。一個成功的生物醫(yī)學材料所引起的宿主反應應保持在生物體可接受的水平。5材料對宿主體的作用n局部作用(locally)血液與材料的相互作用毒性：源于材料表面的化學基團對宿主體的作用以及滲出物或降解產(chǎn)物對宿主體的作用等非正常愈合，如材料和組織界面包膜的形成感染(infection)

8、:外來物對固有性免疫和獲得性免疫都產(chǎn)生抗性時的情形致癌：可能性（材料是否在人體中致癌的結論似乎證據(jù)不足）n全身反應(systemic)栓塞(embolization):應避免血栓(thrombus)形成。消除引發(fā)血液凝固的材料滲出物如合成材料的單體、催化劑、溶劑、添加劑、降解產(chǎn)物、或磨損、腐蝕作用產(chǎn)生的小分子物質過敏：人體受外界刺激后表現(xiàn)出的過度的免疫學反應，尤其是人體免疫學系統(tǒng)為抵抗異物對宿主體的傷害而產(chǎn)生的響應。主要源于材料的降解產(chǎn)物、磨損的雜質以及滲出物與細胞間的相互作用。淋巴腺粒子擴散：主要是對免疫系統(tǒng)影響，關鍵是產(chǎn)生人體對材料的排斥63宿主體對材料的作用n物理-機械作用材料與材料、材

9、料與組織間的磨損疲勞、斷裂浸蝕與腐蝕材料的老化與擴散n生物學作用表面吸附：1）生物體內的物質與材料表面發(fā)生化學作用，使材料表面的化學性質發(fā)生變化；2）材料表面通過物理吸附作用使其表面覆蓋一層生物分子酶解(enzymatic degradation):體內的主要生物化學過程，材料的老化、疲勞、降解、滲出等都與酶的作用有關鈣化(calcification)：材料吸收體內鈣離子引起的礦物質沉積會使材料變硬而失去功能7炎癥反應結締組織增生組織反應細胞增殖及凋亡植入物包囊形成凝血、血栓生物相容性宿主反應血液反應免疫反應組織粘連壞死細胞免疫反應體液免疫反應補體系統(tǒng)反應溶血、出血血小板變化白細胞變化紅血球變

10、化密度幾何形狀材料反應物理性變化化學性變化親-疏水性酸堿性吸附性溶脹性力學性能熱學性能電學性能表面性能水溶性穩(wěn)定性生物醫(yī)用材料的生物相容性反應84盡管可以簡單的把生物相容性分解為血液-材料（血液相容性）和組織-材料（組織相容性）相互作用，但必須牢記生物相容性中牽涉的各類成分或機制在血液和組織中都存在，都是生理的連續(xù)統(tǒng)一體的反應結果，即是機體(不同細胞類型)的免疫反應機制的結果。9l在臨床應用中，不同用途的醫(yī)療用品對材料性能要求也有差別。例如，材料直接接觸血液用于心血管系統(tǒng)時，應主要考察材料與血液的相互作用（血液相容性）；如果主要考察用于心血管系統(tǒng)之外與肌肉、骨骼、皮膚等組織直接接觸的材料的相容

11、性，屬于組織相容性。而材料的免疫相容性則主要表現(xiàn)在生物體系對植入材料的排異現(xiàn)象（移植免疫問題）。由于影響免疫系統(tǒng)的因素很多，目前材料的免疫相容性還難以判斷，但是作為長期植入體內的替換或修復材料，組織相容性、血液相容性和免疫相容性都是缺一不可的。105l在組織移植或器官移植中，受者接受供者的移植物后，受者的免疫系統(tǒng)與供者的移植物相互作用而發(fā)生的免疫應答，稱為移植免疫。研究移植免疫的主要目的是了解移植排斥反應發(fā)生的機制，以預防和控制排斥反應的發(fā)生，使移植物能在受體內長期存活。l移植分類：自體移植(autologous transplantation)：將自體的組織移植到自體的另一部位，此種移植若無

12、感染都能成功。同種移植(allogeneic transplantation)：同種中具有不同遺傳基因型的不同個體間的移植。臨床移植大多屬此類型，常出現(xiàn)排斥反應。異種移植(heterogous transplanation)：不同種屬間的移植，其基因型完全不同，例如把動物的臟器移植給人。此類移植目前多數(shù)不能成功。人工器官移植(artificial organ transplantation):基于生物材料11l移植排斥的類型超急排斥反應(hyperacute rejection):一般在移植后24小時發(fā)生。對于異體和異種移植，排斥主要由ABO血型抗體或抗I類組織相容性抗原的抗體引起的。對于生物

13、材料的植入，由于植入手術和材料與周圍組織的相互作用造成周圍組織損傷，通過激活補體直接破壞靶細胞，產(chǎn)生多種補體裂解片段，導致血小板聚集，中性粒細胞浸潤并使凝血系統(tǒng)激活，由于凝血的形成和材料的阻礙作用，最終導致嚴重局部缺陷。超急排斥反應一旦發(fā)生，無有效方法治療，直接導致移植失敗。126急性排斥反應(acute rejection):于移植后的數(shù)天到幾個月內發(fā)生，細胞免疫應答是主要原因。慢性排斥反應(chronic rejection):一般于移植后數(shù)月至數(shù)年發(fā)生，主要病理特征是移植器官的毛細血管內皮細胞增生，使動脈狹窄，并逐漸纖維化。若植入材料發(fā)生生物降解或有小分子進入血液，會導致血栓的形成，溶血

14、、血漿蛋白吸附、補體系統(tǒng)中不同補體的增減，細胞因子的抑制與激活等，是慢性免疫的主要源泉。13Ø由于生物體內的各種環(huán)境性能是不能改變的，改善生物相容性的唯一途徑是研制開發(fā)新型生物相容性材料。為此，了解生物體內的生物化學過程，弄清楚各種宿主反應的影響因素，是生物材料分子設計的基礎。Ø生物材料學家：改變生物材料的組成和加工過程，以控制材料的生物學響應并制備出具有最大生物相容性的植入體。1475A.2組織相容性What happens when a foreign object enters the body?l植入一個生物材料或裝置到體內環(huán)境需要注射、置入或外科植入，這些過程會損

15、傷相關的組織或器官l生物材料或裝置的植入是對機體內部狀態(tài)或內環(huán)境穩(wěn)定的一種侵襲，為抵御入侵物并恢復機體的內環(huán)境穩(wěn)定，機體自身形成了多種防御機制（i.e.,固有性或非特異性免疫，獲得性或特異性免疫）l防御機制最初用以抵御病原體的入侵，但是許多細胞及信號分子也對植入材料作出相應l組織相容性是指材料與活體組織之間相互容納的程度，即材料的植入或接觸對組織的組成、形態(tài)結構和功能的影響程度15chronic inflammationnormal tissuehealingseconds-minutesforeign bodyremoved/dissolved/digestedmonths-yearsmin

16、utes-dayscell interrogationweeksfibrousencapsulation16/acute inflammation8移植后4天小鼠皮下植入生物降解聚合物材料12周體內反應順序N移植后12周PP移植后3周FCPPFP：聚合物或聚合物留下的空間N：中性粒細胞FCMFC：纖維包膜M：巨噬細胞PF：嵌在纖維包膜內的聚合物片段17Sequence/Continuum of Host Reactions醫(yī)療裝置/材料植入宿后的序列反應創(chuàng)傷血液-材料相互作用(和炎癥反應密切相關，由對血管結締組織的激活開始)暫時性基質的生成*急性炎癥慢性炎癥肉芽組織形成異物反應纖維化/纖維包囊

17、形成*即血液蛋白質沉積到生物材料表面，包括有凝血和血栓形成系統(tǒng)激活后產(chǎn)生的纖維蛋白，補體系統(tǒng)釋放的炎性產(chǎn)物，激活的血小板，炎癥細胞和內皮細胞。暫時性基質誘發(fā)了分解、重組和修復的過程（如炎癥細胞和成纖維細胞的募集），也提供了創(chuàng)傷愈合中的結構和生物化學成分。189Following Implantation 主體Medical Devicesof血管結締組織的細胞和成分l血管內(血)細胞紅細胞血小板(由存在于骨髓中的巨核細胞（megakaryocyte）分裂而成，無核)中性粒細胞(PMN，多形核白細胞)嗜酸性粒細胞嗜堿性粒細胞單核細胞 (monocyte)淋巴細胞/漿細胞？l結締組織細胞肥大細胞(

18、mast cell)成纖維細胞巨噬細胞 (macrophage)淋巴細胞l胞外基質成分膠原彈性蛋白蛋白多糖纖維連接蛋白層粘連蛋白19急性慢性中性粒細胞肉芽組織巨噬細胞新生血管化異物巨細胞傷口愈合強度成纖維細胞階段纖維化單核粒細胞時間（分鐘，小時，天，周）植入生物材料引起的急性炎癥反應、慢性炎癥反應、肉芽組織形成、異物反應隨時間的變化情況。強度和時間變量依賴于植入造成的創(chuàng)傷程度，生物材料的大小、形狀、拓撲結構、化學和物理性質。因此，炎癥反應的強度和時間可以表征材料的生物相容性。2010炎癥l炎癥是血管化活性組織對局部創(chuàng)傷的反應。l生物材料植入體內后，會引起免疫系統(tǒng)的中性粒細胞、巨噬細胞等對異物進

19、行攻擊，導致炎癥反應。炎癥反應是生物材料的手術植入必然會引起的組織損傷應答。l炎癥反應具有由不同調節(jié)因子引起的發(fā)紅(由于血管舒張)、發(fā)熱(由于更多血流到此部位)、腫脹(由于毛細血管的滲透性增加，導致更多的體液滲透到損傷組織區(qū)域)、疼痛(由于聚集細胞釋放的化學因子如激肽物質) 4種主要癥狀。l可分為急性炎癥(acute inflammation：對組織損傷的瞬時反應，即受到侵襲后機體相關的生理變化在頭幾個小時或數(shù)天后就產(chǎn)生)和慢性炎癥(chronic inflammation：持續(xù)時間較長，達數(shù)周至數(shù)月)。炎癥反應的調節(jié)因子炎癥效應局部血管的舒張毛細血管滲透性的增加間隙空間的凝血中性粒細胞向損傷

20、組織的遷移巨噬細胞向損傷組織的遷移調節(jié)因子激肽、血纖維蛋白肽、組胺、前列腺素緩激肽、血纖維蛋白肽、前列腺素纖維蛋白原及其他血漿蛋白白介素-8，血小板激活因子(PAF)，補體剪切產(chǎn)物C3a、C5a、C5b67，血纖維蛋白肽，前列腺素，白三烯巨噬細胞炎性蛋白(MIP): 1a和1b21a血細胞滲出c中性粒細胞趨化源滲透性增大b滾動激活停止 /粘附跨內皮遷移內皮細胞層中性粒細胞的遷移和外滲2211l趨化因子與趨化性趨化因子(chemoattractant)是一種引起中性粒細胞向損傷組織遷移的物質。趨化性(chemotaxis)是指化學刺激引起的細胞的方向性遷移和運動，如中性粒細胞在其兩個最主要的趨化

21、因子白細胞介素-8(IL-8)和巨噬細胞炎癥蛋白-1b(MIP-1b)激活作用下的外滲行為。l中性粒細胞的作用吞噬作用：吞噬和(酶)消化外來物質呼吸爆發(fā)：天然免疫中，病原微生物被吞噬后，免疫細胞耗氧量上升產(chǎn)生許多活性氧自由基，發(fā)揮殺菌作用。分泌化學調節(jié)因子：即細胞因子(cytokine)，對幾種細胞能產(chǎn)生特異的效應。如中性粒細胞釋放的MIP-1a及MIP-1b等細胞因子可以將單核細胞募集到該區(qū)域，同時也釋放IL-8可以吸引更多的中性粒細胞。23Random motilityChemotaxis2412細胞因子的作用因子*白細胞介素-1 (IL-1)白細胞介素-6 (IL-6)*白細胞介素-8

22、(IL-8)*巨噬細胞炎癥蛋白1a (MIP-1a)*巨噬細胞炎癥蛋白1b (MIP-1b)*轉化生長因子-b (TNF- b)*腫瘤壞死因子-a (TNF- a)功能促進粒細胞的遷移，增加IL-8的產(chǎn)生，活化淋巴細胞，促進組織因子的釋放活化淋巴細胞吸引中性粒細胞，促進中性粒細胞整合素與CAM的相互作用吸引單核細胞與IL-8對中性粒細胞產(chǎn)生的效應相同，吸引單核細胞抑制炎癥反應促進粒細胞的遷移，增加IL-8的產(chǎn)生，促進組織因子的釋放帶 *標注的表示是炎癥細胞產(chǎn)生并作用于炎癥細胞的細胞因子25單核細胞巨噬細胞異物巨細胞血液趨化遷移組織趨化遷移黏附分化組織/生物材料黏附分化信號轉導活化生物材料活化表

23、達表型在組織-生物材料界面有血液中的單核細胞-黏附生物材料的單核adherentmonocyte/macrophage轉化foreign-body giant cell愈合the tissuebiomaterial通過黏附到材料表面（物理regarding決定）被激活。異物巨細胞是由單核胞或組織巨噬細胞在試圖吞噬材料時融合而成的多核細胞，比單核細噬細胞大得2613細which are considered to play important roles in the transition to FBGC胞和巨development.多。In vivo transition from blood

24、-borne monocyte to biomaterial /巨噬細胞-異物巨細胞的體內 to 。在炎癥早期和創(chuàng)傷 at 反應中，巨噬細胞是interface. Little is known 化學性質the indicated biological responses,l巨噬細胞的作用吞噬作用：與中性粒細胞相似，但具有更強更持久的殺傷力分泌化學調節(jié)因子：如白細胞介素-1 (IL-1)，白細胞介素-6 (IL-6)，以及腫瘤壞死因子 (TNF-a)作為抗原呈遞細胞(APC)，為固有性免疫及獲得性免疫反應提供直接的聯(lián)系?；钚跃奘杉毎哂性黾幽承┦荏w（組織相容性復合體II）表達的能力，將外源蛋白

25、（抗原）呈遞給淋巴細胞。某些淋巴細胞與那些蛋白質黏附在受體上的巨噬細胞之間的相互作用引發(fā)了獲得性免疫。27巨噬細胞攝取病原體之步驟：a. 通過吞噬作用攝取病原體，形成一吞噬體b. 溶酶體融入吞噬體并形成吞解體；病原體被酶所分解c. 廢料被排出或同化說明：1. 病原體2. 吞噬體3. 溶酶體4. 廢料5. 細胞質6. 細胞膜2814吞噬作用(Phagocytosis)Phagocytosis:Engulfing and degradation ordigestion of fragments oftissue or material1. long membrane evaginations,ca

26、lled pseudopodia.2. Ingestion forming a"phagosome," which movestoward the lysosome.3. Fusion of the lysosome andphagosome (phagolysosome),releasing lysosomal enzymes4. Digestion of the ingestedmaterial.5. Release of digestion productsfrom the cell.29Phagocytosis(有效內吞作用)吞噬無效吞噬FrustratedPhag

27、ocytosis無效吞噬是非降解材料的尺寸比細胞大的吞噬情形，這時巨噬細胞會釋放酶和其他產(chǎn)物到外源材料鄰近的環(huán)境中試圖降解材料。一般情況下在顆粒的最大尺寸大于5mm時就會發(fā)生。釋放的酶量與顆粒大小也有關。3015問題：l一家公司研發(fā)了一種新型合成材料，將其應用在小直徑的血管移植方面。體外所做的最初研究是檢測潛在的炎癥反應。這個過程涉及如下操作：材料植入后，分離血液中的細胞并培養(yǎng)48h；在培養(yǎng)期間用ELISA分析培養(yǎng)基。研究發(fā)現(xiàn)IL-8及MIP-1b的表達約是正常生理水平的4倍。在相同的實驗方式下，將細胞與另一種可控的材料進行共培養(yǎng)，發(fā)現(xiàn)IL-8及MIP-1b的表達沒有增加。根據(jù)以上結果判斷這種

28、新材料是否會比可控材料導致更強的炎癥反應？為什么？從炎癥的觀點來看，這種新材料是否更適合于長期用于血管移植？31急性炎癥的終止l急性炎癥反應旨在阻止損傷后，協(xié)助恢復組織的動態(tài)平衡及防止外來生物的入侵。但是，與這些反應相關的一些物理變化如果持續(xù)時間較長，將不利于組織功能的發(fā)揮。因此，所有組織中都能發(fā)現(xiàn)緩解或終止急性炎癥的途徑。l急性炎癥反應結束后，會演變成慢性炎癥以淋巴細胞及其他單核細胞的出現(xiàn)進行判斷。肉芽組織的形成和異物反應能更有效的消除急性炎癥。細胞對IL-1ra和IL-1與IL-1受體配合后不同的響應行為。IL-1ra和IL-1具有相似的化學結構，因此能與靶細胞上的同一受體結合。但是，與I

29、L-1不同的是IL-1ra不能激活細胞。用這種方式，結合IL-1ra能抑制靶細胞的活性。因此，炎癥反應的嚴重程度由IL-1和IL-1ra的相對含量決定。3216肉芽組織的形成聚合物材料肉芽脾臟組織材料植入后24小時，巨噬細胞和其他參與炎癥反應的細胞提供趨化信號以促進成纖維細胞和血管內皮細胞向植入?yún)^(qū)域遷移，3-5天顯微鏡可觀察到肉芽組織的形成肉芽組織在組織學上以富含ECM和新生血管以及具有卵石花紋、顆粒狀的外形為特征，是炎癥愈合的標志33在發(fā)育和再生組織中，血管是為細胞提供營養(yǎng)和排除細胞廢物必不可少的。比較：£血管新生(Angiogenesis)：新血管芽從已有的血管中萌發(fā)或出芽而產(chǎn)生

30、新血管的過程。£血管生成(Vasculogenesis)：血管祖細胞響應細胞外基質和細胞因子提供的信號而遷移分化，從而形成血管。J. Biol. Chem. 2004,279(48):50580.Stages in the process of vasculogenesis, the de novo formation of blood vessels.Vasculogenesis is initiated by the differentiation of progenitors (red nuclei, A) to formangioblasts (green nuclei, B

31、) that move (C) and coalesce to form aggregates (D). Constituentcells of aggregates extend cellular protrusions (E) that connect with adjacent aggregates (F).Concomitant with these later events, angioblasts differentiate into endothelial cells (blue nuclei)and express proteins such as PECAM and VE-c

32、adherin. Also concomitant with these laterevents is lumenization of the nascent capillary-like blood vessels (GH).3417異物反應l肉芽組織能形成部分異物反應。l生物材料的異物反應是由異物巨細FBGC胞(FBGC)和肉芽組織成分（如根據(jù)植入物形式和拓撲結構產(chǎn)生的不同數(shù)量的巨噬細胞、成纖維細胞和毛細血管）組成的。l異物反應的程度與植入材料的形狀（尤其是表面積與體積之比）有關。具有高比表面積的植入體（如纖維或多孔材料）在組織-材料界面含有高比例的巨噬細胞和異物巨細胞。l異物巨細胞和巨噬

33、細胞可能在植入材料周圍終身存在，但它們是否保持活性和分泌生物活性因子都不清楚。35纖維化/纖維包囊形成l針對植入生物材料愈合反應的終末階段通常是纖維化/纖維包囊形成，這個過程包含了肉芽組織的成熟過程，標志是在響應局部機械力的條件下產(chǎn)生較大的血管和平行排列的膠原纖維。l纖維化/纖維包囊形成包繞生物材料或植入物及其界面處的異物反應，使植入物和異物反應局部組織環(huán)境隔離SEM of tissuesurroundingsubcutaneousdevice in rat: 6weeks after implantFrom K. Ward, Isense Corp3618炎癥消退的4種類型l炎癥和損傷組織愈

34、合反應的總目標是恢復損傷后的機體狀況。因此，新平衡狀態(tài)的形成可被認為是該炎癥反應的消退(resolution):擠出消退(extrusion):植入體與表皮組織接觸，組織相鄰部位會有囊狀形成，將材料擠出體外吸收消退(resorption) :降解性植入體整合消退(integration):植入體與宿主組織緊密結合，無纖維包囊的干預，如在骨內移植純鈦包囊消退(encapsulation):是宿主響應不可吸收材料的常見方式37致癌l生物材料的植入帶來的一個潛在問題是可能誘發(fā)腫瘤l腫瘤形成是由于過度、失控的細胞繁殖。由構成主體的增殖細胞及由結締組織和血管構成的支撐基質組成。l腫瘤分為良性和惡性腫瘤。

35、良性腫瘤不會損害比鄰的組織或蔓延到遠處。惡性腫瘤會侵入相鄰的組織并且進入淋巴和血管，可以傳輸?shù)竭h距離的部位生長。l誘發(fā)惡性腫瘤的兩種方式：化學致癌、異物致癌l化學致癌可能是由于植入材料濾出物所致，往往發(fā)生在生物材料附近。通常致癌物質多數(shù)是有機化合物，對金屬的致癌性有很大爭議，也沒有強有力的證據(jù)說明陶瓷的致癌性l異物致癌是在對不同材料植入嚙齒動物體內的研究結果進行分析的基礎上發(fā)展起來的，發(fā)現(xiàn)引起惡性腫瘤變化的能力與植入材料的體積有關。3819l腫瘤產(chǎn)生的原因復雜，涉及基因變異，目前其形成機制還未完全清楚。產(chǎn)生的基本步驟可分為3步：引發(fā)階段，潛伏階段和發(fā)生階段。l生物材料的植入引起腫瘤的原因可能是

36、因為材料引起DNA分子變異，破壞了周圍細胞之間的聯(lián)系，或者植入材料的化學物質溶出損害細胞正常的生理功能。2. 潛伏時間長短不一1. 引發(fā)生物材料的植入引起DNA分子急性變異。原因：化學致癌（植3. 增殖入材料中有毒物質析出）或異物致癌（可能與材料的表面或形狀、體積有關，也可能與植入部位的生理環(huán)境發(fā)生變化有關）植入部位發(fā)現(xiàn)明顯的腫瘤活動39鈣化l鈣化是指在植入材料的表面和內部出現(xiàn)了不希望的磷酸鈣沉積。鈣化可能影響心臟瓣膜、心臟起搏器、尿道修復和軟性透鏡的性質。鈣化在ECM和人工合成聚合物中常常會發(fā)生。l一個常見的例子是在植入人體的豬心臟瓣膜上常常出現(xiàn)鈣化l鈣化會導致材料變脆，因此天然材料和人工合

37、成聚合物的鈣化都可能導致材料被破壞，特別是處于連續(xù)運動環(huán)境中的器械，如泵和心臟瓣膜。l在一個體系中，鈣化情況主要取決于植入材料的化學組成和結構，也與植入材料所處環(huán)境的新陳代謝條件及力學性能有關。4020l鈣化機制：植入經(jīng)過處理的天然材料，鈣沉積往往發(fā)生在死亡的細胞和細胞膜的碎片上和富含膠原的天然ECM材料中。這是因為：1）細胞膜所含的蛋白質與磷酸基團接觸，具有成核功能，促進磷酸鈣晶體的形成；2）與膜相連的堿性磷酸酶，充當了骨鈣化的角色；3）死亡細胞不具有運輸功能，導致細胞膜上含有磷酸根蛋白附近的鈣離子濃度的增加l降低鈣化的方法：一般認為，鈣化晶體的形成類似于天然骨的形成過程。這是由于血液、體液

38、中的鈣離子、磷酸根離子的濃度接近飽和，一旦成核，磷酸鈣晶體就會持續(xù)生長。為了減少磷酸鈣晶體的形成，可以：1）降低血液中鈣離子的濃度，例如，三價金屬離子(Fe3+, Al3+)可以和鈣離子競爭，形成復雜的磷酸鹽；2）將天然生物材料浸泡在酒精或表面活性劑中，如十二烷基磺酸鈉，以移走誘使磷酸鹽沉積的細胞膜蛋白。415A.3血液相容性 (Biomaterials and Thrombosis)l一般是指生物材料或裝置與血液接觸時表現(xiàn)出的功能或性能，與血液接觸不產(chǎn)生任何副作用并能正常發(fā)揮應有功能的材料就是血液相容性材料。（定性定義）l盡管一些材料/裝置已用于臨床（如：體外血液循環(huán)泵、血液透析儀、人造血管

39、、心臟瓣膜、心血管支架等），目前還沒有開發(fā)出一種具有理想血液相容性的生物材料，即沒有一種生物材料制品能夠完全滿足當前心血管系統(tǒng)臨床應用的要求。血液相容性一直是生物材料研究領域的熱點和難點問題。l在討論生物材料的生物相容性時，血液相容性應該是最重要的：一是因為任何一種植入人體的材料都首先與血液接觸；二是材料與人體內生物環(huán)境之間的許多作用都是與血液的作用為起點，無論是組織相容性還是免疫相容性，都會對血液成分或形態(tài)產(chǎn)生影響。4221止血(Hemostasis):l受傷后，機體將會啟動止血機制包括血管收縮(vascularconstriction)、血小板止血栓(platelet plug)的形成和血

40、液凝固(thrombosis)，以減少創(chuàng)傷區(qū)域的血液流量和封住血管孔洞，防止受傷處的血液進一步流失。l血液中的非蛋白質成分（如血小板）和蛋白質成分，以及血管內皮層在止血機制中都發(fā)揮著重要作用。l機體對各種生物材料的應答實際上是材料外層吸附的蛋白質發(fā)生反應，因此控制植入體的蛋白質吸附是改變其引起凝血的關鍵43血小板的作用l血小板的特性和功能：血小板是由巨核細胞(megakaryocyte)而來的無核碎片，直徑為34mm。無核，不能增殖，但含有線粒體、內質網(wǎng)和高爾基體可以包裝分泌物（化學介調因子，釋放后可以活化血小板和誘導其聚集）。體內半衰期812天。止血功能：首先形成止血栓以減小出血量，然后激活

41、凝血級聯(lián)反應(bloodcoagulation cascade)使止血栓進一步穩(wěn)定。血小板的止血功能在活化后實現(xiàn)。血小板受激后活化，粘附性增強，表現(xiàn)在從靜息時的圓盤形轉變?yōu)轶w積膨脹的不規(guī)則形態(tài)，向四周伸出偽足(pseudopodia)，同時細胞骨架蛋白收縮，釋放出細胞內儲存的顆粒內容物。l血小板的活化方式：有多種刺激方式可以活化血小板，如與可溶性因子的接觸、與胞外基質ECM和/或受傷血管壁細胞的作用在血小板活化劑/蛋白中，膠原和血管性血友病因子(vWF)尤為有效，而且這些因子能與受損組織中的蛋白質或吸附在生物材料表面上的蛋白質聯(lián)合起來激活血小板血小板的激活均是通過細胞膜上的受體與胞外激活物的作

42、用進行的4422Several platelet membrane receptors bind with extracellular factors in response to platelet activation by differentsituations, resulting in platelet adhesion and aggregation. GPIb in the platelet membrane binds von Willebrandfactor (vWF) and mediates adhesion. Not illustrated is a second sit

43、e on von Willebrand factor that binds to GPIIb-IIIa. GPIIB-IIIa in the membrane binds fibrinogen and mediates platelet-platelet interactions. ADP and thrombinreceptors are illustrated to show the relationship between ADP stimulation and arachidonic acid pathway (AA),with release of thromboxane A2 (T

44、XA2), which further stimulates aggregation.45Psychosomatic Medicine, 2000, 62(3): 326血小板活化前后形態(tài)比較4623*凝血(blood coagulation):血液由流動的溶膠狀態(tài)轉變?yōu)椴荒芰鲃拥哪z狀態(tài)的過程。凝血過程是一個多因子參與的一系列酶促反應。溶血(haemolysis)：紅細胞在血管內破損，血紅蛋白逸出稱紅細胞溶解，簡稱溶血。*對于血液凝固，體系中存在兩個對立的系統(tǒng)：一是凝血系統(tǒng)，主要包括血小板以及把纖維蛋白原轉變?yōu)槔w維蛋白凝膠的所有凝血因子，促使血小板和凝血因子生成；另一是抗凝血系統(tǒng)，主要是由肝素、抗凝血酶以及使纖維蛋白凝膠降解的溶纖系統(tǒng)。47l生理止血過程包括三部分功能活動：首先是小血管于受傷后立即收縮，若破損不大即可使血管封閉；主要是由損傷刺激引起的局部縮血管反應，但持續(xù)時間很短。其次，更重要的是血管內膜損傷，內膜下組織暴露，可以激活血小板和血漿中的凝血系統(tǒng)；由于血管收縮使血流暫?；驕p緩，有利于激活的血小板粘附于內膜下組織并聚集成團，成為一個松軟的止血栓以填塞傷口。接著，血漿中可溶的纖維蛋白原轉變成不溶的纖維蛋白分子多聚體，并形成了由血纖維與血小板一道構成的牢固的止血栓，有效制止出血。與此同時，血漿中也出現(xiàn)了生理的抗凝血活動與纖維蛋白溶解活性，以防