2021潰瘍性結(jié)腸炎的治療目標(biāo)：組織學(xué)緩解(全文)

1、2021 潰瘍性結(jié)腸炎的治療目標(biāo)：組織學(xué)緩解（全文）潰瘍性結(jié)腸炎（ ulcerative colitis ，UC ）是一種慢性復(fù)發(fā)性的腸道炎癥性 疾病，病程遷延，往往給患者帶來(lái)沉重的生理、心理和經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)?；诎Y 狀改善的臨床緩解并不能改變 UC 的自然病程， 近年來(lái)黏膜愈合被作為 UC 的主要治療目標(biāo)。 但研究顯示多達(dá) 40% 的患者在取得臨床和內(nèi)鏡緩解的同 時(shí)，仍存在持續(xù)的組織學(xué)炎癥，這與 UC 的臨床復(fù)發(fā)、接受結(jié)腸切除手術(shù) 和異型增生風(fēng)險(xiǎn)更高具有相關(guān)性。隨著 UC 治療手段的不斷進(jìn)展及患者治 療期望的提高，組織學(xué)緩解有潛在可能成為 UC 未來(lái)的"治療目標(biāo) "。2020

2、年 ECCO 共識(shí)中亦聲明組織學(xué)緩解是 UC 的治療目標(biāo)。本文對(duì) UC 組織學(xué) 緩解的定義、評(píng)價(jià)體系、臨床意義進(jìn)行闡述，為組織學(xué)緩解作為 UC 的治 療目標(biāo)提供循證醫(yī)學(xué)依據(jù)。一、組織學(xué)緩解的定義UC 的組織學(xué)病變主要包括： （ 1）急性病變：炎性浸潤(rùn)（黏膜固有層多種 炎性細(xì)胞浸潤(rùn)、隱窩炎、隱窩膿腫、基底部漿細(xì)胞和淋巴細(xì)胞增多、間質(zhì) 改變）、黏膜糜爛、潰瘍。 （2 ）慢性病變：黏膜結(jié)構(gòu)破壞（隱窩扭曲分支、 拉長(zhǎng)、萎縮或缺失） 、上皮破壞（潘氏細(xì)胞化生、杯狀細(xì)胞或細(xì)胞內(nèi)黏液 減少）。15 項(xiàng)研究共目前尚無(wú)組織學(xué)緩解的統(tǒng)一定義。美國(guó)的一項(xiàng)薈萃分析納入 計(jì) 1360 例患者，探討組織學(xué)指標(biāo)在預(yù)測(cè) UC

3、 療效的作用，多變量分析結(jié) 果顯示， UC 理想療效的組織學(xué)特征包括上皮無(wú)中性粒細(xì)胞、固有層無(wú)中 性粒細(xì)胞、 嗜酸性粒細(xì)胞不增加、 慢性炎癥細(xì)胞的浸潤(rùn)無(wú)增加。 Gheorghe 等將組織學(xué)愈合定義為黏膜無(wú)殘留炎癥、無(wú)隱窩結(jié)構(gòu)變形和(或)萎縮。在 2007 年，國(guó)際炎癥性腸病組織( International Organization of Inflammatory Bowel Disease，IOIBD )接受組織學(xué)緩解這一概念，并將其定義為隱窩和固有層不存在中性粒細(xì)胞；基底不存在漿細(xì)胞，理想情況 下固有層漿細(xì)胞減少至正常；固有層嗜酸性粒細(xì)胞數(shù)量正常?？v觀上述結(jié)果，對(duì)于 UC 組織學(xué)緩解的定義

4、，有些研究者的關(guān)注點(diǎn)在改善 結(jié)腸黏膜急性炎癥上，有些研究者認(rèn)為慢性病變?nèi)珉[窩結(jié)構(gòu)改變、萎縮、 拉長(zhǎng)等也需要被改善，甚至有研究者認(rèn)為需在顯微鏡下觀察到完全正常的 腸黏膜才算達(dá)到組織學(xué)緩解。但黏膜的 "正常化 "需要精確的定義，如罕見 的隱窩結(jié)構(gòu)扭曲是否不應(yīng)被過(guò)度解讀為 "隱窩結(jié)構(gòu)的破壞 " ，因?yàn)檎５慕Y(jié) 腸組織中有時(shí)也可以觀察到扭曲的隱窩?；谂R床實(shí)踐的角度，將 UC 組 織學(xué)緩解的目標(biāo)集中在改善腸黏膜急性病變上，在未來(lái)是具有可行性的。二、組織學(xué)緩解的評(píng)價(jià)體系1目前最常用的 UC 組織學(xué)評(píng)價(jià)體系：最早在 1956 年 Truelove 和 Richard

5、s 根據(jù) UC 組織學(xué)表現(xiàn)，將炎癥嚴(yán)重 程度分為 3 個(gè)等級(jí)：無(wú)炎癥、輕度至中度炎癥、重度炎癥。當(dāng)前 UC 最常 用、最全面的病理評(píng)分系統(tǒng)是 2001 年開發(fā)的 Geboes 評(píng)分（ Geboes score , GS）。GS納入U(xiǎn)C中常見的黏膜損傷，包括隱窩結(jié)構(gòu)、固有層慢 性炎癥、固有層嗜酸性粒細(xì)胞、固有層中性粒細(xì)胞、上皮內(nèi)中性粒細(xì)胞、 隱窩破壞和上皮表面損傷。 此外， Riley 評(píng)分（ Riley score ， RS）、 Harpaz 指數(shù)（ Harpaz Gupta index ， HGI ）、 Robarts 組織學(xué)指數(shù)（ Robarts histopathology index

6、， RHI ）、 Nancy 組 織 學(xué) 指 數(shù) （ Nancy histopathology index ， NHI ）、 Gramlich 指數(shù)等，都被開發(fā)并驗(yàn)證用于 評(píng)估 UC 的組織學(xué)嚴(yán)重程度。2UC 組織學(xué)評(píng)價(jià)體系的可實(shí)踐性：Bressenot 等收集 122 例 UC 活檢樣本， 由 3 名病理學(xué)專家同時(shí)進(jìn)行 GS、 RS、 Gramlich 指數(shù)、 HGI 評(píng)分的相關(guān)性分析，結(jié)果顯示這些評(píng)分體系的 內(nèi)部觀察者間的可重復(fù)性和一致性均非常好，并且觀察者間一致性最佳的 組織學(xué)項(xiàng)目是 " 糜爛或潰瘍或表面上皮完整性 " 和"急性炎癥細(xì)胞浸潤(rùn)或固 有層中性粒細(xì)

7、胞浸潤(rùn) "。一項(xiàng)共納入 39 例 UC 患者的回顧性單中心研究對(duì) 達(dá)到黏膜愈合（Mayo評(píng)分冬1分）270份活檢樣本進(jìn)行病理評(píng)分，由 3 名消化病理學(xué)專家分別使用不同組織學(xué)評(píng)分方法（GS、 RHI、 HGI ）對(duì)樣本進(jìn)行評(píng)價(jià)，結(jié)果顯示，所有組織學(xué)疾病活動(dòng)指數(shù)的觀察者間一致性系數(shù) 均為良好到極好（GS 0.84、HGI 0.61、RS 0.91 ）, RS與GS評(píng)分之間的相關(guān)性為極好（相關(guān)系數(shù)R=0.86 ）。Mosli等分別用 GS、改良的 RS ( modified Riley score ，MRS )、 HGI 評(píng)價(jià) 48 例 UC 活檢樣本， GS 和 MRS 之間的內(nèi)部觀察者

8、可信度分別為 0.79 和 0.80 ，RHI 和 GS、MRS 的 變化分?jǐn)?shù)之間的相關(guān)性估計(jì)值分別為 0.75 和0.84 ，證實(shí)這 3 項(xiàng)評(píng)分指數(shù) 內(nèi)部觀察者間可信度極高。 Magro 等收集 377 例 UC 患者的病理標(biāo)本， 由2名病理專家使用 GS、NHI、RHI進(jìn)行評(píng)價(jià)，NHI和RHI反映UC組 織學(xué)活動(dòng)性的敏感性分別為 87% 和 71% ，反映疾病緩解的特異性為 89% 和 100% ，并且這些評(píng)分還可預(yù)測(cè) Mayo 評(píng)分和糞便鈣衛(wèi)蛋白水平。3UC 組織學(xué)活檢流程：2020年ECCO共識(shí)和中國(guó)IBD組織病理診斷共識(shí)意見中，均推薦做至少5 個(gè)部位(包括直腸和回腸末端在內(nèi)) ，每個(gè)

9、部位取不少于 2 粒活檢組織， 在炎癥最嚴(yán)重的區(qū)域、潰瘍邊緣應(yīng)進(jìn)行活檢，內(nèi)鏡下未見異常的黏膜也應(yīng) 取活檢。 UC 內(nèi)鏡活檢的目的是監(jiān)測(cè)不典型增生，而有針對(duì)性的活檢可以 增加異型增生的檢出率。 如果使用白光內(nèi)鏡檢查， 建議每隔 10 cm 結(jié)腸取4 粒組織，以及整段結(jié)腸任何可見病變?nèi)』顧z。每個(gè)活檢標(biāo)本應(yīng)單獨(dú)浸泡 于甲醛緩沖液中固定，注明患者信息和取材部位。病理申請(qǐng)單要標(biāo)注患者 的年齡、性別、病程、內(nèi)鏡發(fā)現(xiàn)、治療方法和療程、并發(fā)癥、旅居史和臨 床診斷等。但這一活檢流程在臨床工作中是否具有充分的可操作性，仍需 要進(jìn)一步驗(yàn)證。4UC 組織學(xué)評(píng)價(jià)體系的不足之處：GS 和 RHI 詳目前這些組織學(xué)評(píng)分體系

10、的主要差異是對(duì)炎癥細(xì)胞的分類。細(xì)描述固有層、上皮層中性粒細(xì)胞的存在以及隱窩破壞，并對(duì)每個(gè)項(xiàng)目進(jìn) 行明確的量化。 但 NHI 未納入結(jié)腸組織分層和炎性細(xì)胞的分類， RHI 也未 納入固有層嗜酸性粒細(xì)胞的評(píng)價(jià)。 Gramlich 指數(shù)甚至沒有關(guān)注固有層中 性粒細(xì)胞的浸潤(rùn)。 GS 和 RS 納入慢性炎性浸潤(rùn)的評(píng)價(jià)， 但兩者均沒有提及 巨噬細(xì)胞或肥大細(xì)胞是否需要評(píng)估。 RS 已被證實(shí)對(duì)急性炎癥細(xì)胞浸潤(rùn)的 評(píng)價(jià)顯示出良好的可靠性 ( ICC=0.77 )，但其將每項(xiàng)特征量化為 4 個(gè)等級(jí)， 這是否降低評(píng)分的可操作性，還有待商榷，且 RS 不評(píng)估固有層嗜酸性粒 細(xì)胞，僅用 "表面上皮完整性 &q

11、uot; 來(lái)評(píng)價(jià)表面上皮的損傷也過(guò)于籠統(tǒng)。 GS 和 Gupta指數(shù)表述的"糜爛或潰瘍"、Gramlich指數(shù)的"潰瘍"、RS"表面上皮 完整性 "，在病理學(xué)上這些術(shù)語(yǔ)存在關(guān)聯(lián)性但又有區(qū)別，如"糜爛"不僅可破壞表面上皮，還可累及一定數(shù)量的黏膜，并破壞黏膜下層，而"潰瘍"則必須累及整個(gè)黏膜。 Gramlich 指數(shù)無(wú)法定義 "糜爛" ，進(jìn)一步限制了其應(yīng)用性。 因此，上述組織學(xué)標(biāo)準(zhǔn)在這些評(píng)分體系中需要更清晰的闡述和劃分。上述研究結(jié)果說(shuō)明，現(xiàn)有的 UC 組織學(xué)評(píng)分能可靠地評(píng)估 UC

12、 的組織學(xué)炎 癥，不過(guò)若要將組織學(xué)評(píng)價(jià)用于指導(dǎo)臨床決策，為時(shí)尚早。未來(lái)還需要統(tǒng) 一組織學(xué)緩解的定義，并在 UC 的活檢方式、活檢部位、活檢數(shù)量等方面 達(dá)成共識(shí)。三、組織學(xué)緩解在 UC 中的臨床意義1 組織學(xué)緩解與 UC 的臨床復(fù)發(fā)：組織學(xué)能更敏感地預(yù)測(cè) UC的臨床復(fù)發(fā)。Riley等采用RS評(píng)價(jià)對(duì)82例內(nèi) 鏡緩解的 UC 患者進(jìn)行 12 個(gè)月的隨訪， 發(fā)現(xiàn)存在組織學(xué)炎癥活躍跡象 （急 性炎性細(xì)胞浸潤(rùn)、隱窩膿腫、黏蛋白耗竭、上皮結(jié)構(gòu)破壞）的患者復(fù)發(fā)率 是組織學(xué)正?；颊叩?23 倍，而內(nèi)鏡表現(xiàn)不能預(yù)測(cè)臨床復(fù)發(fā)。一項(xiàng)納入 646例UC患者的回顧性研究顯示，使用RS評(píng)價(jià)組織學(xué)緩解情況，多變量分析發(fā)現(xiàn) 1

13、0% 組織學(xué)正常的患者臨床復(fù)發(fā)率顯著降低風(fēng)險(xiǎn)比（ HR）=6.69 ， P=0.001 ） ；在 310 例臨床緩解患者中， 25%的患者在 16 個(gè)月 中位時(shí)間后出現(xiàn)臨床復(fù)發(fā)，與組織學(xué)活動(dòng)期、組織學(xué)靜止期比較，組織學(xué) 正?；堑团R床復(fù)發(fā)率的獨(dú)立預(yù)測(cè)因素 （HR=4.31 ， 95% CI ：1.4812.46 ， P=0.007 ），而內(nèi)鏡表現(xiàn)并不能預(yù)測(cè) UC 復(fù)發(fā)（ HR=1.02 ， 95% CI： 0.561.85 ， P=0.954 ）。 Ozaki 等對(duì) 194 例 Mayo 內(nèi)鏡評(píng)分（ Mayo endoscopic subscore ，MES） <1的UC患者資料進(jìn)行回顧

14、性分析，由2位病理學(xué)家使用 RS 評(píng)價(jià)組織學(xué)，發(fā)現(xiàn)大多數(shù) UC 患者至少有 1 項(xiàng)組織學(xué) 異常， MES 為 1 的 UC 患者的組織學(xué)異常比 MES 為 0 者更常見（ 64.4% 比 24.0%， P<0.01 ）、組織學(xué)評(píng)分更高（ 1.11 ± 0.09 比 0.41 ±0.07， P<0.0001 ）；在 UC 復(fù)發(fā)率方面， MES 為 0 和 MES 為 1 者之間 1 年內(nèi)復(fù) 發(fā)率差異沒有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（ 19.9% 比 6.0%， P=0.45 ）；而在 MES 為 0 的 患者中，黏蛋白耗竭與復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)獨(dú)立相關(guān)相對(duì)危險(xiǎn)度（ RR）= 2.18 。上 述

15、研究表明，組織學(xué)緩解比內(nèi)鏡下黏膜愈合能更好地反映 UC 炎癥活動(dòng)，預(yù)測(cè)疾病復(fù)發(fā)2組織學(xué)緩解與 UC 的疾病進(jìn)展：組織學(xué)炎癥還與 UC 患者中的異型增生和結(jié)直腸癌的發(fā)展、結(jié)腸手術(shù)風(fēng)險(xiǎn) 存在相關(guān)性。一項(xiàng)納入 68 例 UC 相關(guān)癌變患者和 136 例無(wú)異型增生患者 的病例對(duì)照研究中，單因素分析顯示內(nèi)鏡和組織學(xué)特征均可預(yù)測(cè)腫瘤的形 成，優(yōu)勢(shì)比（ OR ）分別為 2.54 和 5.13 ；多因素分析發(fā)現(xiàn)，僅有組織學(xué)疾 病活動(dòng)可以預(yù)測(cè)異型增生（OR=4.69 ）。Gupta等對(duì)418例UC患者進(jìn)行 內(nèi)鏡下監(jiān)測(cè)，最終 15 例患者發(fā)展為重度異型增生或癌，組織學(xué)評(píng)分均與 癌變存在密切相關(guān)性（ OR=3.8

16、）。 Korelitz 等回顧性分析 68 例病程超過(guò) 20 年的 UC 患者的臨床資料，其中 20 例進(jìn)展為高級(jí)別上皮內(nèi)瘤變或結(jié)腸 癌的患者，其組織學(xué)炎癥更常見。一項(xiàng)納入 516 例 UC 患者的回顧性分析 發(fā)現(xiàn)， 325 例患者在中位隨訪時(shí)間 21.4 年時(shí)發(fā)展為異型增生， 97 例接受 結(jié)腸切除手術(shù)，單因素和多因素分析均提示組織學(xué)炎癥評(píng)分是結(jié)腸切除術(shù) 的預(yù)測(cè)因子。 Choi 等對(duì) 987 例 UC 患者進(jìn)行 13 年的隨訪， 97 例發(fā)生結(jié) 直腸腫瘤，在調(diào)整年齡、活檢次數(shù)、監(jiān)測(cè)方法和間隔時(shí)間后，多因素分析 顯示累積負(fù)荷炎癥與結(jié)直腸癌的發(fā)生具有顯著相關(guān)性（ HR=2.1 ）；COX 回歸分析顯示持續(xù)輕度、中度或重度活動(dòng)性炎癥分別在隨訪 10 年、 5 年 和 3.3 年存在顯著的結(jié)直腸癌變風(fēng)險(xiǎn)。 一項(xiàng)納入 6 篇文獻(xiàn)共計(jì) 1443 例 UC 患者的 Meta 分析發(fā)現(xiàn)，內(nèi)鏡下黏膜炎癥和組織學(xué)炎癥增加結(jié)直腸腫瘤的 風(fēng)險(xiǎn)。四、總結(jié)與展