ACAN基因與身材矮小

1、2 0 2 1ACANACAN基因與身材矮小基因與身材矮小Baby諾安2022-2-17身材矮小身材矮小定義定義: :身材矮小是指在相似生活環(huán)境下，同種族、同性別和年齡的個(gè)體身高低于正常人群平均身高2個(gè)標(biāo)準(zhǔn)差者(-2SD)，或低于第3百分位數(shù)(-1.88SD)者。病因：病因：遺傳、營(yíng)養(yǎng)、環(huán)境因素、精神心理因素、宮內(nèi)發(fā)育遲緩、下丘腦-垂體-胰島素樣生長(zhǎng)因子(IGF-1)生長(zhǎng)軸功能障礙、染色體畸變、全身性慢性疾病、遺傳代謝病以及內(nèi)分泌激素等。矮小具有病種多、臨床表現(xiàn)復(fù)雜且疾病間表型重疊、遺傳異質(zhì)性高等特點(diǎn)。矮小具有病種多、臨床表現(xiàn)復(fù)雜且疾病間表型重疊、遺傳異質(zhì)性高等特點(diǎn)。引起遺傳性矮身材的疾病譜非

2、常廣泛，迄今已發(fā)現(xiàn)嚴(yán)重影響兒童生長(zhǎng)發(fā)育的基因有引起遺傳性矮身材的疾病譜非常廣泛，迄今已發(fā)現(xiàn)嚴(yán)重影響兒童生長(zhǎng)發(fā)育的基因有15001500余種余種6 61 12 23 34 45 5遺傳性?xún)?nèi)分泌疾病遺傳性?xún)?nèi)分泌疾病生長(zhǎng)激素不敏感、垂體生長(zhǎng)激素不敏感、垂體激素缺乏、性早熟、先激素缺乏、性早熟、先天性腎上腺皮質(zhì)增生天性腎上腺皮質(zhì)增生先天性代謝疾病先天性代謝疾病粘多糖、先天性糖基化粘多糖、先天性糖基化病、氧化磷酸化缺陷癥病、氧化磷酸化缺陷癥宮內(nèi)發(fā)育遲緩宮內(nèi)發(fā)育遲緩表現(xiàn)為出生體重或身長(zhǎng)表現(xiàn)為出生體重或身長(zhǎng)小于胎齡兒小于胎齡兒先天性骨骼發(fā)育異常先天性骨骼發(fā)育異常成骨不全、軟骨發(fā)育不成骨不全、軟骨發(fā)育不全、佝

3、僂病全、佝僂病染色體缺陷染色體缺陷turnerturner綜合征綜合征2121三體三體其他疾病其他疾病努南綜合征、努南綜合征、PWSPWS疾病疾病silver-russelsilver-russel綜合征綜合征遺傳性矮小遺傳性矮小矮身材相關(guān)基因矮身材相關(guān)基因下丘腦下丘腦- -垂體發(fā)育相關(guān)基因垂體發(fā)育相關(guān)基因在胚胎發(fā)育過(guò)程中，多種轉(zhuǎn)錄因子調(diào)控下丘腦垂體的正常發(fā)育。矮身材患兒若同時(shí)伴有多垂體激素缺乏，應(yīng)注意下丘腦、垂體發(fā)育相關(guān)基因的檢測(cè)和重點(diǎn)分析與生長(zhǎng)激素與生長(zhǎng)激素-IGF-1-IGF-1軸相關(guān)的基因軸相關(guān)的基因生長(zhǎng)激素和IGF-1是縱向生長(zhǎng)的重要調(diào)節(jié)因子。迄今已證實(shí)了40余個(gè)可影響生長(zhǎng)激素分泌、

4、IGF-1生物利用度和作用的基因缺陷與生長(zhǎng)障礙相關(guān)調(diào)節(jié)生長(zhǎng)板的基因調(diào)節(jié)生長(zhǎng)板的基因軟骨細(xì)胞的增殖、肥大、衰老以及軟骨基質(zhì)合成的過(guò)程中，自分泌和旁分泌是主要的調(diào)節(jié)因子。編碼或調(diào)控這些因子的基因、編碼基質(zhì)蛋白和蛋白多糖的基因缺陷以及多種細(xì)胞內(nèi)途徑信號(hào)異常也可致不同形式的矮小和骨骼發(fā)育不良矮身材相關(guān)基因矮身材相關(guān)基因下丘腦下丘腦- -垂體發(fā)育相關(guān)基因垂體發(fā)育相關(guān)基因在胚胎發(fā)育過(guò)程中，多種轉(zhuǎn)錄因子調(diào)控下丘腦垂體的正常發(fā)育。矮身材患兒若同時(shí)伴有多垂體激素缺乏，應(yīng)注意下丘腦、垂體發(fā)育相關(guān)基因的檢測(cè)和重點(diǎn)分析與生長(zhǎng)激素與生長(zhǎng)激素-IGF-1-IGF-1軸相關(guān)的基因軸相關(guān)的基因生長(zhǎng)激素和IGF-1是縱向生長(zhǎng)的

5、重要調(diào)節(jié)因子。迄今已證實(shí)了40余個(gè)可影響生長(zhǎng)激素分泌、IGF-1生物利用度和作用的基因缺陷與生長(zhǎng)障礙相關(guān)調(diào)節(jié)生長(zhǎng)板的基因調(diào)節(jié)生長(zhǎng)板的基因軟骨細(xì)胞的增殖、肥大、衰老以及軟骨基質(zhì)合成的過(guò)程中，自分泌和旁分泌是主要的調(diào)節(jié)因子。編碼或調(diào)控這些因子的基因、編碼基質(zhì)蛋白和蛋白多糖的基因缺陷以及多種細(xì)胞內(nèi)途徑信號(hào)異常也可致不同形式的矮小和骨骼發(fā)育不良約3%身材矮小患者存在骨軟骨發(fā)育相關(guān)基因缺陷。其中ACAN基因在矮小領(lǐng)域受到廣泛關(guān)注調(diào)節(jié)生長(zhǎng)板基因調(diào)節(jié)生長(zhǎng)板基因-ACAN-ACAN基因基因p生長(zhǎng)板是長(zhǎng)骨末端的軟骨部分，是指初級(jí)骨化中心和次級(jí)骨化中心之間的區(qū)域，是一特殊的軟骨結(jié)構(gòu)，是軟骨內(nèi)成骨的關(guān)鍵部位。p生長(zhǎng)

6、板的重要作用是維持骨骼的縱向生長(zhǎng)（線(xiàn)性生長(zhǎng)）骨骼的縱向生長(zhǎng)（線(xiàn)性生長(zhǎng)）。線(xiàn)性生長(zhǎng)是由生長(zhǎng)板軟骨形成（chondrogenesis）驅(qū)動(dòng)的。pACAN基因編碼聚集蛋白聚糖（聚集蛋白聚糖（AggrecanAggrecan），是細(xì)胞外基質(zhì)中的重要組成部分蛋白多糖，是細(xì)胞外生長(zhǎng)板和關(guān)節(jié)的基質(zhì)軟骨中一種重要成分p聚集聚糖蛋白不僅在軟骨組織的發(fā)育過(guò)程中調(diào)控關(guān)鍵生長(zhǎng)因子和信號(hào)分子的表達(dá)，在軟骨和骨形態(tài)的形成中也起關(guān)鍵作用ACANACAN基因基因ACAN基因是特發(fā)性身材矮小 (ISS)的主要原因。雜合變異可解釋約1.4%的非綜合征型矮小以及2.5%的家族遺傳性矮小患者在Aggrecan缺失的小鼠中，生長(zhǎng)板沒(méi)有

7、基質(zhì)，軟骨細(xì)胞組織和分化異常，重要的生長(zhǎng)板調(diào)節(jié)基因如COL10A1、SOX9和IHH的表達(dá)也受到影響。因此，ACAN結(jié)構(gòu)或功能的改變可顯著影響生長(zhǎng)板軟骨，導(dǎo)致線(xiàn)性生長(zhǎng)的改變1馬華梅. 從生長(zhǎng)板局部看身材矮小J. 中國(guó)實(shí)用兒科雜志, 2021, 36(8):7.ACANACAN基因結(jié)構(gòu)基因結(jié)構(gòu)p ACAN基因編碼一種相對(duì)分子質(zhì)量250 000的蛋白質(zhì)，該蛋白包含N端的G1和G2以及C端的G3三個(gè)重要的結(jié)構(gòu)域p 通過(guò)原位雜交該基因定位到15q25-q26.2ACANACAN基因與身材矮小基因與身材矮小ACAN基因變異存在基因劑量效應(yīng)基因劑量效應(yīng)。雙等位基因突變雙等位基因突變導(dǎo)致嚴(yán)重骨骼發(fā)育不全（脊

8、椎干骺端發(fā)育不良aggrecan型）（Spondyloepimetaphyseal dysplasia, aggrecan type，612813）單等位基因突變單等位基因突變導(dǎo)致孤立性身材矮小可伴或不伴骨齡提前，所致骨骼發(fā)育不全稍輕，或僅出現(xiàn)矮身材、骨齡超前，但不伴有明顯影像學(xué)可見(jiàn)的骨骼發(fā)育不良。在20多個(gè)常顯矮身材家族中發(fā)現(xiàn)ACAN基因變異者逾100余例。在SGA、ISS患兒中也證實(shí)存在ACAN基因缺陷ACAN基因雜合突變是特發(fā)性身材矮小的常見(jiàn)原因之一ACANACAN基因與身材矮小基因與身材矮小p脊椎骨骺發(fā)育不良包括一組異質(zhì)的骨骼發(fā)育不良，其特征是軀干和四肢的縮短Spondyloepiph

9、yseal Dysplasia, Kimberley TypeSpondyloepiphyseal Dysplasia, Kimberley Type: :脊椎骨骺發(fā)育脊椎骨骺發(fā)育金伯利型金伯利型SEDSEDK:K:2005年發(fā)現(xiàn)c.3758dup突變，證實(shí)了ACAN基因與SED的關(guān)系Spondyloepimetaphyseal Dysplasia, Aggrecan TypeSpondyloepimetaphyseal Dysplasia, Aggrecan Type：脊椎骨骺發(fā)育脊椎骨骺發(fā)育AggrecanAggrecan型型SEMDAGSEMDAG：Short stature and a

10、dvanced bone age, with or without early - o n s e t Short stature and advanced bone age, with or without early - o n s e t osteoarthritis and/or osteochondritis dissecansosteoarthritis and/or osteochondritis dissecans：身材矮小，骨齡超前，伴或無(wú)早發(fā)：身材矮小，骨齡超前，伴或無(wú)早發(fā)性骨關(guān)節(jié)炎和性骨關(guān)節(jié)炎和/ /或剝離性骨軟骨炎或剝離性骨軟骨炎,SSOAOD,SSOAOD身材矮小，骨

11、齡超前，伴或無(wú)早發(fā)性骨關(guān)節(jié)炎身材矮小，骨齡超前，伴或無(wú)早發(fā)性骨關(guān)節(jié)炎(OA)(OA)和和/ /或剝離性骨軟或剝離性骨軟骨炎骨炎(OD)(OD)SSOAOD患者表現(xiàn)出廣泛的表型譜，包括與晚期骨成熟和早發(fā)性骨關(guān)節(jié)炎(OA)相關(guān)的身材矮小，以及輕度畸形特征，包括面中部發(fā)育不全、短趾、寬大腳趾和腰椎前凸。其他特征包括椎間盤(pán)疾病和剝脫性骨軟骨炎，其特征是關(guān)節(jié)軟骨和軟骨下骨與關(guān)節(jié)表面分離。即使在同一家族的患者中，表型也是高度可變的，并且沒(méi)有明顯的基因型-表型相關(guān)性組分。SSOAODSSOAOD報(bào)道病例報(bào)道病例1 1Stattin等人（2008）研究了一個(gè)來(lái)自瑞典北部的5代家族，其中有15個(gè)常染色體顯性O(shè)D

12、的患病成員。主要臨床表現(xiàn)為與身高、早發(fā)性身材和膝蓋和/或肘部相關(guān)的身材矮小和軀干長(zhǎng)得不成比例。PMID: 1822655515例患者中有12例發(fā)病在兒童晚期或青春期，12例患者中有7例發(fā)展為OA。5例肘部OD患者中有4例經(jīng)歷過(guò)尺神經(jīng)卡壓，并發(fā)生過(guò)尺神經(jīng)轉(zhuǎn)位。研究表明，受影響對(duì)象的人身材矮小是青春期生長(zhǎng)減少的結(jié)果，并提示家族性O(shè)D兒童可能受益于生長(zhǎng)激素治療SSOAODSSOAOD報(bào)道病例報(bào)道病例1 1PMID: 18226555SSOAODSSOAOD報(bào)道病例報(bào)道病例2 2Quintos等人(2015) 研究了一名5.5歲的亞裔/非裔美國(guó)男孩，該男孩身材矮小，骨齡明顯提前，中面部發(fā)育不全，鼻梁扁

13、平。骨骼檢查顯示沒(méi)有骨骼發(fā)育不良的證據(jù)，激素評(píng)估正常。他的母親表現(xiàn)出輕微的身材矮?。?2.6 SDS），而他的外祖父表現(xiàn)出嚴(yán)重的身材矮?。?4.7 SDS）。兩名成年人都否認(rèn)有任何關(guān)節(jié)炎病史，但這位母親的膝關(guān)節(jié)內(nèi)有“骨屑”，通過(guò)關(guān)節(jié)鏡檢查切除，并且患有骶髂關(guān)節(jié)炎癥。c.5391delG (p.Gly1797Glyfs*52) (NM_013227.3)PubMed: 25741789SSOAODSSOAOD報(bào)道病例報(bào)道病例3 3Quintos等人(2017) 報(bào)道了一個(gè)日本家庭，其中 2 兄弟身材矮小，骨齡高。 GH 和 GnRH 聯(lián)合治療似乎減緩了哥哥的骨齡加速并加速了身高增長(zhǎng)，而僅接受 G

14、nRH 的弟弟在身高增長(zhǎng)方面沒(méi)有表現(xiàn)出明顯的效果，并且在治療 3 年后仍然顯示出較高的骨齡。哥哥沒(méi)有畸形特征，但弟弟表現(xiàn)出輕度中面部發(fā)育不全、輕度前凸和短指。他們的母親和姨媽也有身材矮小和輕度中面部發(fā)育不全；母親有嚴(yán)重的腰痛，并在 10 歲時(shí)被診斷出患有多發(fā)性腰椎間盤(pán)突出癥（L1/2 至 L5/S1），盡管她的其他關(guān)節(jié)沒(méi)有任何癥狀PubMed: 28331218SSOAODSSOAOD報(bào)道病例報(bào)道病例4 4Gkourogianni 等人（2017 年）描述了一個(gè)國(guó)際隊(duì)列，其中 103 名受影響的個(gè)體來(lái)自 20 個(gè)具有 ACAN 基因中身材矮小和雜合突變的家庭。矮?。喊。菏苡绊懙膬和錾鷷r(shí)正常

15、出生身長(zhǎng)偏低；身材矮小變得更加明顯，并且在童年時(shí)期大多是相稱(chēng)的。 骨齡：骨齡：6個(gè)家系骨齡顯著提前，其余14個(gè)家系骨齡輕度超前或正常；沒(méi)有人顯示骨齡延遲。兒童早期生長(zhǎng)停止和/或青春期生長(zhǎng)突增減少，身材矮小明顯，成年后常表現(xiàn)出一些不成比例?；危夯危夯翁卣魇嵌嘧兊?，20 個(gè)家庭中有 8 個(gè)受累個(gè)體表現(xiàn)出輕度中面發(fā)育不全和扁平鼻梁，2 個(gè)家庭有前額凸起。在 5 個(gè)家庭中報(bào)告了短指，其中 4 個(gè)家庭的受影響個(gè)體的拇指也很短。OA/OD:OA/OD:早發(fā)性 OA 存在于 12 個(gè)家庭中，最常見(jiàn)于膝關(guān)節(jié)，在 20 歲至 40 歲時(shí)出現(xiàn)嚴(yán)重的 OA；外顯率似乎是完全的，但在家庭中具有不同程度的嚴(yán)重程度

16、。此外，背痛是來(lái)自 11 個(gè)家庭的受影響成年人的常見(jiàn)主訴，其中 14 名成人和 3 名兒童已確診椎間盤(pán)疾病或與椎間盤(pán)疾病一致的癥狀。治療：治療： 14 名兒童和 5 名成人接受了生長(zhǎng)激素 (GH) 治療，反應(yīng)適中。 5 名患者使用促性腺激素釋放激素 (GnRH) 類(lèi)似物進(jìn)行治療，似乎可以阻止骨齡進(jìn)展。PubMed: 27870580J Clin Endocrinol Metab. 2021 Jul; 106(7): e2711e2719.ACANACAN基因突變位點(diǎn)統(tǒng)計(jì)基因突變位點(diǎn)統(tǒng)計(jì)p ACAN基因變異所致的臨床表型多樣，矮小最為常見(jiàn)，還包括中面部發(fā)育不全、短指/趾、關(guān)節(jié)功能障礙、骨齡提前等

17、。p 部分?jǐn)y帶ACAN基因變異的患者表現(xiàn)為綜合征型矮?。簞兠撔怨擒浌茄住⒌鞍拙厶切图怪趋扛慎慷税l(fā)育不良以及Kimberley型脊柱骨骺發(fā)育不良等。p 研究發(fā)現(xiàn)ACAN基因上游（即第1-10號(hào)外顯子）的變異主要與生長(zhǎng)板相關(guān)，多引起特發(fā)性矮小；而下游（即第11-18號(hào)外顯子）的變異與關(guān)節(jié)軟骨及生長(zhǎng)板相關(guān)，除特發(fā)性矮小外，還可引起關(guān)節(jié)問(wèn)題ACANACAN基因型基因型- -表型表型治療治療p 研究納入290例SGA出生史、罹患矮小癥并使用GH治療的患兒觀察GH治療效果。對(duì)這290例患兒進(jìn)行骨齡檢測(cè)，選出骨齡提前至少0.5歲的患兒進(jìn)行ACAN基因檢測(cè)p 鑒于GnRHa治療對(duì)于骨齡成熟有影響，進(jìn)行ACA

18、N基因檢測(cè)患兒應(yīng)符合在使用GnRHa治療前骨齡就已經(jīng)較生理年齡提前至少0.5歲這一標(biāo)準(zhǔn)。最終研究選取了29例觀察患兒進(jìn)行ACAN基因檢測(cè)。PMID: 27710243治療治療p 13.8%（4例）存在ACAN基因突變p ACAN突變的患兒均使用GH聯(lián)合GnRHa治療，在其達(dá)到成年身高時(shí)，1例女患兒身高較其ACAN突變的母親高5cm，1例男患兒身高較其ACAN突變父親高8cm。p 3例男患兒在GnRHa治療結(jié)束后Tanner分期和骨骼成熟情況迅速進(jìn)展，遂使用芳香化酶抑制劑治療，其骨骼成熟情況得到了相應(yīng)的延緩p 重組人生長(zhǎng)激素（recombinant human growth hormone，rhGH）目前常被用于改善 ACAN基因變異所 致FSS的矮身材，但單獨(dú)rhGH治療的療效仍有爭(zhēng)議p 整體而言，患者接受治療后身高改善幅度約為0.8