ACEI和ARB治療高血壓的比較

1、整理ppt1ACEI和ARB治療高血壓的比較曹國良上海第二醫(yī)科大學(xué)附屬寶鋼醫(yī)院整理ppt2血血管管緊緊張張素素生生成成的的經(jīng)經(jīng)典典和和非非經(jīng)經(jīng)典典途途徑徑血血管管緊緊張張素素組組織織蛋蛋白白酶酶GACGE糜糜蛋蛋白白酶酶經(jīng)經(jīng)典典途途徑徑腎腎素素ACE血血管管緊緊張張素素原原血血管管緊緊張張素素tPA組組織織蛋蛋白白酶酶tonin非非經(jīng)經(jīng)典典途途徑徑AT1AT2整理ppt3血管緊張素 AngI在ACE的作用下組氨酸和苯丙氨酸之間的肽鍵斷裂，生成的八肽就是Ang，他是RAS之中最重要的成分，承擔(dān)著主要的生理效應(yīng)。血漿半衰期約0.5lmin，Ang可以進(jìn)一步分解為更小的多肽，如Ang(28)、Ang

2、(1-7)、Ang(38)，這些多肽的生理作用尚不完全清楚。Ang是強(qiáng)烈的血管收縮劑，刺激醛固酮的分泌，促進(jìn)血管平滑肌細(xì)胞增殖，增加交感神經(jīng)活性。整理ppt4血管緊張素作用（1） (1)血管收縮作用：Ang對小動脈有直接收縮的作用，靜脈注射Ang引起動脈血壓急劇升高，升壓作用比去甲腎上腺素(Noradrenalin；NE)強(qiáng)1040倍。除了直接作用外，還可以通過提高外周組織對對兒茶酚胺的敏感性引起周圍血管收縮，導(dǎo)致外周阻力增加。腎血管對Ang的收縮血管作用特別敏感，能引起腎動脈強(qiáng)烈收縮，增加近段腎小管中Na+的回吸收，從而抑制腎素分泌。 (2)增加心肌收縮力：Ang有增強(qiáng)心肌收縮力的作用，可能

3、是通過增加鈣離子內(nèi)流，使心肌細(xì)胞收縮增強(qiáng)。整理ppt5血管緊張素作用（2） (3)水鹽代謝作用：促進(jìn)醛固酮分泌：Ang是調(diào)節(jié)醛固酮分泌的主要激素，其對腎上腺球狀帶細(xì)胞的刺激作用持久而強(qiáng)烈。對腎臟的直接作用：低劑量Ang(20ngkg)可直接作用于腎小管促進(jìn)鈉的重吸收而引起鈉潴留，并由于腎血管收縮，腎小球?yàn)V過率降低使近段腎小管中鈉的回吸收增加，尿鈉及尿量均減少，這種作用發(fā)生迅速，并不依賴于醛固酮的分泌，是對急性血容量下降的一種即刻代償反應(yīng)；高劑量(801000ng/kg)時則發(fā)生排尿利鈉。整理ppt6 (4)對神經(jīng)系統(tǒng)的作用：通過腦室內(nèi)注射Ang可以升高血壓、促進(jìn)AVP分泌、增加飲水以及使ACT

4、H分泌增多。 (5)刺激血管平滑肌細(xì)胞和心肌細(xì)胞的增殖肥大：這些作用可以認(rèn)為是機(jī)體對于長期容量負(fù)荷增加的一種代償反應(yīng)，在動物實(shí)驗(yàn)中，長期給予血管緊張素可以使這些動物對血管升壓藥的敏感性增加，有的學(xué)者認(rèn)為Ang僅使SHR、WKY、VSMC肥大而不增生，因此使用ACEI或拮抗劑可以治療高血壓動脈粥樣硬化和心肌肥大所引起的心力衰竭。 (6)對小動脈壞死病變的影響：Ang可促使惡性高血壓所見的小動脈壞死病變產(chǎn)生和發(fā)展。血管緊張素作用（3）整理ppt7血管緊張素受體 血管緊張素作用于靶器官上的受體發(fā)揮效應(yīng)，現(xiàn)已知血管緊張素受體有AT1受體和AT2受體兩種，二者共同存在于腎上腺皮質(zhì)、腎臟、心臟和腦組織中，

5、AT1受體在多種組織中占優(yōu)勢。鈉鹽、Ang以及腎上腺皮質(zhì)激素等對AT1受體（AT1R）的數(shù)量具有調(diào)節(jié)作用。AT1R是一種與G蛋白偶聯(lián)的受體，具有7個跨膜功能區(qū)。AT1受體激動后通過細(xì)胞內(nèi)的信息傳導(dǎo)如磷脂酶C-三磷酸肌醇和二酰甘油途徑、酪氨酸激酶途徑等發(fā)揮生理效應(yīng)。整理ppt8AT1和和AT2受受體體的的作作用用血血管管收收縮縮血血管管增增殖殖醛醛固固酮酮分分泌泌心心肌肌細(xì)細(xì)胞胞增增殖殖交交感感神神經(jīng)經(jīng)活活性性增增加加血血管管舒舒張張抗抗增增殖殖細(xì)細(xì)胞胞凋凋亡亡A A T T1 1A A T T2 2血血管管緊緊張張素素II整理ppt9血管緊張素受體 (1)使腎血管收縮，激活近曲小管受體，加強(qiáng)重

6、吸收作用使水鹽潴留；激活腎上腺皮質(zhì)受體，增加醛固酮分泌，腎臟保水保鈉，血壓升高，這些作用是通過AT1受體介導(dǎo)的。 (2)使心室肌細(xì)胞蛋白、膠原合成增加，引起心肌肥厚及纖維化。 (3)與動脈粥樣硬化、血管平滑肌的生長移行有關(guān)：研究證明血管平滑肌細(xì)胞的生長、移行、超氧離子產(chǎn)生、黏附分子的激活、單核細(xì)胞、巨噬細(xì)胞的激活均與AT1受體有關(guān)，上述組織學(xué)、病理生理學(xué)的變化被認(rèn)為與動脈粥樣硬化的發(fā)病機(jī)制密切相關(guān)。 整理ppt10腎素一血管緊張素系統(tǒng)在高血壓發(fā)病中的作用 循環(huán)中的RAS在血壓調(diào)節(jié)、水電解質(zhì)平衡及高血壓發(fā)病中具有非常重要的作用，RAS活性增強(qiáng)必然導(dǎo)致血壓異常。主要是通過其主要活性成分Ang 發(fā)揮

7、收縮血管、增加心輸出量、水鈉潴留和增強(qiáng)交感活性等作用，導(dǎo)致血壓升高。在動物實(shí)驗(yàn)已證實(shí)，給予外源性的Ang后，會出現(xiàn)血壓升高，給予血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑(ACEI)則可降低血壓。 許多實(shí)驗(yàn)證實(shí)，在幼年SHR，內(nèi)源性的Ang 使腎臟血管收縮性增強(qiáng)，與WKY大鼠相此，SHR腎血管阻力提高，腎血漿流量和腎小球?yàn)V過率降低，導(dǎo)致血容量增加，血壓升高。在給予ACEI后，SHR的腎血管阻力下降，腎血流量增加，所以ACEI的腎血管舒張作用是其降壓的機(jī)理之一，而RAS對腎臟血流動力學(xué)的影響在高血壓發(fā)病過程中起重要作用。整理ppt11整理ppt12ACEI和ARB對腎素-血管緊張素系統(tǒng)（RAS）抑制作用的比較 目前

8、抑制RAS的藥物主要有三類：ACEI、ARB和腎素抑制劑。ACEI對RAS的抑制作用是不完全的。血管緊張素主要通過ACE轉(zhuǎn)變?yōu)锳T，但也可通過其他途徑轉(zhuǎn)變?yōu)锳T。應(yīng)用ACEI后仍有少量AT生成。ARB對AT1的抑制是競爭性抑制。作用強(qiáng)弱受藥物和AT相對量的影響。相對而言，ARB對RAS的抑制作用更強(qiáng)一些。 整理ppt13ACEI和ARB對血管緊張素其他受體的影響 目前已知血管緊張素II有4個受體，分別稱為AT1、AT2、AT3和AT4。ACEI可使AT生成減少，與此同時也減少了AT與除AT1以外的其他受體的結(jié)合。而ARB并不使AT生成減少。另外，ARB是一種選擇性抑制劑，僅抑制AT與AT1結(jié)合

9、，而不抑制AT與其他受體結(jié)合。因此AT與這些受體結(jié)合后產(chǎn)生的效應(yīng)是ARB與ACEI的主要區(qū)別之一。整理ppt14ACEI和ARB對緩激肽的影響 ACEI可抑制激肽酶的作用，使緩激肽失活延遲，而ARB無此作用。緩激肽的作用是：有額外的血管擴(kuò)張作用。有排鈉利尿作用?？墒菇M織型纖溶酶原激活物(t-PA)濃度升高，使血栓容易溶解。改善血管內(nèi)皮功能，使血管內(nèi)皮釋放一氧化氮(NO)和前列環(huán)素(PGI2)增加，兩者均有抗動脈粥樣硬化、抑制血小板粘附聚集等作用。這是ACEI優(yōu)于ARB的又一方面。但緩激肽積聚后可使患者出現(xiàn)咳嗽，而ARB無此不良反應(yīng)。 整理ppt15ACEI和ARB對血管壁動脈粥樣硬化的作用 A

10、T與AT1結(jié)合后，可促使血管壁發(fā)生動脈粥樣硬化的病理變化，如血管外膜的增厚、單核細(xì)胞化學(xué)趨化蛋白產(chǎn)生增加、血小板源性生長因子分泌增加。ACEI和ARB從不同的作用機(jī)制均可使AT和AT1結(jié)合減少，對防止和延遲動脈粥樣硬化有利。但ARB可直接抑制AT和AT1的結(jié)合，作用較ACEI更為明確。整理ppt16ACEI和ARB對血流動力學(xué)的影響 兩藥均可減少AT與AT1的結(jié)合而發(fā)揮血流動力學(xué)的有利作用。ACEI尚通過增加緩激肽濃度而發(fā)揮額外的擴(kuò)血管作用。緩激肽還能使冠狀動脈阻力血管擴(kuò)張。但臨床上兩藥對血流動力學(xué)影響無明顯差別?？赡茉蚴茿RB具有較強(qiáng)的抑制RAS作用，而ACEI可減少AT生成和增加緩激肽濃

11、度。這兩個作用加起來與ARB的作用相近。整理ppt17ACEI和ARB對交感神經(jīng)的影響 兩藥均有抑制交感神經(jīng)作用。由于ARB有直接抑制ATl受體作用，故其對交感神經(jīng)抑制作用略強(qiáng)一些。此外，ARB比ACEI更易通過血腦屏障。整理ppt18ACEI抗高血壓的作用機(jī)制（1） (1)抑制循環(huán)中RAS：ACEI類藥物與循環(huán)血中ACE結(jié)合，抑制其活性，減少Ang的生成，從而降壓。 (2)抑制組織中的RAS：ACEI類藥物長期治療高血壓的降壓作用與抑制組織中的RAS的關(guān)系比抑制循環(huán)中RAS更重要。 (3)減少神經(jīng)末梢去甲腎上腺素(NA)的釋放：ACEI類藥物減少AT的生成，從而減少了AT對神經(jīng)突觸前AT受體

12、的刺激，減少了神經(jīng)末梢去甲腎上腺素(NA)的釋放。降壓時沒有心率增快，是因?yàn)锳CEI類藥物通過反射作用增強(qiáng)了迷走神經(jīng)張力的緣故。整理ppt19ACEI抗高血壓的作用機(jī)制（2） (4)增加緩激肽和擴(kuò)血管性前列腺素的形成：ACE同時也是激肽酶，能夠降解緩激肽、P物質(zhì)、神經(jīng)激肽等。ACEI類藥物抑制了與ACE結(jié)構(gòu)相同的激肽酶的活性，而后者是非非特異性的酶，可促進(jìn)緩激肽轉(zhuǎn)變?yōu)闊o活性的肽類。因此使用ACEI類藥物造成緩激肽積聚。因緩激肽能擴(kuò)張血管，并促進(jìn)前列環(huán)素PGI2和PGE2及NO生成，從而降壓，同時也具有了擴(kuò)張血管、內(nèi)皮保護(hù)、預(yù)防及逆轉(zhuǎn)左室肥厚、防止動脈粥樣硬化等作用。 (5)醛固酮分泌減少和或腎

13、血流增加，以減少鈉潴留：ACEI類藥物可增加腎血流量，使醛固酮分泌減少，從而減少鈉吸收。 (6)減少內(nèi)皮細(xì)胞形成內(nèi)皮素：高血壓的長期機(jī)械性張力刺激，可損害血管內(nèi)膜，破壞內(nèi)皮細(xì)胞的正常功能，釋放內(nèi)皮素，后者可增加外周血管阻力，加重高血壓的發(fā)展。ACEI類藥物減少內(nèi)皮素的生成，從而利于降壓。 整理ppt20ACEI對靶器官的保護(hù)作用（1） ACEI無疑是一種有效的降壓藥物，但其更具有吸引力的是它對靶器官的保護(hù)作用。已有不少的實(shí)驗(yàn)及臨床研究證實(shí)了這一點(diǎn)。 (1)ACEI對動脈血管的保護(hù)作用：ACEI可使大、中動脈的彈力纖維/膠原比例下降，中層厚度減小，平滑肌數(shù)目和膠原濃度降低，從而提高了動脈的順應(yīng)性

14、。高血壓大鼠用ACEI、鈣拮抗劑、受體阻滯劑及肼苯噠嗪治療424周，停藥后ACEI組的血壓仍能維持正常，而其他組的血壓則不能繼續(xù)控制。研究認(rèn)為，ACEI對微血管結(jié)構(gòu)異常的改善作用是ACEI停藥后血壓仍能維持的關(guān)鍵。整理ppt21ACEI對靶器官的保護(hù)作用（2） (2)ACEI對心臟的保護(hù)作用：不少應(yīng)用高血壓大鼠和人類高血壓的研究表明，長期ACEI治療可降低血壓，逆轉(zhuǎn)心室肥厚和改善左室的舒張功能。產(chǎn)生這種作用的機(jī)制可能有：降低血壓，從而降低了心臟的負(fù)荷；減少血管緊張素介導(dǎo)的腎上腺素釋放；抑制血管緊張素引起的生長刺激作用；減少膠原的形成。 1992年心室肥大和存活試驗(yàn)(SAVE)報道：ACEI對改

15、善心肌梗死后心功能、提高生存率均具有良好效果。 1998年對比依那普利和尼索地平對于非胰島素依賴型糖尿病合并高血壓患者心血管影響的試驗(yàn)報道，對伴發(fā)糖尿病的高血壓患者，ACEI(依那普利)能有效預(yù)防心血管并發(fā)癥特別是心肌梗死的發(fā)生，效果好于鈣拮抗劑(尼索地平)。整理ppt22ACEI對靶器官的保護(hù)作用（3） （3）ACEI對腎勝的保護(hù)作用：ACEI對防止高血壓性腎小球改變有保護(hù)作用?？梢允鼓I小球內(nèi)高壓正?；瑴p少蛋白尿，減輕或延緩腎衰患者的腎功能進(jìn)一步惡化，對高血壓伴糖尿病的腎功能不全的保護(hù)作用尤為明顯，著名的AIPRI試驗(yàn)有力地證明了這一點(diǎn)。ACEI保護(hù)腎臟的機(jī)制復(fù)雜?？赡艿淖饔糜校航档腕w循環(huán)

16、和腎小球毛細(xì)血管壓，降低腎小球毛細(xì)血管壓而減少蛋白尿，直接影響腎小球的通透性，減少大分子物質(zhì)通過腎小球系膜，改善腎小球硬化和腎小管纖維化。整理ppt23ACEI對靶器官的保護(hù)作用（4）對于凝血機(jī)制和血流變 2000年新西蘭報道了在29名腎實(shí)質(zhì)性疾病和高血壓患者進(jìn)行的氯沙坦和依那普利對比試驗(yàn)。患者隨機(jī)分為氯沙坦組(50l00mgd)和依那普利組(2.510mgd)。經(jīng)治療兩組的血細(xì)胞變形能力增加。依那普利組則有輕微無統(tǒng)計學(xué)差異的全血黏度的降低(P=0.06)。整理ppt24ACEI對靶器官的保護(hù)作用（5） 已知ACEI對中樞神經(jīng)和自主神經(jīng)功能沒有影響，亦不影響性功能。與其他直接血管擴(kuò)張劑不同，A

17、CEI產(chǎn)生降壓效應(yīng)并無反射性心動過速。ACEI能防止由利尿劑產(chǎn)生的繼發(fā)性高醛固酮血癥。ACEI無中樞及自主神經(jīng)效應(yīng)，而且對交感神經(jīng)活性亦無影響，因此，ACEI對生活質(zhì)量無不良影響。實(shí)際上，有報道應(yīng)用ACEI治療的患者可改善生活質(zhì)量。 1999年澳大利亞一項(xiàng)用the Cambridge Neuropsychological Test Automated Battery (CANTAB)法評價降壓藥對認(rèn)知功能的研究表明，培哚普利和利尿劑對于認(rèn)知功能的各個方面無不利影響。而且在培哚普利組對情緒還有改善，在篩查錯誤試驗(yàn)中的錯誤率有所下降。 整理ppt25ACEI對靶器官的保護(hù)作用（6） 此外，ACEI

18、還有減少胰島素抵抗、增加糖耐量、降低膽固醇、抑制動脈粥樣硬化、減輕心肌梗死后的心室重構(gòu)、抗心肌缺血、減少心肌梗死后心律失常的死亡率、抗氧化等作用。整理ppt26ACEI 療效療效 ACEI在臨床試驗(yàn)中作為單藥治療，其降低血壓的效應(yīng)相當(dāng)于利尿劑或受體阻斷劑。單獨(dú)使用ACEI治療輕中度高血壓，療效差別很大，從5075，療效差別大的原因可能與鈉攝入和人種不同有關(guān)。在大多患者，1h內(nèi)可出現(xiàn)降壓效應(yīng)，但可能需要幾周才能達(dá)到最大降壓效應(yīng)。ACEI與其它降壓藥物聯(lián)用，更可獲得滿意的療效。 單獨(dú)使用ACEI時，適度的限制鈉的攝入非常必要。限鹽或加用利尿劑可增加ACEI的降壓效應(yīng)。ACEI也可與鈣拮抗劑及1受體

19、阻滯劑聯(lián)合應(yīng)用增加效應(yīng)，但與受體阻滯劑聯(lián)合應(yīng)用增加降壓作用很少。 整理ppt27ACEI的不良反應(yīng)（1） 一般認(rèn)為，ACEI是一類總體上相對安全的藥物，副作用較少且輕，但也有可能發(fā)生危及生命的副反應(yīng)。 (1)咳嗽：是常見的副作用，特點(diǎn)是持續(xù)干咳，發(fā)生率差別較大，為322。發(fā)生的時間可在治療早期，也可以在治療的后期。男性少于女性(約1：2)，吸煙者多于不吸煙者(約2：1)。整理ppt28ACEI的不良反應(yīng)（2） (2)低血壓：常發(fā)生在開始服藥時。與低血壓有關(guān)的因素有：嚴(yán)重的腎動脈狹窄、使用大劑量利尿劑、充血性心力衰竭、重癥高血壓及高腎素等。發(fā)生低血壓時不伴有交感神經(jīng)興奮性增強(qiáng)和心動過速，故類似于

20、迷走神經(jīng)興奮性增高所致的迷走性暈厥。短效制劑引起的低血壓發(fā)生較快，但恢復(fù)也較快。長效ACEI可能會引起更為嚴(yán)重的低血壓，且持續(xù)時間長。 (3)腎功能損害：雙腎動脈狹窄，單側(cè)腎動脈嚴(yán)重狹窄，孤立腎腎動脈狹窄及已存在腎功能衰竭時，ACEI有時可能會加重或誘發(fā)腎衰。其機(jī)制與ACEI擴(kuò)張出球小動脈而使腎小球?yàn)V過率下降有關(guān)。嚴(yán)重心衰、低血壓狀態(tài)時尤易發(fā)生。整理ppt29ACEI的不良反應(yīng)（3） (5)血管性水腫：發(fā)病率約占ACEI治療患者的0.10.2。是一種潛在的危及生命的副作用?？砂l(fā)生在治療的任何階段，但以1周內(nèi)多見。一項(xiàng)大規(guī)模研究(瑞典)中，此副作用多發(fā)生在用藥3周內(nèi)。發(fā)生的機(jī)制尚不清楚，可能與緩

21、激肽的作用增強(qiáng)有關(guān)。輕者停藥數(shù)日后可自行緩解，重者需靜脈注射腎上腺素治療。 (4)高鉀血癥：ACEI由于抑制了醛固酮的釋放，故有引起高鉀血癥的傾向，若同時有腎功能不全或合用保鉀利尿劑，則尤易發(fā)生高血鉀。在使用ACEI前應(yīng)充分估計患者的腎功能狀態(tài)，除非有明顯的低血鉀，不應(yīng)合用保鉀利尿劑。整理ppt30ACEI的不良反應(yīng)（4） (6)皮疹：用ACEI的患者皮疹發(fā)生率約為15，captopril發(fā)生皮疹者較多見，而且與其劑量有關(guān)。劑量265mlL或3mgdl)、嚴(yán)重阻塞性心肌病、妊娠患者禁用。妊娠高血壓絕對禁用ACEI，因可影響胚胎發(fā)育，使胎兒宮內(nèi)生長遲緩、羊水過少、新生兒腎衰及胎兒畸形。 ACEI

22、在下列的情況下慎用：重度血容量減少、重度主動脈、二尖瓣狹窄、限制性心包炎，心絞痛、重度充血性心衰(NYHA 級)、有血管雜音的老年吸煙者、服用非甾體抗炎藥的腎功能不全者、慢性咳嗽、育齡婦女。原因不明的腎功能衰竭病人使用ACEI要特別小心，因?yàn)槿綦p側(cè)腎動脈狹窄者應(yīng)用ACEI可促使急性腎功能衰竭。此外，黑種人不宜使用ACEI。整理ppt35ARB降壓作用的機(jī)制 ARB降壓機(jī)制包括：抑制AT介導(dǎo)的血管收縮，降低外周阻力。通過直接抑制AT介導(dǎo)的腎小管鈉吸收和(或)間接抑制AT介導(dǎo)的醛固酮釋放而抑制鈉的吸收。通過壓力感受器反射抑制中樞的RAS，促進(jìn)壓力感受器的敏感性。通過拮抗AT對血管交感神經(jīng)的刺激作用

23、而抑制中樞及外周神經(jīng)系統(tǒng)。抑制AT介導(dǎo)的血管重塑(增生及肥厚)。 整理ppt36ARB對靶器官的保護(hù)作用（1） 組織AT可促進(jìn)蛋白質(zhì)合成，直接參加與心肌、血管壁及腎臟結(jié)構(gòu)的改變，引起高血壓的器官損害。局部AT的作用主要是通過AT1受體介導(dǎo)的，ARB能逆轉(zhuǎn)局部AT的主要作用，因而對器官有保護(hù)作用。整理ppt37ARB對靶器官的保護(hù)作用（2） (一)血管的保護(hù)作用 動物試驗(yàn)證實(shí)，ARB有血管結(jié)構(gòu)異常的逆轉(zhuǎn)作用，能使血管擴(kuò)張，改善血管內(nèi)皮功能，抑制AT引起的細(xì)胞內(nèi)Ca2+增加，抑制DNA和蛋白質(zhì)合成的增加及細(xì)胞肥大，從而改善了血管壁的結(jié)構(gòu)與功能。 近來也有研究ARB在血管成型術(shù)后防治的報道，用ARB

24、，在損傷頸動脈的大鼠再狹窄模型中，可經(jīng)阻止損傷后早期基因表達(dá)，有效地抑制內(nèi)膜增厚和細(xì)胞處間質(zhì)的形成。整理ppt38ARB對靶器官的保護(hù)作用（3）（二）左心室肥厚(LVH) 由于血管緊張素受體拮抗劑可阻斷AT，尤其是可阻斷心肌產(chǎn)生的AT的作用，因而有明確的逆轉(zhuǎn)左室肥厚的作用。其逆轉(zhuǎn)左室肥厚和抗血管重塑等作用都與ACEI相似或是更強(qiáng)。 LIFE試驗(yàn)證實(shí)氯沙坦的高度選擇性AT1受體拮抗作用，對逆轉(zhuǎn)左室肥厚特別有效。 1999年德國報道的在69名患者中進(jìn)行的對比纈沙坦80160mg，每日一次與阿替洛爾50100mg，每日一次，治療8個月對于左室肥厚的影響的研究表明：阿替洛爾組血壓由160103mmHg

25、降至14792mmHg(P=0.0001)，左室肥厚指數(shù)由127gm2降至117gm2；纈沙坦組血壓由163101mmHg降至14690mmHg(P=0.0001)，左室肥厚指數(shù)由127gm2降至106gm2。長期纈沙坦治療可顯著降低原發(fā)性高血壓的左室肥厚指數(shù)。 整理ppt39ARB對靶器官的保護(hù)作用（4）(四)腎臟的保護(hù)作用 A對人球、出球小動脈均有收縮作用，特別是選擇性地收縮出球小動脈，使腎小球毛細(xì)血管內(nèi)壓力增高，并能導(dǎo)致腎小球硬化及腎小管結(jié)構(gòu)的改變。ARB能直接拮抗AT對腎臟的不利作用，選擇性擴(kuò)張出球小動脈，改善腎血流動力學(xué)，增加有效的腎血流量，降低腎小球毛細(xì)血管內(nèi)的壓力，保存腎小球?yàn)V過

26、率，減少蛋白尿，從而達(dá)到對腎臟的保護(hù)作用，減慢腎功能不全的進(jìn)程，也可使腎臟排鈉增加，減輕鈉、水的潴留。氯沙坦還能減少伴有糖尿病或腎功能正常的高血壓患者的蛋白尿，并有促使尿酸排泄的作用。 整理ppt40ARB對靶器官的保護(hù)作用（5）(五)腦血管的保護(hù)作用 動物試驗(yàn)顯示了ARB對腦血管的保護(hù)作用。在自發(fā)性高血壓大鼠易卒中的模型中，給予Losartan30mg(kgd)，能明顯推遲重度高血壓的發(fā)生并預(yù)防腦卒中。當(dāng)給予10mg(kd)時雖僅有輕度或不明顯的降壓作用，但仍能預(yù)防腦卒中的發(fā)生與死亡，并減少或抑制腦血管纖維素樣壞死的形成。ARB對腦血管的保護(hù)作用不依賴血壓控制而獨(dú)立存在，可能與抑制AT的致血

27、管纖維素樣壞死和動脈壁的增厚有關(guān)。整理ppt41ARB對靶器官的保護(hù)作用（6） ARB可增加血細(xì)胞變形能力和血漿黏度。 2000年新西蘭報道了在29名腎實(shí)質(zhì)性疾病和高血壓患者進(jìn)行的氯沙坦和依那普利對比試驗(yàn)?；颊唠S機(jī)分為氯沙坦組(50lOOmgd)和依那普利組(2.510mgd)。經(jīng)治療兩組的血細(xì)胞變形能力均有所增加。氯沙坦組由于血細(xì)胞變形能力增加伴有平均血漿黏度的增加(P0.O1)，故無全血黏度的降低。而依那普利組則有輕微無統(tǒng)計學(xué)差異的全血黏度的降低(P=0.06)。氯沙坦增加血細(xì)胞變形能力和血漿黏度的機(jī)制不詳。可能是氯沙坦和依那普利改變了陽離子的轉(zhuǎn)運(yùn)系統(tǒng)和或藥物代謝物的保護(hù)抗氧化特性，改善了

28、細(xì)胞的血液流變學(xué)。 整理ppt42ARB療效 已有氯沙坦鉀雙氫氯噻嗪聯(lián)合劑型對重度高血壓患者的安全性及療效觀察試驗(yàn)和新藥氯沙坦與安慰劑和依那普利治療原發(fā)性高血壓的療效和安全性的對比研究等隨機(jī)試驗(yàn)證實(shí)，血管緊張素受體拮抗劑可顯著降低高血壓患者的血壓，降壓效果與ACEI(卡托普利、依那普利)、阿替洛爾、非洛地平相當(dāng)。對輕中度高血壓的降壓幅度氯沙坦50l00mg/d與纈沙坦80l60mg/d等同于受體阻滯劑、氯噻嗪、鈣拮抗劑(控釋硝苯地平及氨氯地平)和ACEI如依那普利。氯沙坦與纈沙坦降壓效果也相似。整理ppt43ARB副作用 血管緊張素受體拮抗劑耐受性好，安全可靠，而無明顯ACEI類藥物具有的副作

29、用，特別是少有咳嗽的副作用。少數(shù)患者用藥后可出現(xiàn)輕微頭痛、頭暈，發(fā)生率4。干咳發(fā)生率與安慰劑相仿為3，比ACEI顯著減少；頭痛及水腫比鈣拮抗劑少，偶有高血鉀。 整理ppt44ARB禁忌證 禁用對象與ACEI同。如：妊娠合并高血壓(因有致畸及胎兒致病危險)、高血壓合并高鉀血癥、嚴(yán)重阻塞性心肌病、雙腎動脈狹窄或嚴(yán)重腎功能衰竭、血肌酐大于265.2molL和腎小球?yàn)V過率進(jìn)行性下降者。 建議也慎用于重度主動脈及二尖瓣狹窄、限制性心包炎、心絞痛、重度充血性心衰(NYHA 4級)、有血管雜音的老年吸煙者、服用非甾體抗炎藥的腎功不全者、慢性咳嗽、育齡婦女和原因不明的腎功能衰竭病人。整理ppt45JNC7各種

30、降壓藥物強(qiáng)制性適應(yīng)癥 推薦藥物強(qiáng)制性 利尿劑 阻滯劑 ACEI ARB CCB 醛固酮 臨床試驗(yàn)依據(jù)適應(yīng)癥 拮抗劑心力衰竭 MERIT-HF； CIBIS； AIRE COPERNICUS；心肌梗死 BHAT；SAVE； 后 EPHESUS冠心病高 HOPE；ALLHAT；危因素 CONVINCE糖尿病 UKPDS；ALLHAT慢性腎病 RENALL；IDNT； PEIN；AASK預(yù)防中風(fēng) PROGRESS復(fù)發(fā)整理ppt46ACEI的第1個強(qiáng)制性適應(yīng)癥心力衰竭 心力衰竭顯然是ACEI的1個強(qiáng)適應(yīng)證，因?yàn)锳CEI已被證明是心力衰竭治療的基石。到目前為止，已有39個應(yīng)用ACEI治療心力衰竭的臨床試

31、驗(yàn)(包括CONSENSUS，SOLVD，V-HeFT等)，共有8308名心力衰竭(各種原因)患者。這39項(xiàng)試驗(yàn)的薈萃分析結(jié)果表明，對于輕、中、重度心力衰竭患者ACEI均能有效改善臨床癥狀，使總死亡率平均下降24，因心力衰竭住院或死亡下降35。這些循證醫(yī)學(xué)的證據(jù)奠定了ACEI作為心衰治療的基石和首選藥物的地位。整理ppt47ACEI的第2個強(qiáng)制性適應(yīng)癥心肌梗死后 著名的SAVE、AIRE和TRACE試驗(yàn)證實(shí)了 ACEI治療對心肌梗死后患者的顯著益處：這三個臨床試驗(yàn)的結(jié)果表明，心肌梗死后316天開始應(yīng)用ACEI治療，可使死亡率分別下降 1 9、27和24。2000年發(fā)表于 Lancet的一項(xiàng)薈萃分析也表明，ACEI可使合并心衰的心肌梗死患者死亡率下降26，因心衰再次住院降低27，再梗死降低20?；谘C醫(yī)學(xué)的證據(jù)，美國AHA ACC2001年冠心病預(yù)防指南指出，所有心肌梗塞后的病人都應(yīng)該使用ACEI，同時考慮將 ACEI用于所有冠心病和外周血管病患者。整理ppt48ACEI的第3個強(qiáng)制性適應(yīng)癥冠心病高危因素 美國心臟病協(xié)會(AHA)和美國國家膽固醇教育計劃第三