(打印) 第十三章 心臟疾病藥物和血脂調(diào)節(jié)藥(藥學(xué)專業(yè))

1、心臟疾病藥物和血脂調(diào)節(jié)藥心臟疾病藥物和血脂調(diào)節(jié)藥Drug Affecting the Cardiac Disease and Plasma Lipids Regulators第十三章第十三章318頁(yè)頁(yè)1 1、熟悉強(qiáng)心藥、抗心律失常藥、抗心絞痛藥及血、熟悉強(qiáng)心藥、抗心律失常藥、抗心絞痛藥及血脂調(diào)節(jié)藥的類型和作用機(jī)理脂調(diào)節(jié)藥的類型和作用機(jī)理, ,了解他汀類藥物的構(gòu)了解他汀類藥物的構(gòu)效關(guān)系。效關(guān)系。2 2、掌握氯貝丁酯、吉非貝齊、美西律、普羅帕酮、掌握氯貝丁酯、吉非貝齊、美西律、普羅帕酮、索他洛爾、硝酸甘油、硝酸異山梨酯的結(jié)構(gòu)、理索他洛爾、硝酸甘油、硝酸異山梨酯的結(jié)構(gòu)、理化性質(zhì)及臨床用途；化性質(zhì)及臨

2、床用途；3 3、熟悉氨力農(nóng)、米力農(nóng)、奎尼丁、胺碘酮、洛伐、熟悉氨力農(nóng)、米力農(nóng)、奎尼丁、胺碘酮、洛伐他汀、氟伐他汀的結(jié)構(gòu)和臨床用途；他汀、氟伐他汀的結(jié)構(gòu)和臨床用途； 4 4、掌握吉非貝齊的合成。、掌握吉非貝齊的合成。本章學(xué)習(xí)要求本章學(xué)習(xí)要求 強(qiáng)心藥物強(qiáng)心藥物第一節(jié)第一節(jié)Cardiac agents318頁(yè)頁(yè)u強(qiáng)心藥是可以加強(qiáng)心肌收縮力的藥物，強(qiáng)心藥是可以加強(qiáng)心肌收縮力的藥物，又稱為正性肌力藥。又稱為正性肌力藥。u強(qiáng)心藥可分為如下四類：強(qiáng)心藥可分為如下四類：u強(qiáng)心苷類強(qiáng)心苷類u-受體激動(dòng)劑受體激動(dòng)劑u磷酸二酯酶抑制劑磷酸二酯酶抑制劑 u鈣敏化藥鈣敏化藥318頁(yè)頁(yè)一、一、 強(qiáng)心苷類強(qiáng)心苷類 Card

3、iac Glycosidesu選擇性地作用于心臟，增強(qiáng)衰竭心臟的收縮選擇性地作用于心臟，增強(qiáng)衰竭心臟的收縮力，增加心輸出量。力，增加心輸出量。u能抑制能抑制Na+/K+-ATP酶，阻止酶，阻止Na+主動(dòng)泵出膜主動(dòng)泵出膜外，細(xì)胞內(nèi)的外，細(xì)胞內(nèi)的Na+濃度增加，興奮濃度增加，興奮Na+-Ca2+交換交換系統(tǒng)，促進(jìn)系統(tǒng)，促進(jìn)Na+外流和外流和Ca2+內(nèi)流，內(nèi)流， 細(xì)胞內(nèi)的細(xì)胞內(nèi)的Ca2+濃度增加，心肌收縮力增強(qiáng)。濃度增加，心肌收縮力增強(qiáng)。319頁(yè)頁(yè)CH3H3CHOHOHHOOOOOH3CHOOH3COHOCH3HOHOOH31712地高辛地高辛 Digoxinu起效快，起效快，iviv后后5 530

4、30分鐘起效，可在緊急分鐘起效，可在緊急情況下使用。情況下使用。u作用時(shí)間較短，毒性反應(yīng)易于控制。作用時(shí)間較短，毒性反應(yīng)易于控制。u主要用于治療急、慢性心力衰竭。主要用于治療急、慢性心力衰竭。 321頁(yè)頁(yè)u強(qiáng)心苷類的安全范圍小（強(qiáng)心苷類的安全范圍?。‥D50和和LD50接接近），臨床應(yīng)用受限制。近），臨床應(yīng)用受限制。u 為了降低毒副作用，易合成數(shù)千種強(qiáng)心為了降低毒副作用，易合成數(shù)千種強(qiáng)心苷類似物，但未發(fā)現(xiàn)理想藥物。苷類似物，但未發(fā)現(xiàn)理想藥物。u目前臨床用藥仍以天然強(qiáng)心苷類為主。目前臨床用藥仍以天然強(qiáng)心苷類為主。 二、二、 -受體激動(dòng)劑受體激動(dòng)劑- adrenergic agonistsu興奮興

5、奮1受體可間接激活腺苷環(huán)化酶，使受體可間接激活腺苷環(huán)化酶，使ATP轉(zhuǎn)化為轉(zhuǎn)化為c AMP，提高，提高c AMP的水平，的水平，促進(jìn)促進(jìn)Ca2+進(jìn)入心肌細(xì)胞膜，從而增強(qiáng)心肌進(jìn)入心肌細(xì)胞膜，從而增強(qiáng)心肌收縮力。收縮力。u治療治療CHF的的1受體激動(dòng)劑多為多巴胺衍受體激動(dòng)劑多為多巴胺衍生物。生物。 321頁(yè)頁(yè)HOHOHNCH3OH*多巴酚丁胺多巴酚丁胺Dobutamine u為選擇性為選擇性1受體激動(dòng)劑，可增加心肌收受體激動(dòng)劑，可增加心肌收縮力和心搏量?？s力和心搏量。u臨床用于治療心力衰竭、心源性休克及臨床用于治療心力衰竭、心源性休克及術(shù)后低血壓，術(shù)后低血壓，作用時(shí)間短，口服無(wú)效。作用時(shí)間短，口服無(wú)

6、效。P247三、磷酸二酯酶抑制劑三、磷酸二酯酶抑制劑Phosphodiesterase inhibitorsu能選擇性地抑制心肌細(xì)胞中的能選擇性地抑制心肌細(xì)胞中的PDE，使，使cAMP降解為降解為5-AMP的過(guò)程受阻，細(xì)胞內(nèi)的過(guò)程受阻，細(xì)胞內(nèi)的的c AMP的含量增加，細(xì)胞內(nèi)的的含量增加，細(xì)胞內(nèi)的Ca2+濃度增濃度增加，從而增強(qiáng)心肌收縮力。加，從而增強(qiáng)心肌收縮力。PDE I323頁(yè)頁(yè)HNNOH2N 氨力農(nóng)氨力農(nóng)Amirinoneu副作用較多，如血小板減少、肝酶異常、副作用較多，如血小板減少、肝酶異常、心律失常及嚴(yán)重低血壓等，不宜長(zhǎng)期用藥。心律失常及嚴(yán)重低血壓等，不宜長(zhǎng)期用藥。u僅限于洋地黃等藥物

7、治療無(wú)效的住院患者僅限于洋地黃等藥物治療無(wú)效的住院患者心衰時(shí)短期治療心衰時(shí)短期治療 。323頁(yè)頁(yè)HNNONCCH3 米力農(nóng)米力農(nóng)Milrinoneu強(qiáng)心活性為氨力農(nóng)的強(qiáng)心活性為氨力農(nóng)的1020倍，不良反應(yīng)倍，不良反應(yīng)減少，且口服有效。減少，且口服有效。u仍有致心律失常的潛在危險(xiǎn)。仍有致心律失常的潛在危險(xiǎn)。 323頁(yè)頁(yè)第二節(jié)第二節(jié) 抗心律失常藥物抗心律失常藥物 Antiarrhythmic Drugs 324頁(yè)頁(yè)抗心律失常藥的分類抗心律失常藥的分類 uI類：鈉通道阻滯劑（類：鈉通道阻滯劑（IA、IB、IC）u類：類：受體阻斷劑受體阻斷劑uIII類：鉀通道阻滯劑（延長(zhǎng)動(dòng)作電位類：鉀通道阻滯劑（延長(zhǎng)

8、動(dòng)作電位時(shí)程藥物）時(shí)程藥物）u類：鈣通道阻滯劑類：鈣通道阻滯劑325頁(yè)頁(yè)I IA A類抗心律失常藥物類抗心律失常藥物 NH2CHHOHH3CON* 奎尼丁奎尼丁Quinidineu金雞納樹皮中的生物堿之一（金雞納樹皮中的生物堿之一（8R,9S)，是，是奎寧（奎寧（8S, 9R）的非對(duì)映體。）的非對(duì)映體。u 最早用于臨床的抗心律失常藥，用于治療最早用于臨床的抗心律失常藥，用于治療心房顫動(dòng)、陣發(fā)性心動(dòng)過(guò)速和心房撲動(dòng)。但心房顫動(dòng)、陣發(fā)性心動(dòng)過(guò)速和心房撲動(dòng)。但大量服用可發(fā)生蓄積中毒。大量服用可發(fā)生蓄積中毒。 326頁(yè)頁(yè) 普魯卡因胺普魯卡因胺ProcainamideH2NNHNC2H5OC2H5u為普魯

9、卡因的電子等排體。為普魯卡因的電子等排體。u作用與奎尼丁相似，對(duì)房性早搏、陣發(fā)性作用與奎尼丁相似，對(duì)房性早搏、陣發(fā)性房性心動(dòng)過(guò)速及心房纖顫等的療效較高。房性心動(dòng)過(guò)速及心房纖顫等的療效較高。u既可口服也可注射給藥。既可口服也可注射給藥。 325頁(yè)頁(yè)I IB B類抗心律失常藥物類抗心律失常藥物 H3CCH3HNNCH3CH3O利多卡因利多卡因Lidocaine u為局麻型抗心律失常藥。為局麻型抗心律失常藥。u廣泛用于各種室性心律失常，安全有效。廣泛用于各種室性心律失常，安全有效。u口服后很快被肝臟破壞，故一般經(jīng)靜脈給口服后很快被肝臟破壞，故一般經(jīng)靜脈給藥。藥。 327頁(yè)頁(yè)CH3CH3OCH3NH2

10、 美西律美西律Meixletineu為局麻型抗心律失常藥。為局麻型抗心律失常藥。u作用與利多卡因相似，可用于各種室性作用與利多卡因相似，可用于各種室性心律失常。心律失常。u可口服，吸收完全?？煽诜?，吸收完全。 327頁(yè)頁(yè)IC類抗心律失常藥物類抗心律失常藥物 CF2CF3CF2CF3NHHNO 氟卡尼氟卡尼Flecainideu為廣譜的抗心律失常藥，用于抑制和控制室性為廣譜的抗心律失常藥，用于抑制和控制室性和室上性心律失常，對(duì)房性心律過(guò)速也有效。和室上性心律失常，對(duì)房性心律過(guò)速也有效。u口服后能迅速吸收，生物利用度高達(dá)口服后能迅速吸收，生物利用度高達(dá)8590%。 u有致心律失常作用，可明顯增加心

11、肌梗阻病人有致心律失常作用，可明顯增加心肌梗阻病人的死亡率。的死亡率。 329頁(yè)頁(yè) 普羅帕酮普羅帕酮PropafenoneONHOOHCH3*u對(duì)心肌傳導(dǎo)細(xì)胞有局部麻醉作用和膜穩(wěn)定對(duì)心肌傳導(dǎo)細(xì)胞有局部麻醉作用和膜穩(wěn)定作用，還有一定程度的作用，還有一定程度的受體阻滯活性和鈣受體阻滯活性和鈣拮抗活性。拮抗活性。u適用于室性和室上性心律失常。適用于室性和室上性心律失常。328頁(yè)頁(yè)鉀通道阻斷劑（鉀通道阻斷劑（ III類）類） OCH3OIIONCH3CH3 胺碘酮胺碘酮Amiodarone u20世紀(jì)世紀(jì)60年代用于治年代用于治療心絞痛，療心絞痛，70年代用于年代用于治療心律失常，為廣譜治療心律失常，

12、為廣譜抗心律失常藥物?？剐穆墒СＫ幬?。u 作用持久，安全。作用持久，安全。u因含碘，久用可影響因含碘，久用可影響甲狀腺功能。甲狀腺功能。331頁(yè)頁(yè)第三節(jié)第三節(jié) 抗心絞痛藥物抗心絞痛藥物 Antianginal Drugs333頁(yè)頁(yè)抗心絞痛藥物的分類抗心絞痛藥物的分類 u硝酸酯和亞硝酸酯類硝酸酯和亞硝酸酯類u鈣拮抗劑鈣拮抗劑u受體阻斷劑受體阻斷劑u其他類其他類 333頁(yè)頁(yè)O2NOONO2ONO2 硝酸甘油硝酸甘油Nitroglycerinu冠心病人的必備藥品。冠心病人的必備藥品。u 通過(guò)舌下含服給藥，可避免首過(guò)效應(yīng)。通過(guò)舌下含服給藥，可避免首過(guò)效應(yīng)。u 立即（立即（12 min）起效，用于心絞痛

13、發(fā)作）起效，用于心絞痛發(fā)作時(shí)的急救，緩解癥狀。時(shí)的急救，緩解癥狀。u 持續(xù)時(shí)間約持續(xù)時(shí)間約 0.5 小時(shí)。小時(shí)。335頁(yè)頁(yè)硝酸酯和亞硝酸酯類硝酸酯和亞硝酸酯類OOO2NOONO2HH 硝酸異山梨酯硝酸異山梨酯 Isosorbide Dinitrateu口服生物利用度僅為口服生物利用度僅為3%，舌下含服給藥。，舌下含服給藥。u15分鐘起效，可維持分鐘起效，可維持5小時(shí)左右。小時(shí)左右。u為長(zhǎng)效的抗心絞痛藥，臨床用于心絞痛、為長(zhǎng)效的抗心絞痛藥，臨床用于心絞痛、冠狀循環(huán)功能不全、心肌梗塞等的預(yù)防。冠狀循環(huán)功能不全、心肌梗塞等的預(yù)防。 335頁(yè)頁(yè)血脂調(diào)節(jié)藥血脂調(diào)節(jié)藥Plasma Lipids Regul

14、ators第四節(jié)第四節(jié)336頁(yè)頁(yè)降血脂藥的分類降血脂藥的分類u煙酸類煙酸類 u苯氧乙酸類苯氧乙酸類u羥甲戊二酰輔酶羥甲戊二酰輔酶A還原酶抑制劑還原酶抑制劑u其它類其它類 一、煙酸類一、煙酸類NOHO 煙酸煙酸 Nicotinic acidu主要降低甘油三酯和主要降低甘油三酯和VLDL的水平，臨床的水平，臨床上用于高血脂癥的治療上用于高血脂癥的治療 。u具有面部潮紅、皮膚瘙癢和胃腸不適等具有面部潮紅、皮膚瘙癢和胃腸不適等副作用。副作用。 352頁(yè)頁(yè) 煙酸肌醇酯煙酸肌醇酯Inositol nicotinate煙酸戊四醇酯煙酸戊四醇酯 Niceritrol ORORORORROROROROORORN

15、OR=為前藥，進(jìn)入體內(nèi)分解釋放出煙酸而發(fā)為前藥，進(jìn)入體內(nèi)分解釋放出煙酸而發(fā)揮活性，可克服煙酸的副作用。揮活性，可克服煙酸的副作用。 352頁(yè)頁(yè)NNOHOH3CO阿西莫司阿西莫司Acipimox降膽固醇和甘油三脂的作用與煙酸相同，降膽固醇和甘油三脂的作用與煙酸相同，未見(jiàn)煙酸的副作用。未見(jiàn)煙酸的副作用。352頁(yè)頁(yè)ClOOCH3H3C CH3O氯貝丁酯氯貝丁酯Clofibrateu主要降低甘油三酯和主要降低甘油三酯和VLDL。u為前體藥物，在體內(nèi)經(jīng)脂酶水解為氯貝酸為前體藥物，在體內(nèi)經(jīng)脂酶水解為氯貝酸而產(chǎn)生作用。而產(chǎn)生作用。u 缺點(diǎn)：有異味、胃腸道刺激大。缺點(diǎn)：有異味、胃腸道刺激大。350頁(yè)頁(yè)二、苯氧

16、乙酸類二、苯氧乙酸類OOCH3H3COClCH3 芐氯貝特芐氯貝特BeclobrateOOCH3CH3H3COClOCH3 非諾貝特非諾貝特Fenofibrateu結(jié)構(gòu)與甲狀腺素相類似，競(jìng)爭(zhēng)性地與白蛋白結(jié)結(jié)構(gòu)與甲狀腺素相類似，競(jìng)爭(zhēng)性地與白蛋白結(jié)合，釋放出甲狀腺素，促進(jìn)膽固醇的分解，使合，釋放出甲狀腺素，促進(jìn)膽固醇的分解，使VLDL和和LDL降低，并使降低，并使HDL升高。升高。u 苯環(huán)數(shù)目增加，親脂性增加，活性增加。苯環(huán)數(shù)目增加，親脂性增加，活性增加。 348頁(yè)頁(yè)CH3CH3OOHH3CCH3O 吉非貝齊吉非貝齊Gemfibrozil u近年來(lái)出現(xiàn)的最引人注目的降血脂藥物之近年來(lái)出現(xiàn)的最引人注

17、目的降血脂藥物之一，是一種非鹵代的苯氧戊酸衍生物。一，是一種非鹵代的苯氧戊酸衍生物。u能顯著降低甘油三酯和總膽固醇。主要降能顯著降低甘油三酯和總膽固醇。主要降低低VLDL，可提高，可提高HDL。 351頁(yè)頁(yè)34吉非貝齊的合成吉非貝齊的合成CH3CH3OBr+H3COCH3OCH3OOCH3CH3OOHH3CCH3OHClCH3CH2ONaCH3CH3OCO2CH2CH3H3CCO2CH2CH3NaOHHClCH3CH3OOHCH3OCH3ICH3CH2ONaCH3CH3OONaH3CCH3O苯氧乙酸類降血脂藥物的構(gòu)苯氧乙酸類降血脂藥物的構(gòu)效關(guān)系效關(guān)系芳香環(huán) - O - 空間連接鏈 H3CH3C

18、OROu異丁酸結(jié)構(gòu)是這類藥物產(chǎn)生活性的重要基異丁酸結(jié)構(gòu)是這類藥物產(chǎn)生活性的重要基團(tuán)，其羧基既可以游離的形式存在，也可以團(tuán)，其羧基既可以游離的形式存在，也可以酯的形式存在。酯的形式存在。 349頁(yè)頁(yè)u芳基部分保證了藥物的親脂性，并能與蛋白質(zhì)芳基部分保證了藥物的親脂性，并能與蛋白質(zhì)鏈的某些部分互補(bǔ)。增加苯基數(shù)目，活性有增強(qiáng)鏈的某些部分互補(bǔ)。增加苯基數(shù)目，活性有增強(qiáng)的趨勢(shì)。的趨勢(shì)。u芳基的對(duì)位往往有氯原子取代，其作用是為了芳基的對(duì)位往往有氯原子取代，其作用是為了防止和減慢羥基化，而延長(zhǎng)作用時(shí)間。若以烷基、防止和減慢羥基化，而延長(zhǎng)作用時(shí)間。若以烷基、烷氧基或三氟甲基置換，基本不影響其降血脂活烷氧基或三

19、氟甲基置換，基本不影響其降血脂活性。性。u在在-C上再引入芳基或芳氧基，能顯著降低甘上再引入芳基或芳氧基，能顯著降低甘油三酯的水平。油三酯的水平。u以硫取代芳基與羧基之間的氧可以提高降血脂以硫取代芳基與羧基之間的氧可以提高降血脂作用。作用。三、羥甲戊二酰輔酶三、羥甲戊二酰輔酶A A還原酶還原酶抑制劑抑制劑 3-Hydroxy-3-methylglutary CoA Reductase Inhibitor HMG-CoA Reductase Inhibitor-vastatin -他汀他汀 340頁(yè)頁(yè)OOH3CHCH3H3COHOHCH3O 洛伐他汀洛伐他汀Lovastatinu從紅曲霉菌和土曲霉菌中分離得到，從紅曲霉菌和土曲霉菌中分離得到，1987年年美國(guó)上市的的第一個(gè)美國(guó)上市的的第一個(gè)HMG-CoA還原酶抑制劑。還原酶抑制劑。u 對(duì)原發(fā)性高膽固醇血癥具有